肺炎合劑聯(lián)合利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的臨床療效及其對(duì)血清炎性因子水平的影響

謝小燕

·中醫(yī)·中西醫(yī)結(jié)合·

肺炎合劑聯(lián)合利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的臨床療效及其對(duì)血清炎性因子水平的影響

謝小燕

目的 觀察肺炎合劑聯(lián)合利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)肺炎的臨床療效，并探討其對(duì)血清炎性因子水平的影響。方法 選取眉山市人民醫(yī)院2014年2月—2016年11月收治的MRSA肺炎患者134例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，每組67例。在常規(guī)對(duì)癥治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予利奈唑胺治療，研究組患者給予肺炎合劑聯(lián)合利奈唑胺治療；兩組均連續(xù)治療2周。比較兩組患者臨床療效、治療前后中醫(yī)癥候積分、病菌清除率、血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)和γ-干擾素(IFN-γ)水平，記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 研究組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。治療前兩組患者中醫(yī)癥候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后研究組患者中醫(yī)癥候積分低于對(duì)照組(P<0.05)。研究組患者病菌清除率高于對(duì)照組(P<0.05)。治療前兩組患者血清TNF-α和IFN-γ水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組患者血清TNF-α和IFN-γ水平低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 肺炎合劑聯(lián)合利奈唑胺治療MRSA肺炎的臨床療效確切，可有效改善患者臨床癥狀，提高細(xì)菌清除率，降低血清炎性因子水平，且安全性較高。

肺炎；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；抗炎劑(中藥)；利奈唑胺；腫瘤壞死因子α；γ-干擾素

謝小燕.肺炎合劑聯(lián)合利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的臨床療效及其對(duì)血清炎性因子水平的影響[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(7)：96-99.[www.syxnf.net]

XIE X Y.Clinical effect of TCM pneumonia mixture combined with linezolid on MRSA-induced pneumonia and the impact on serum inflammatory cytokines levels[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(7)：96-99.

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)是導(dǎo)致院內(nèi)感染的主要致病菌，而MRSA肺炎是臨床常見MRSA感染性疾病之一，患者病情較重、病死率較高[1]。目前，臨床常采用糖肽類抗菌藥物治療MRSA肺炎，但其存在腎毒性，且長期服用會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥，因此其臨床應(yīng)用受限[2]?，F(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合研究表明，針對(duì)MRSA肺炎肺失宣降、氣機(jī)郁滯的病機(jī)，施以清熱解毒、祛痰潤肺療法能有效改善患者臨床癥狀，降低血清炎性因子水平[3]。本研究旨在觀察肺炎合劑聯(lián)合利奈唑胺治療MRSA肺炎的臨床療效，并探討其對(duì)血清炎性因子水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取眉山市人民醫(yī)院2014年2月—2016年11月收治的MRSA肺炎患者134例，均符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》中的肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，即臨床表現(xiàn)為咳痰、咳嗽、發(fā)熱，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果示白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多，胸部X線檢查示片狀密度增高影，肺部聽診可聞及濕性或干性啰音；同時(shí)中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中痰熱阻肺證分型標(biāo)準(zhǔn)[5]，即臨床表現(xiàn)為口干欲飲、咳嗽氣粗、身熱、吐痰不爽，痰多稠黃或質(zhì)黏厚，舌紅苔黃、脈滑數(shù)或洪數(shù)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和研究組，每組67例。對(duì)照組中男41例，女26例；年齡31～78歲，平均年齡(61.5±6.2)歲；病程1～19 d，平均病程(7.5±1.7)d；病情嚴(yán)重程度：中度43例，重度24例。研究組中男38例，女29例；年齡29～79歲，平均年齡(62.2±6.5)歲；病程1～21 d，平均病程(7.8±1.7)d；病情嚴(yán)重程度：中度45例，重度22例。兩組患者性別(χ2=0.278，P=0.598)、年齡(t=0.638，P=0.525)、病程(t=1.021，P=0.309)及病情嚴(yán)重程度(χ2=0.132，P=0.716)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)經(jīng)2次以上深部痰培養(yǎng)檢出MRSA陽性；(3)經(jīng)三代頭孢菌素、四代頭孢菌素、喹諾酮類及碳?xì)涿赶╊惪股刂委煙o效或效果較差；(4)自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)痰培養(yǎng)等病原學(xué)診斷依據(jù)缺失者；(2)過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^敏者；(3)合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；(4)合并免疫系統(tǒng)疾病者；(5)入組前1個(gè)月內(nèi)服用過免疫抑制劑者；(6)合并其他部位感染者；(7)伴有肺炎以外的其他肺部疾病者。

1.3 治療方法 兩組患者入院后均給予營養(yǎng)支持、霧化吸入、去痰、止咳、補(bǔ)液等常規(guī)對(duì)癥治療，對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上給予利奈唑胺(Fresenius Kabi AB，注冊(cè)證號(hào)H20110312，300 ml/劑)300 ml靜脈滴注，2次/d，連續(xù)治療2周。研究組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予肺炎合劑治療，處方：板藍(lán)根30 g、丹參20 g、百部15 g、黃芩15 g、梔子10 g、(浙)貝母10 g、甘草10 g、膽南星6 g、(川)貝母5 g；隨癥加減：肺部啰音多者加白術(shù)、茯苓，喘憋者加前胡、葶藶子、蘇子，高熱者加寒水石；上藥水煎后過濾取汁400 ml，分別于早晚飯后溫服，1劑/d，連續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》判定臨床療效，以治療后患者臨床癥狀和體征消失或基本消失，胸部X線檢查、病原學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均恢復(fù)正常，中醫(yī)癥候積分減少≥90%為臨床控制；以治療后患者臨床癥狀和體征明顯緩解，胸部X線檢查、病原學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均恢復(fù)正常，中醫(yī)癥候積分減少70%～89%為顯效；以治療后患者臨床癥狀和體征好轉(zhuǎn)，胸部X線檢查、病原學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均有所改善，中醫(yī)癥候積分減少30%～69%為有效；以治療后患者臨床癥狀和體征無明顯改善或出現(xiàn)加重，胸部X線檢查、病原學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果無變化或出現(xiàn)加重，中醫(yī)癥候積分減少<30%為無效[6]。

1.4.2 中醫(yī)癥候積分 比較兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分，主要包括咳嗽、發(fā)熱、肺部啰音、痰色、痰質(zhì)、氣喘等，按嚴(yán)重程度分為無、輕、中和重4個(gè)等級(jí)，分別記為0分、1分、2分和3分；舌象、脈象按無、有分別記為0分、1分；中醫(yī)癥候積分越高表明患者中醫(yī)癥狀及體征越重。

1.4.3 病菌清除率 比較兩組患者病菌清除率，以治療后深部痰培養(yǎng)病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果示MRSA消失為清除，以治療后患者病情明顯好轉(zhuǎn)且未分離出MRSA為假設(shè)清除，以治療后MRSA消失但分離出新的非致病菌為替換，以治療后患者病情無明顯好轉(zhuǎn)并分離出MRSA為未清除。病菌清除率=(清除例數(shù)+假設(shè)清除例數(shù)+替換例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4.4 血清炎性因子水平 分別于治療前后抽取兩組患者清晨空腹肘靜脈血3 ml，2 500 r/min離心5 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)和γ-干擾素(IFN-γ)水平。

1.4.5 不良反應(yīng) 記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、惡心嘔吐、血小板減少、頭痛發(fā)熱以及肝腎功能損傷等。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 研究組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=5.873，P=0.016，見表1)。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

2.2 中醫(yī)癥候積分 治療前兩組患者中醫(yī)癥候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組患者中醫(yī)癥候積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后兩組患者中醫(yī)癥候積分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3 病菌清除率 研究組患者病菌清除率為86.6%，高于對(duì)照組的70.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.401，P=0.036，見表3)。

Table 2 Comparison of TCM symptom score between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)治療前治療后差值t值P值對(duì)照組6712.94±2.617.02±1.155.89±1.2016.990<0.001研究組6713.28±2.433.47±0.629.76±1.4432.019<0.001t值0.78022.241P值0.437<0.001

表3 兩組患者病菌清除情況〔n(%)〕

2.4 血清炎性因子水平 治療前兩組患者血清TNF-α和IFN-γ水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組患者血清TNF-α和IFN-γ水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后兩組患者血清TNF-α和IFN-γ水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

2.5 不良反應(yīng) 治療期間對(duì)照組患者出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降1例、血小板減少1例、頭痛發(fā)熱2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.0%；研究組患者出現(xiàn)惡心嘔吐1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.5%。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.870，P=0.172)。

3 討論

MRSA肺炎是臨床常見MRSA感染性疾病之一，其主要發(fā)病機(jī)制與MRSA菌體成分干擾宿主免疫應(yīng)答并導(dǎo)致免疫功能紊亂或低下、誘導(dǎo)多種炎性因子釋放有關(guān)[7-8]。研究表明，TNF-α和IFN-γ等炎性因子釋放增多可導(dǎo)致炎性反應(yīng)加劇，造成機(jī)體免疫功能損傷，不利于炎性細(xì)胞有效清除局部病原菌[9-10]。TNF-α是全身炎癥反應(yīng)綜合征的始動(dòng)因子，能對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生直接作用并造成血管通透性增加，繼而導(dǎo)致組織炎性反應(yīng)[11]；IFN-γ能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力和抗原遞呈能力，還能激活炎性細(xì)胞并促進(jìn)其釋放活性氧及分泌多種炎性因子[12]；血清TNF-α和IFN-γ能直接反映出機(jī)體炎癥狀態(tài)，可作為判斷MRSA肺炎患者臨床療效的參考指標(biāo)。

利奈唑胺屬小分子噁唑烷酮類抗菌藥物，能特異性結(jié)合細(xì)菌核糖體50S大亞基23sRNA位點(diǎn)并抑制核糖體起始復(fù)合物的產(chǎn)生，繼而破壞細(xì)菌轉(zhuǎn)譯并抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，可有效殺滅MRSA，具有肺組織穿透力強(qiáng)、抗菌活性高等優(yōu)點(diǎn)，且對(duì)肝腎功能影響較小，不易和其他藥物發(fā)生交叉耐藥性，目前其已開始逐漸替代糖肽類抗生素而用于抗感染治療[13]。

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，MRSA肺炎屬“咳嗽”“咳喘”范疇，《諸病源候論》中有言：“久咳嗽上氣者，是肺氣虛極，氣邪停滯，故其病積月累年。久不瘥，則胸背痛，面腫，其則唾膿血?！北砻鱉RSA肺炎主要由于感受風(fēng)熱邪氣且風(fēng)邪郁阻于肺而發(fā)病[14]?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，MRSA肺炎主要病變部位在肺，多因素體稟賦不足、年高體弱或久病正虛導(dǎo)致風(fēng)邪犯肺、肺失清肅、衛(wèi)氣郁閉而引起咳嗽、發(fā)熱等，繼而外邪入里、邪熱壅肺導(dǎo)致肺之宣降功能失常、蒸液化痰痰熱郁阻而出現(xiàn)咯吐黃痰之癥[15]，因此MRSA肺炎的病機(jī)為肺失宣降、氣機(jī)郁滯，治則為清熱解毒、祛痰潤肺。本研究所用肺炎合劑中黃芩具有瀉火解毒、清熱燥濕、涼血止血功效，主要去上焦熱毒，為君藥；丹參具有涼血消癰、活血調(diào)經(jīng)、安神功效，板藍(lán)根具有清熱解毒、涼血利咽功效，百部具有潤肺、止咳、下氣、殺蟲滅虱功效，共為臣藥；梔子具有清熱利濕、瀉火除煩、消腫止痛、涼血解毒功效，(浙)貝母具有清熱化痰、開郁散結(jié)功效，膽南星具有清熱化痰、息風(fēng)定驚功效，(川)貝母具有潤肺止咳、清熱化痰、散結(jié)消腫功效，共為佐藥；甘草具有止咳潤肺、補(bǔ)脾益氣、緩急解毒、調(diào)和百藥功效，為使藥；上藥合用共秦清熱解毒、祛痰止咳、滋陰潤肺功效，契合MRSA肺炎病機(jī)[16]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芩不僅能有效抑制肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌等，還能促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移、減少內(nèi)皮細(xì)胞分泌一氧化氮、抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的產(chǎn)生并調(diào)節(jié)花生四烯酸代謝，具有抗炎及解熱作用[17]；板藍(lán)根不僅可清除發(fā)熱原及氧自由基等，還可殺滅多種細(xì)菌及病毒，具有明顯的退熱和增強(qiáng)免疫功能作用[18]；丹參的主要有效成分丹參素和丹參酮可有效改善毛細(xì)血管和肺微循環(huán)、擴(kuò)張血管、抑制炎性遞質(zhì)釋放并調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，具有促進(jìn)炎癥消散和抗炎等作用[19]。

表4 兩組患者治療前后血清TNF-α和IFN-γ水平比較

注：TNF-α=腫瘤壞死因子α，IFN-γ=γ-干擾素

本研究結(jié)果顯示，研究組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，治療后中醫(yī)癥候積分低于對(duì)照組，病菌清除率高于對(duì)照組，表明肺炎合劑聯(lián)合利奈唑胺治療MRSA肺炎的臨床療效確切，可有效改善患者臨床癥狀，提高病菌清除率，與既往研究結(jié)果一致[14]。胡春明[8]研究表明，利奈唑胺能有效降低重癥MRSA肺炎患者血清炎性因子水平，其主要原因與利奈唑胺對(duì)多種微生物及大部分菌株均具有較強(qiáng)的抑制作用有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組患者血清TNF-α和IFN-γ水平低于對(duì)照組，表明肺炎合劑聯(lián)合利奈唑胺可有效降低MRSA肺炎患者血清炎性因子水平，與上述文獻(xiàn)報(bào)道一致。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無差異，說明肺炎合劑聯(lián)合利奈唑胺治療MRSA肺炎的安全性較高。

綜上所述，肺炎合劑聯(lián)合利奈唑胺治療MRSA肺炎的臨床療效確切，可有效改善患者臨床癥狀，提高病菌清除率，降低血清炎性因子水平，且安全性較高。但本研究樣本量較小，臨床條件有限，肺炎合劑中單一藥物治療MRSA肺炎的具體作用機(jī)制等仍有待在今后的研究中進(jìn)一步深入分析。

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(本文編輯：鹿飛飛)

Clinical Effect of TCM Pneumonia Mixture Combined with Linezolid on MRSA-induced Pneumonia and the Impact on Serum Inflammatory Cytokines Levels

XIEXiao-yan

DepartmentofRespiratoryMedicine，thePeople′sHospitalofMeishan，Meishan620010，China

Objective To observe the clinical effect of TCM pneumonia mixture combined with linezolid on MRSA-induced pneumonia，to investigate the impact on serum inflammatory cytokines levels.Methods A total of 134 patients with MRSA-induced pneumonia were selected in the People′s Hospital of Meishan from February 2014 to November 2016，and they were divided into control group and study group according to random number table，each of 67 cases.Based on conventional symptomatic treatment，patients of control group

linezolid，while patients of study group received TCM pneumonia mixture combined with linezolid；both groups continuously treated for 2 weeks.Clinical effect，TCM symptoms score before and after treatment，bacteria clearance rate，serum levels of TNF-α and IFN-γ before and after treatment were compared between the two groups，and incidence of adverse reactions was recorded during the treatment.Results Clinical effect of study group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of TCM symptoms score was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while TCM symptoms score of study group was statistically significantly lower than that of control group after treatment(P<0.05).Bacteria clearance rate of study group was statistically significantly higher than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of TNF-α or IFN-γ was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while serum levels of TNF-α and IFN-γ of study group were statistically significantly lower than those of control group(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of adverse reactions was found between the two groups during the treatment(P>0.05).Conclusion TCM pneumonia mixture combined with linezolid has certain clinical effect in treating MRSA-induced pneumonia，can effectively relive the clinical symptoms，improve the bacteria clearance rate and reduce the serum TNF-α and IFN-γ levels，and is relatively safe.

Pneumonia；Methicillin-resistant staphylococcus aureus；Anti-inflammatory agents(TCD)；Linezolid；Tumor necrosis factor alpha；Interferon gamma

R 563.1

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.07.024

2017-04-10；

2017-07-15)

620010四川省眉山市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科