不同劑量左西孟旦對慢性心力衰竭患者影響的對比研究

曾光豪，金 杰，彭 滬

·療效比較研究·

不同劑量左西孟旦對慢性心力衰竭患者影響的對比研究

曾光豪，金 杰，彭 滬

目的 比較不同劑量左西孟旦對慢性心力衰竭(CHF)患者的影響。方法 選取2014年1月—2017年1月同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院收治的CHF患者100例，采用抽簽法分為A組、B組、C組、D組，每組25例。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，A組患者給予米力農(nóng)(負(fù)荷劑量50 μg/kg，維持劑量0.5 μg·kg-1·min-1)治療，B組、C組、D組患者均給予左西孟旦，負(fù)荷劑量均為12 μg/kg，維持劑量分別為0.1 μg·kg-1·min-1、0.2 μg·kg-1·min-1、0.3 μg·kg-1·min-1；4組患者均連續(xù)治療1周。比較4組患者治療前1 h、治療24 h、治療72 h、治療結(jié)束時改良版英國醫(yī)學(xué)研究會呼吸困難量表(mMRC)評分及心率(HR)，治療前1 h及治療結(jié)束時心功能指標(biāo)〔包括左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、每搏輸出量(SV)〕，記錄4組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 時間與方法在mMRC評分、HR上存在交互作用(P<0.05)；時間在mMRC評分、HR上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；方法在mMRC評分、HR上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；治療24、72 h及治療結(jié)束時B、C、D組患者mMRC評分低于A組，治療24 h C、D組患者mMRC評分低于B組，治療72 h D組患者mMRC評分低于B組(P<0.05)；治療24 h D組患者HR高于A組，治療72 h、治療結(jié)束時D組患者HR高于A、B、C組(P<0.05)。4組患者治療前1 h LVEDD、LVEF、SV及治療結(jié)束時LVEDD比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療結(jié)束時B、C、D組患者LVEF、SV高于A組(P<0.05)。D組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率高于A、B組(P<0.05)。結(jié)論 與米力農(nóng)相比，左西孟旦可更有效地改善CHF患者呼吸困難癥狀及心功能，且大劑量左西孟旦的改善作用優(yōu)于小劑量左西孟旦，但大劑量左孟西旦所致心律失常及不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險升高，臨床應(yīng)根據(jù)患者個體情況及耐受性等選擇應(yīng)用。

心力衰竭；左西孟旦；劑量效應(yīng)關(guān)系，藥物；療效比較研究

曾光豪，金杰，彭滬.不同劑量左西孟旦對慢性心力衰竭患者影響的對比研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(7)：62-65.[www.syxnf.net]

ZENG G H，JIN J，PENG H.Comparative study for impact on patients with chronic heart failure in different doses of levosimendan[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(7)：62-65.

慢性心力衰竭(CHF)是臨床常見危重癥之一，是多種心臟疾病的終末階段，具有致殘率及病死率較高等特點，嚴(yán)重威脅患者生命安全[1]。目前，臨床上主要采用強(qiáng)心、利尿及擴(kuò)血管等治療CHF，以加強(qiáng)患者心肌收縮力并改善患者心力衰竭癥狀，但整體治療效果有限。米力農(nóng)屬磷酸二酯酶抑制劑，為正性肌力藥，具有確切的正性肌力作用及擴(kuò)血管作用[2]；左西孟旦是近年來逐漸廣泛應(yīng)用于臨床的新型正性肌力藥，可有效改善CHF患者心力衰竭癥狀[3]，但其最佳劑量尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[4]。本研究旨在比較不同劑量左西孟旦對CHF患者的影響，為臨床合理用藥及提高CHF患者臨床療效提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級Ⅲ～Ⅳ級；(2)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有陣發(fā)性心房顫動或非持續(xù)性室性心動過速者；(2)合并嚴(yán)重肝腎功能不全者；(3)入院前3個月內(nèi)曾接受左西孟旦或米力農(nóng)治療者；(4)妊娠期或哺乳期婦女；(5)對本研究所用藥物過敏或存在相關(guān)藥物禁忌證者。

1.2 一般資料 選取2014年1月—2017年1月同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院收治的CHF患者100例，均符合《慢性心力衰竭診斷治療指南》[5]中的CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用抽簽法將所有患者分為A組、B組、C組、D組，每組25例。4組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、NYHA分級及基礎(chǔ)疾病比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。本研究經(jīng)同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 4組患者入院后均給予常規(guī)治療，包括臥床休息、限鹽和限制液體量、抗感染、吸氧等，并給予利尿劑、血管擴(kuò)張劑及β-受體阻滯劑。A組患者給予米力農(nóng)(山東新時代藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20070251)治療，首次負(fù)荷劑量為50 μg/kg，于10 min內(nèi)緩慢靜脈推注，維持劑量為0.5 μg·kg-1·min-1，連續(xù)用藥4 h，1次/d。B組、C組、D組患者給予左西孟旦(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20100043)治療，首次負(fù)荷劑量均為12 μg/kg，并于10 min緩慢靜脈推注，B組、C組、D組患者左西孟旦維持劑量分別為0.1 μg·kg-1·min-1、0.2 μg·kg-1·min-1、0.3 μg·kg-1·min-1，均持續(xù)泵注24 h，5 d后重復(fù)治療1次。4組患者均連續(xù)治療1周。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較4組患者治療前1 h、治療24 h、治療72 h及治療結(jié)束時改良版英國醫(yī)學(xué)研究會呼吸困難量表(mMRC)評分及心率(HR)。mMRC 評分標(biāo)準(zhǔn)：無呼吸困難計0分，快走或上坡時氣促計1分，步行較常人慢或需休息計2分，平地步行100 m即需休息計3分，因呼吸困難而不能進(jìn)行戶外活動或穿衣脫衣時有氣促計4分；mMRC評分越高表明患者呼吸困難程度越嚴(yán)重。(2)分別于治療前1 h及治療結(jié)束時采用深圳開立科技有限公司SSI-5000型彩色多普勒超聲診斷儀檢測4組患者左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、LVEF，并計算每搏輸出量(SV)。(3)記錄4組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 mMRC評分、HR 時間與方法在mMRC評分、HR上存在交互作用(P<0.05)；時間在mMRC評分、HR上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；方法在mMRC評分、HR上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；治療24、72 h及治療結(jié)束時B、C、D組患者mMRC評分低于A組，治療24 h C、D組患者mMRC評分低于B組，治療72 h D組患者mMRC評分低于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療24 h D組患者HR高于A組，治療72 h及治療結(jié)束時D組患者HR高于A、B、C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.2 心功能指標(biāo) 4組患者治療前1 h LVEDD、LVEF、SV及治療結(jié)束時LVEDD比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。4組患者治療結(jié)束時LVEF、SV比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療結(jié)束時B、C、D組患者LVEF、SV高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

2.3 不良反應(yīng) 治療期間A組患者出現(xiàn)低血壓1例、心律失常1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8%；B組患者出現(xiàn)低血壓1例、心律失常1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8%；C組患者出現(xiàn)低血壓2例、心律失常2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16%；D組患者出現(xiàn)低血壓4例、心律失常6例，不良反應(yīng)發(fā)生率為40%。4組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=11.653，P<0.05)；D組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率高于A、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

CHF是多種心臟疾病的終末階段，具有致殘率和病死率較高等特點。目前，國內(nèi)用于治療CHF的藥物主要包括β-受體阻滯劑、洋地黃類、利尿劑、血管擴(kuò)張劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑及正性肌力藥等，上述藥物作用機(jī)制各異，臨床應(yīng)用各有側(cè)重，如正性肌力藥主要適用于短期頑固性CHF等[6]。左西孟旦是近年來逐漸廣泛用于臨床的新型正性肌力藥，經(jīng)研究證實其治療CHF的臨床療效優(yōu)于米力農(nóng)，但目前左西孟旦治療CHF的最佳劑量及安全性等尚存在爭議[7]。

米力農(nóng)屬非洋地黃、非兒茶酚胺類傳統(tǒng)正性肌力藥，兼具擴(kuò)張外周血管和改善心室舒張功能等作用；左西孟旦屬新型正性肌力藥，也是鈣增敏劑，主要通過與心肌肌鈣蛋白C結(jié)合而發(fā)揮正性肌力作用[8-9]，可有效增強(qiáng)心肌收縮力。研究表明，左西孟旦主要通過作用于血管平滑肌細(xì)胞三磷腺苷(ATP)依賴性K+通道而使血管擴(kuò)張、心輸出量增加，進(jìn)而有效緩解心力衰竭癥狀[10]，且其藥動學(xué)具有線性動力學(xué)特征[11]；大劑量左西孟旦對磷酸二酯酶Ⅲ具有抑制作用，可有效增加心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度并降低心肌耗氧量[12]。朱海東[13]研究結(jié)果顯示，小劑量左西孟旦可有效改善老年重癥心力衰竭患者呼吸困難癥狀及心功能；但左西孟旦易誘發(fā)低鉀血癥、頭痛等不良反應(yīng)，可能與其激活交感神經(jīng)、改變細(xì)胞通透性有關(guān)[14-18]。

表1 4組患者一般資料比較

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，NYHA=美國紐約心臟病協(xié)會；1 mm Hg=0.133 kPa；a為χ2值

表2 4組患者治療前后mMRC評分及HR比較

注：mMRC=改良版英國醫(yī)學(xué)研究會呼吸困難量表，HR=心率；與A組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.05；與C組比較，cP<0.05

表3 4組患者治療前后心功能指標(biāo)比較

注：LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，SV=每搏輸出量；與A組比較，aP<0.05

本研究結(jié)果顯示，治療24、72 h及治療結(jié)束時B、C、D組患者mMRC評分低于A組，治療24 h C、D組患者mMRC評分低于B組，治療72 h D組患者mMRC評分低于B組，表明與米力農(nóng)相比，左西孟旦可更有效地改善CHF患者呼吸困難癥狀，且大劑量左西孟旦的改善作用優(yōu)于小劑量左西孟旦；治療24 h D組患者HR高于A組，治療72 h、治療結(jié)束時D組患者HR高于B、C組，提示大劑量左西孟旦可能導(dǎo)致心率加快、增加心律失常發(fā)生風(fēng)險；治療結(jié)束時B、C、D組患者LVEF、SV高于A組，提示與米力農(nóng)相比，左西孟旦可更有效地改善CHF患者心功能。本研究結(jié)果還顯示，D組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率高于A、B組，提示大劑量左孟西旦所致不良反應(yīng)發(fā)生率升高，臨床應(yīng)加以重視。

綜上所述，與米力農(nóng)相比，左西孟旦可更有效地改善CHF患者呼吸困難癥狀及心功能，且大劑量左西孟旦的改善作用優(yōu)于小劑量左西孟旦，但大劑量左孟西旦所致心律失常及不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險升高，臨床應(yīng)根據(jù)患者個體情況及耐受性等選擇應(yīng)用。本研究樣本量較小、觀察時間較短，且研究對象僅納入了60歲以下患者，不同劑量左西孟旦治療CHF的量效關(guān)系、遠(yuǎn)期療效及其在60歲及以上老年CHF患者中的應(yīng)用效果等仍有待在今后的研究中進(jìn)一步深入探討。

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(本文編輯：李偉)

Comparative Study for Impact on Patients with Chronic Heart Failure in Different Doses of Levosimendan

ZENGGuang-hao，JINJie，PENGHu

DepartmentofEmergencyMedicine，theTenthPeople′sHospitalAffiliatedtoTongjiUniversity，Shanghai201600，ChinaCorrespondingauthor：PENGHu，E-mail：denkepeng@189.cn

Objective To compare the impact on patients with chronic heart failure in different doses of levosimendan.Methods A total of 100 patients with chronic heart failure were selected in the Tenth People′s Hospital Affiliated to Tongji University from January 2014 to January 2017，and they were divided into A group，B group，C group and D group according to envelope method，each of 25 cases.Based on conventional treatment，patients of A group

milrinone(load-dose was 50 μg/kg，maintenance dose was 0.5μg·kg-1·min-1)，patients of B group，C group and D group received levosimendan(load-dose was 12 μg/kg，maintenance dose was 0.1 μg·kg-1·min-1，0.2 μg·kg-1·min-1and 0.3 μg·kg-1·min-1，respectively)；all of the four groups continuously treated for 1 weeks.British Medical Research Council Dyspnea Scale(mMRC)score and heart rate before 1 hour of treatment，after 24 hours and 72 hours of treatment，and at the end of treatment，index of cardiac function(including LVEDD,LVEF and SV)before 1 hour of treatment and at the end of treatment were compared among the four groups，and incidence of adverse reactions was recorded during the treatment.Results There was interaction between time and method in mMRC score and heart rate(P<0.05)；main effects of time and method were significant in mMRC score and heart rate(P<0.05)；after 24 hours and 72 hours of treatment，and at the end of treatment，mMRC score of B group，C group and D group was statistically significantly lower than that of A group，respectively(P<0.05)；after 24 hours of treatment，mMRC score of C group and D group was statistically significantly lower than that of A group,B group，respectively(P<0.05)；after 72 hours of treatment，mMRC score of D group was statistically significantly lower than that of B group(P<0.05)；after 24 hours of treatment，heart rate of D group was statistically significantly higher than that of A group(P<0.05)；after 72 hours of treatment and at the end of treatment，heart rate of D group was statistically significantly higher than that of A group,B group and C group，respectively(P<0.05).No statistically significant differences of LVEDD，LVEF or SV was found among the four groups before 1 hour of treatment，nor was LVEDD was found among the four groups at the end of treatment(P>0.05)，while LVEF and SV of B group，C group and D group were statistically significantly higher than those of A group(P<0.05).Incidence of adverse reactions of D group was statistically significantly higher than that of A group and B group，respectively(P<0.05).Conclusion Compared with milrinone，levosimendan can more effectively relieve the dyspnea symptom and improve the cardiac function，and high-dose levosimendan has preferable improvement effect than low-dose levosimendan，but risk of arrhythmia and adverse reactions caused by high-dose levosimendan significantly increases，we should choose reasonable dose of levosimendan according to the patient′s individual situation and tolerability on clinic.

Heart failure；Levosimendan；Dose-response relationship，drug；Comparative effectiveness research

彭滬，E-mail：denkepeng@189.cn

R 541.6

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.07.014

2017-04-15；

2017-07-15)

201600上海市，同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科