晚期卵巢癌患者術后一線化療結(jié)束后應用奧拉帕利維持治療的臨床效果觀察

趙 微，李愛軍 (鄭州大學第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450052)

卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計，我國每年有約5.2萬新發(fā)的卵巢癌，超過一半的生存結(jié)局為死亡[1]，發(fā)病率年增加6.3%，死亡率年增加21.6%[2]。由于早期并沒有特異性的癥狀和篩查手段，超過70%的患者發(fā)現(xiàn)即為晚期。最常見病理類型為上皮性卵巢癌，治療基于腫瘤細胞減滅術和含鉑的聯(lián)合化療[3]。但卵巢癌的惡性程度非常高，絕大多數(shù)患者在3 a內(nèi)復發(fā)，復發(fā)性卵巢癌治療難度高，多次復發(fā)后，鉑類藥物耐性逐漸增強，疾病無進展生存時間(progression free survival，PFS)縮短，患者的生存和生活質(zhì)量受到相當程度沖擊破壞[4]。因此，尋求一種新的治療模式延長患者PFS，降低卵巢癌復發(fā)和耐藥的發(fā)生是相當重要的。而維持治療在各種腫瘤中均已取得好的療效[5]。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(poly ADP ribose polymerase inhibitor, PARPi)是用于晚期卵巢癌患者維持治療的新型藥物，奧拉帕利已被批準用于乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)突變的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的一線維持治療[6]。本研究旨在探討奧拉帕利在一線化療結(jié)束后的晚期卵巢癌維持治療中，針對不同的BRCA基因狀態(tài)其臨床效果、安全性評價，使其在臨床上發(fā)揮更大作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取鄭州大學第一附屬醫(yī)院婦科2018年5月至2021年11月收治的晚期卵巢癌患者83例。根據(jù)患者是否應用奧拉帕利單藥作為術后一線化療結(jié)束后8周內(nèi)開始維持治療進行分組，將以奧拉帕利單藥為維持治療的患者作為維持治療組，其中BRCA基因突變的患者為維持治療1組、BRCA基因無突變患者為維持治療2組，將一線治療后未行維持治療或其他聯(lián)合治療的患者作為對照組，其中BRCA基因突變的患者為對照1組，BRCA基因無突變的患者為對照2組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會的審核批準，且所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法2組患者均經(jīng)一線治療(以鉑類為基礎的聯(lián)合化療方案)后，經(jīng)評估達到臨床完全緩解或部分緩解，維持治療組患者在化療結(jié)束8周內(nèi)開始口服奧拉帕利片(150 mg/片)作為維持治療，劑量為300 mg/次，2次/d持續(xù)用藥，對照組患者除因化療不良反應對癥用藥外無其他特殊藥物處理。

1.3 納入標準年齡18～70歲；非妊娠、哺乳期女性；術后病理診斷為Ⅲ～Ⅳ期上皮性卵巢癌，在化療后達到完全緩解或部分緩解；未采用其他抗腫瘤靶向藥物；骨髓儲備功能良好；臟器功能良好；簽訂知情同意書。

1.4 排除標準聯(lián)合使用其他相關抗腫瘤靶向藥物；對藥物過敏；有嚴重的肝腎疾??；凝血功能異常；高血壓失控；有精神病史無法配合；

1.5 觀察指標建立患者隨訪檔案，記錄患者血常規(guī)、腫瘤標志物水平、肝功能、腎功能、影像學檢查結(jié)果、不良反應發(fā)生情況，觀察結(jié)點為PFS。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基本資料比較最終入組83例患者根據(jù)是否給予維持治療分為2組。2組患者基本資料比較見表1。

表1 2組患者基本資料比較 n(%)

2.2 2組患者生存比較隨訪分析截至2021年11月1日，維持治療組中位PFS為17個月，26.8%到達隨訪結(jié)點；對照組中位PFS為12個月，97.6%到達隨訪結(jié)點。以奧拉帕利為維持治療的維持治療組中位PFS顯著長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=44.431，P<0.001)。見圖1。

圖1 2組患者PFS生存曲線比較

2.3 BRCA基因突變狀態(tài)對患者生存的影響維持治療1組BRCA基因突變患者的中位PFS為14個月，24.0%到達隨訪結(jié)點；維持治療2組BRCA基因無突變患者中位PFS為13個月，31.3%到達隨訪結(jié)點。維持治療1組患者中位PFS長于維持治療2組，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.261，P=0.723)。這提示奧拉帕利一線維持治療的BRCA基因突變狀態(tài)具體獲益程度有待PFS進一步隨訪數(shù)據(jù)證實。見圖2。

圖2 以復發(fā)為終點的Kaplan-Meler曲線

維持治療2組中BRCA基因無突變患者中位PFS為13個月，37.5%到達隨訪結(jié)點；對照2組中BRCA基因無突變患者中位PFS為9個月，100.0%到達隨訪結(jié)點。維持治療2組患者中位PFS長于對照2組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=18.083，P<0.001)。這提示奧拉帕利應用于完成一線化療晚期卵巢癌患者的維持治療能顯著延長其PFS，即便BRCA基因處于無突變狀態(tài)，患者應用奧拉帕利維持治療也仍然有所獲益。見圖3。

圖3 以復發(fā)為終點的Kaplan-Meler曲線

2.4 維持治療的不良反應發(fā)生情況隨訪期間應用奧拉帕利患者中僅有3例因不良反應減量或中斷，未發(fā)現(xiàn)因不良反應停止用藥患者和治療性死亡患者。最常見不良反應為疲勞、惡心嘔吐等胃腸道反應以及骨髓抑制等，且大部分不良反應均為Ⅰ、Ⅱ度，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。見表2。

表2 維持治療的不良反應發(fā)生情況 n(%)

3 討論

近年來，靶向治療及維持治療受到了越來越多的關注。隨著病情的進展，晚期卵巢癌患者的治療模式從以往的“治療-待復發(fā)-復發(fā)-再治療”轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃泳S持治療，延長患者的生存時間，達到了減少卵巢癌的復發(fā)和抗藥性發(fā)生的目的。在現(xiàn)有的多個研究中，分子靶向藥物用于治療卵巢癌患者，無鉑間期和無化療間期被延長，可以盡可能改善患者的治療效果。目前，國際已經(jīng)上市的PARPi均具有相似的療效，但有不同的不良反應[7-8]。奧拉帕利為我國首個上市的PARPi，其作用機制是在腫瘤細胞DNA的單鏈斷裂點捕獲PARP，從而阻止單點斷裂的修復，并伴隨著雙鏈的破壞發(fā)生，促進腫瘤細胞的凋亡[9-10]?，F(xiàn)已作為鉑敏感復發(fā)性卵巢癌的二線單藥維持治療被多個指南推薦，臨床研究證實無論BRCA的突變狀態(tài)如何，奧拉帕利作為鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者有效含鉑化療后二線維持治療取得較好療效，同時兼具很好的安全性[11]。最新指南推薦其作為一線維持治療用于BRCA突變的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者[12-13]。值得關注的是，現(xiàn)有很多研究[14-16]表明，PARPi在所有晚期卵巢癌患者(無論BRCA基因是否突變)的一線維持治療中都取得了一定成果，但需更多的數(shù)據(jù)和研究進一步確認。本研究通過對經(jīng)過一線治療后達到完全緩解或部分緩解，并繼續(xù)應用奧拉帕利進行維持治療的晚期卵巢癌患者隨訪觀察，與無維持治療患者的對照，進一步探討和驗證在我國患者人群中，不同的BRCA基因狀態(tài)下，以奧拉帕利為維持治療的獲益是否有差異，進一步指導臨床用藥。至隨訪截止時間，與無維持治療相比，在規(guī)范化療后使用奧拉帕利單藥作為維持治療的晚期卵巢癌患者的確有更長的生存獲益，這與既往研究結(jié)果一致。值得注意的是，即使患者BRCA基因處于無突變狀態(tài)，也能較單純觀察獲得更長的PFS。藥物安全性方面，盡管治療持續(xù)時間長，本研究中奧拉帕利的不良反應并沒有顯著的增加，較少見造成減量或停藥的不良事件發(fā)生，患者生活質(zhì)量未受到明顯影響，這說明奧拉帕利在晚期卵巢癌患者維持治療中的安全性是可接受的。

隨著卵巢癌治療模式的轉(zhuǎn)變，腫瘤的易感基因檢查使患者個體化治療獲得了巨大受益?；蛲蛔兊穆殉舶┘s占25%，其中大部分是由BRCA1和BRCA2的遺傳基因變異引起的，另外一小部分是由BRCA 1/2以外的基因變異引起的[17]。臨床研究[18]也證實BRCA突變狀態(tài)對靶向藥物有不同程度的反應率，即使BRCA基因處于無突變狀態(tài)，其他易感基因也對靶向藥物有不同反應率。由于目前國內(nèi)的相關基因檢測手段等尚未成熟，因此無法明確本研究中患者是否具有其他相關的易感基因。對于無BRCA基因突變患者是否能長期受益，還需要后期的研究，但目前并沒有證據(jù)表明奧利帕利長期應用會對生存期產(chǎn)生不利影響。PARPi改變了卵巢癌的病程，其在晚期卵巢癌患者一線化療后的維持治療中顯現(xiàn)出了極大臨床獲益。

隨著奧拉帕利在卵巢癌中的應用，未來可能將卵巢癌變?yōu)榭煽乜晒芾淼囊环N慢性病。同時，在宮頸癌、子宮肉瘤、子宮內(nèi)膜癌等其他婦科腫瘤中的作用也逐漸被發(fā)掘出來[19]。隨著奧拉帕利應用越來越廣泛，其耐藥問題及藥物聯(lián)合應用等引起了關注，奧拉帕利的適應證探討及深入研究將會為婦科腫瘤的治療結(jié)局帶來新的可能性。