慢性低強(qiáng)度應(yīng)激抑郁癥模型大鼠組織中5-羥色胺和色氨酸羥化酶的表達(dá)變化Δ

陳 栘，徐海霞，朱明月，劉 坤，林 波，羅儒獻(xiàn)，陳川柏，李孟森#（1.海南醫(yī)學(xué)院分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，海口 571199；2.海南省腫瘤發(fā)生和干預(yù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，?？?571199；.海南省安寧醫(yī)院精神科，?？?71199）

慢性低強(qiáng)度應(yīng)激抑郁癥模型大鼠組織中5-羥色胺和色氨酸羥化酶的表達(dá)變化Δ

陳 栘1，2＊，徐海霞1，2，朱明月1，2，劉 坤1，2，林 波1，2，羅儒獻(xiàn)3，陳川柏3，李孟森1，2#（1.海南醫(yī)學(xué)院分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，?？?571199；2.海南省腫瘤發(fā)生和干預(yù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，?？?571199；3.海南省安寧醫(yī)院精神科，?？?71199）

目的：為抑郁癥治療藥物的開(kāi)發(fā)提供依據(jù)和思路。方法：將適應(yīng)性喂養(yǎng)7 d的大鼠隨機(jī)分為正常組、抑郁組和治療組（氫溴酸西酞普蘭1 mg/kg），每組8只，抑郁組和治療組大鼠每天隨機(jī)給予1次低強(qiáng)度刺激[夾尾刺激（1 min）、頻閃照明刺激（120次/ min，12 h）、噪聲刺激（4 h）、冰水游泳刺激（1 h）、熱水刺激（45℃，1 h）、電擊足底（10 Hz，1 mA，每次間隔100 ms，100次）、禁食禁水（24 h）]，連續(xù)21 d建立應(yīng)激抑郁癥模型。分別于適應(yīng)性喂養(yǎng)第0、7天和應(yīng)激第7、14、21天稱量各組大鼠體質(zhì)量，檢測(cè)曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中大鼠的水平移動(dòng)頻率和垂直活動(dòng)頻率。應(yīng)激結(jié)束后，各組大鼠ig相應(yīng)藥物，連續(xù)30 d后檢測(cè)腦、肝、腎組織中5-羥色胺（5-HT）和色氨酸羥化酶（TPH）的表達(dá)。結(jié)果：與正常組比較，抑郁組和治療組大鼠從應(yīng)激第14天起體質(zhì)量增加趨勢(shì)減慢（P＜0.05）。抑郁組和治療組大鼠應(yīng)激第14、21天的水平移動(dòng)頻率較前一時(shí)間點(diǎn)明顯降低（P＜0.05或P＜0.01），應(yīng)激第21天的垂直活動(dòng)頻率較前一時(shí)間點(diǎn)明顯降低（P＜0.05或P＜0.01）；給藥30 d后，治療組大鼠水平移動(dòng)頻率和垂直活動(dòng)頻率較前一時(shí)間點(diǎn)明顯升高（P＜0.01）。與抑郁組比較，治療組大鼠腦、腎組織中的5-HT水平明顯增加（P＜0.05），腦組織中TPH水平明顯增加（P＜0.05）。結(jié)論：應(yīng)激大鼠模型抑郁癥的發(fā)生與大鼠腦組織中TPH表達(dá)的降低從而導(dǎo)致5-HT水平降低有關(guān)，提示TPH可作為抑郁癥治療的靶點(diǎn)。

抑郁癥模型；5-羥色胺；色氨酸羥化酶；大鼠

抑郁癥屬于情感障礙性疾病，主要特征是持續(xù)性的心境低落，并伴有情緒不振、食欲下降、體質(zhì)量下降、活動(dòng)頻率降低、失眠、疲勞、無(wú)望感以及自殺傾向等[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)，到2020年抑郁癥將成為僅次于冠心病之后的人類第二大疾病。然而，迄今為止抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚未明確，對(duì)于抑郁癥發(fā)病機(jī)制和治療手段的探索是目前醫(yī)學(xué)及生物學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。

建立合理可靠的抑郁癥動(dòng)物模型是研究抑郁癥發(fā)病機(jī)制和治療手段的先決條件。慢性低強(qiáng)度應(yīng)激（CMS）抑郁癥動(dòng)物模型是Willner P等[1]在1987年建立的，這種模型具有高度的有效性和可靠性，抑郁癥狀可持續(xù)2周以上，且抗抑郁藥物對(duì)其有治療作用，因此該模型基本符合抑郁模型的要求。

抑郁癥發(fā)生的5-羥色胺（5-HT）學(xué)說(shuō)指出，抑郁癥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT釋放量減少，使其在突觸間隙的含量降低所致。有研究已證實(shí)，抑郁癥患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT含量降低[2-3]。5-HT由色氨酸經(jīng)兩步反應(yīng)合成：（1）色氨酸由色氨酸羥化酶（TPH）催化生成5-羥色氨酸；（2）5-羥色氨酸在5-羥色氨酸脫羧酶的作用下最終生成5-HT。由于TPH在腦中的含量和活性較低，其成為5-HT合成的限速酶[4]。因此，筆者推測(cè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中TPH表達(dá)水平和生理活性的降低導(dǎo)致5-HT釋放量的下降，繼而抑制了5-HT作為情緒性行為調(diào)節(jié)因子的作用，導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。為驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)，本課題建立了CMS抑郁癥大鼠模型，采用免疫組織化學(xué)法對(duì)大鼠腦、肝、腎組織中5-HT和TPH的表達(dá)進(jìn)行了檢測(cè)，以期為探索抑郁癥發(fā)病機(jī)制及研發(fā)抗抑郁藥物提供新的思路。

1 材料

1.1 儀器

BL-420E生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)（成都泰盟科技有限公司）；Shandon Finesse E+石蠟切片機(jī)（美國(guó)Thermo Scientific公司）；IX51熒光倒置顯微鏡（日本Olympus公司）。

1.2 藥品與試劑

氫溴酸西酞普蘭口服溶液（上海實(shí)業(yè)聯(lián)合集團(tuán)長(zhǎng)城藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20130614，規(guī)格：10 mL∶20 mg）；大鼠源anti-5-HT抗體（貨號(hào)：ab6336，批號(hào)：GR83127-1）、兔源 anti-TPH抗體（貨號(hào)：ab52954，批號(hào)：YI060902CSR）、驢抗大鼠二抗（貨號(hào)：ab102182，批號(hào)：GR140392-3）、山羊抗兔二抗（貨號(hào)：ab6721，批號(hào)：GR113458-1）均購(gòu)自美國(guó)Abcam公司；二甲苯、一水檸檬酸、二水檸檬酸鈉、牛血清白蛋白（BSA，上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批號(hào)：20110711、26219、34208、46769）；蘇木素（江蘇凱基生物技術(shù)股份有限公司）；3， 3′-二氨基聯(lián)苯胺（DAB，北京索萊寶科技有限公司，批號(hào)：20131106）。

1.3 動(dòng)物

SPF級(jí)SD大鼠24只，♀♂各半，體質(zhì)量為180～220 g，購(gòu)自海南醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心（海南省藥物安全性評(píng)價(jià)研究中心），合格證號(hào)：SYXK（瓊）2012-0012。本實(shí)驗(yàn)受海南醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)監(jiān)督及審查。

2 方法

2.1 分組、建模、給藥與取樣

大鼠按性別分籠常規(guī)適應(yīng)性喂養(yǎng)7 d后，區(qū)分性別并隨機(jī)分為正常組、抑郁組和治療組，每組8只，♀♂各半。正常組大鼠在整個(gè)建模過(guò)程中保持正常飼養(yǎng)。抑郁組和治療組大鼠每天隨機(jī)給予1次低強(qiáng)度刺激[包括夾尾刺激（1 min）、頻閃照明刺激（120次/min，12 h）、噪聲刺激（4 h）、冰水游泳刺激（1 h）、熱水刺激（45℃，1 h）、電擊足底（10 Hz，1 mA，每次間隔100 ms，100次）、禁食禁水（24 h）]，連續(xù)21 d建立CMS抑郁癥模型。建模后，治療組大鼠每天按1 mg/kg劑量ig氫溴酸西酞普蘭口服溶液，正常組和抑郁組大鼠ig等量生理鹽水，連續(xù)30 d。治療結(jié)束后，各組大鼠麻醉、解剖，分離腦、肝、腎組織，快速放入－80℃超低溫冰箱中保存，待用。

2.2 大鼠體質(zhì)量、水平移動(dòng)頻率和垂直活動(dòng)頻率的檢測(cè)

觀察各組大鼠的飲食情況，分別于適應(yīng)性喂養(yǎng)的第0、7天，刺激應(yīng)激第7、14、21天和給藥30 d后稱量每組大鼠體質(zhì)量，并進(jìn)行曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)。取每組大鼠各時(shí)間點(diǎn)的體質(zhì)量平均值，比較同組大鼠各時(shí)間點(diǎn)間體質(zhì)量的增加趨勢(shì)。記錄并計(jì)算每組大鼠各時(shí)間點(diǎn)在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中的水平移動(dòng)頻率和垂直活動(dòng)頻率的平均值，比較同組大鼠各時(shí)間點(diǎn)間運(yùn)動(dòng)頻率的變化趨勢(shì)。數(shù)據(jù)以Excel 2003軟件進(jìn)行分析，正態(tài)計(jì)量指標(biāo)以±s表示，兩兩比較行t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 大鼠腦、肝、腎組織中5-HT和TPH水平的檢測(cè)

采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)各組大鼠腦、肝、腎組織中的5-HT和TPH水平。將取樣得到的腦、肝、腎組織石蠟包埋，切片（厚度4 μm），烘烤固定到載玻片上。免疫組織化學(xué)法檢測(cè)時(shí)，先將載玻片浸入二甲苯5 min×3進(jìn)行脫蠟，依次浸入100%、95%、70%乙醇中各3 min進(jìn)行水化，再浸入蒸餾水5 min×2清洗后，浸入3%過(guò)氧化氫溶液室溫孵育5 min以封閉組織本身的過(guò)氧化物歧化酶；流水沖洗5 min，滴加2%BSA室溫孵育10 min封閉組織上空白位點(diǎn)，磷酸鹽緩沖液（PBS）清洗10 min×3，浸入檸檬酸緩沖液微波加熱10 s×6進(jìn)行抗原修復(fù)；流水沖洗5 min后，滴加用PBS稀釋的大鼠源anti-5-HT抗體（1∶140稀釋）或兔源anti-TPH抗體（1∶200稀釋），4℃孵育過(guò)夜；PBST緩沖液（PBS+聚山梨酯20）清洗10 min× 3，滴加二抗（1∶1 000稀釋）37℃孵育30 min；PBST清洗10 min×3，滴加DAB室溫孵育2～10 min對(duì)目的蛋白進(jìn)行染色，浸入蘇木素室溫孵育3 min復(fù)染細(xì)胞核；流水沖洗5 min，依次浸入70%、95%、100%乙醇中各5 min，再浸入二甲苯5 min×2，滴加一小滴中性樹(shù)脂后用蓋玻片封片。采用顯微鏡觀察，以Image-Pro Plus 6.0軟件對(duì)染色的平均積分光密度（IOD）分析。采用Excel 2003軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，數(shù)據(jù)以±s（柱狀圖的誤差線）表示，組間數(shù)值行t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 大鼠體質(zhì)量、水平移動(dòng)頻率和垂直活動(dòng)頻率變化

應(yīng)激過(guò)程中，抑郁組和治療組大鼠均出現(xiàn)食欲下降的癥狀。與正常組比較，抑郁組和治療組大鼠從應(yīng)激第14天起體質(zhì)量增加趨勢(shì)減慢（P＜0.05）。與抑郁組比較，治療組大鼠給藥30 d后體質(zhì)量明顯增加（P＜0.05）。

曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中，正常組大鼠不同時(shí)間點(diǎn)間水平移動(dòng)頻率和垂直活動(dòng)頻率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。抑郁組和治療組大鼠應(yīng)激第14、21天的水平移動(dòng)頻率與前一時(shí)間點(diǎn)比較明顯降低（P＜0.05或P＜0.01）；應(yīng)激第21天的垂直活動(dòng)頻率與前一時(shí)間點(diǎn)比較明顯降低（P＜0.05）。給藥30 d后，治療組大鼠水平移動(dòng)頻率和垂直活動(dòng)頻率與前一時(shí)間點(diǎn)比較明顯升高（P＜0.05或P＜0.01）。各組大鼠體質(zhì)量、水平移動(dòng)頻率和垂直活動(dòng)頻率的變化趨勢(shì)見(jiàn)圖1。

圖1 各組大鼠體質(zhì)量、水平移動(dòng)頻率和垂直活動(dòng)頻率的變化趨勢(shì)（n＝8）Fig 1 Change trends of body mass，horizontal activity and vertical activity frequencies of rats in each group（n＝8）

3.2 大鼠不同組織中5-HT含量變化

與正常組比較，抑郁組大鼠腦、腎組織中5-HT含量明顯降低（P＜0.05或P＜0.01）；與抑郁組比較，治療組大鼠腦、腎組織中5-HT含量明顯增加（P＜0.05）。各組大鼠腦組織中5-HT含量較肝、腎組織低。3組大鼠肝組織中5-HT含量變化不明顯。各組大鼠不同組織中5-HT含量的免疫組織化學(xué)圖見(jiàn)圖2，測(cè)定結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖2 各組大鼠不同組織中5-HT水平的免疫組織化學(xué)圖（×200）Fig 2 Immunohistochemistry diagram of 5-HT levels in different tissues of rats in each group（×200）

圖3 各組大鼠不同組織中5-HT水平的測(cè)定結(jié)果（n＝8）Fig 3 Determination results of 5-HT levels in different tissues of rats in each group（n＝8）

3.3 大鼠不同組織中TPH水平變化

與正常組比較，抑郁組大鼠腦、腎組織中TPH水平明顯降低（P＜0.05或P＜0.01）；與抑郁組比較，治療組大鼠腦組織中TPH水平明顯增加（P＜0.05），腎組織中TPH水平繼續(xù)降低。抑郁組大鼠腦組織中TPH水平降低趨勢(shì)較肝、腎組織明顯。各組大鼠不同組織中TPH水平的免疫組織化學(xué)圖見(jiàn)圖4，測(cè)定結(jié)果見(jiàn)圖5。

4 討論

抑郁癥動(dòng)物模型的建立是探索抑郁癥發(fā)生機(jī)制和治療方法的基礎(chǔ)，常見(jiàn)的模型建立方法包括藥物誘發(fā)抑郁模型、應(yīng)激模型、分離模型等，其中應(yīng)用較為廣泛、模型建立方式較為接近人抑郁癥發(fā)生的CMS模型就屬于應(yīng)激模型的一種。CMS模型的建立原則及該模型的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在以下兩點(diǎn)：（1）在有效范圍內(nèi)盡可能降低應(yīng)激因子的強(qiáng)度，以模擬人類抑郁癥發(fā)生的中慢性及應(yīng)激源低水平性；（2）以人類抑郁的核心癥狀，即快感缺乏為依據(jù)，利用快感測(cè)試監(jiān)控和評(píng)價(jià)大鼠應(yīng)激的形成。本課題采用的曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)即快感測(cè)試的一種，本實(shí)驗(yàn)建立的抑郁癥模型大鼠呈現(xiàn)快感下降癥狀。

圖4 各組大鼠不同組織中TPH水平的免疫組織化學(xué)圖（×200）Fig 4 Immunohistochemistry diagram of TPH levels in different tissues of rats in each group（×200）

圖5 各組大鼠不同組織中TPH水平的測(cè)定結(jié)果（n＝8）Fig 5 Determination results of TPH levels in different tissues of rats in each group（n＝8）

近年來(lái)，抑郁癥發(fā)生的神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)取得了很大的進(jìn)展。目前已發(fā)現(xiàn)與抑郁癥發(fā)生相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)包括去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）和5-HT等。5-HT是一個(gè)重要的情緒性行為的調(diào)節(jié)因子，在腦內(nèi)參與情感控制、睡眠、進(jìn)食、體溫調(diào)節(jié)、藥物依賴和性行為等多種生理功能的調(diào)節(jié)[5-6]。因此，選擇性抑制5-HT的重吸收也是抗抑郁藥物的藥理作用之一[7]。由此可見(jiàn)，5-HT與抑郁癥有著密切聯(lián)系，就5-HT及其相關(guān)蛋白的研究對(duì)探索抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和治療方法具有重要意義。本文選用的抗抑郁藥西酞普蘭是一種選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs），與同類藥比較，其再攝取抑制作用更強(qiáng)、選擇性更高[8]。本實(shí)驗(yàn)選用的劑量以藥品說(shuō)明書(shū)為依據(jù)換算而得。

本研究結(jié)果顯示，抑郁組大鼠腦組織中5-HT水平較肝、腎組織低，這個(gè)結(jié)果與抑郁癥發(fā)生的5-HT學(xué)說(shuō)及國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道一致[2-3，9-10]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT雖然可對(duì)情緒性行為起調(diào)控作用，但只占體內(nèi)5-HT總量的一小部分[8]。然而，作為5-HT合成限速酶的TPH在各組織中的分布卻不同于5-HT，這也許是因?yàn)門PH的兩個(gè)亞型TPH1和TPH2分別分布于外周和中樞，其催化機(jī)制也許存在差異。5-HT與TPH組織分布的差異性有可能與其在肝、腎組織中含量變化趨勢(shì)不同相關(guān)。本研究結(jié)果也充分輔證了抑郁癥發(fā)生的5-HT學(xué)說(shuō)，同時(shí)TPH在抑郁癥大鼠模型腦組織中表達(dá)改變與5-HT含量的改變呈現(xiàn)相同的趨勢(shì)，證實(shí)了抑郁癥發(fā)生的5-HT學(xué)說(shuō)可能與其合成的限速酶TPH相關(guān)。

（致謝：感謝海南醫(yī)學(xué)院分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李孟森主任對(duì)本課題實(shí)驗(yàn)技術(shù)的指導(dǎo)和資助；感謝海南醫(yī)學(xué)院2011級(jí)本科實(shí)習(xí)生徐海霞協(xié)助本課題的實(shí)驗(yàn)操作；感謝海南醫(yī)學(xué)院分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的同事在實(shí)驗(yàn)技術(shù)上的指導(dǎo)和幫助?。?/p>

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Changes of 5-hydroxytryptamine and Tryptophan Hydroxylase Expressions in Tissues of Depression Model Rats Induced by Chronic Low-intensity Stress

CHEN Yi1，2，XU Haixia1，2，ZHU Mingyue1，2，LIU Kun1，2，LIN Bo1，2，LUO Ruxian3，CHEN Chuanbai3，LI Mengsen1，2
（1.Key Laboratory of Molecular Biology，Hainan Medical University，Haikou 571199，China；2.Hainan Provincial Key Laboratory of Carcinogenesis and Intervention，Haikou 571199，China；3.Dept.of Psychiatry，Hainan Anning Hospital，Haikou 571199，China）

OBJECTIVE：To provide basis and thinking for the development of medicines for treating depression.METHODS：Rats with adaptive feeding for 7 d were randomly divided into normal group，depression group and treatment group（citalopram hydrobromide 1 mg/kg），8 in each group.Rats in depression group and treatment groups randomly

once low-density stimulation in a day[catching tail stimulation（1 min），frequent flashing stimulation（120 times/min，12 h），noise stimulation（4 h），ice water swimming stimulation（1 h），hot water stimulation（45℃，1 h），electric shocking foot（10 Hz，1 mA，each time interval of 100 ms，100 times），no food and no water（24 h）]for 21 d to reduce stress depression model.Body mass of rats in 0，7 d of adaptive feeding and 7，14，21 d of stress were respectively weighed，and horizontal activity and vertical activity frequencies in open field test were detected.After stress，rats were intragastrically administrated related medicines for 30 d，then 5-hydroxytryptamine（5-HT）and tryptophan hydroxylase（TPH）expressions in brain，liver，kidney tissues were determined.RESULTS：Compared with normal group，the increasing trend of body mass in depression group and treatment group slowed down from the 14 d of stress（P＜0.05）.The horizontal activity frequencies in depression group and treatment group in 14，21 d of stress slowed more obviously than the previous time point（P＜0.05 or P＜0.01）；vertical activity frequencies in 21 d of stress slowed more obviously than the previous time point（P＜0.05 or P＜0.01）.After 30 d of administration，horizontal activity and vertical activity frequencies in treatment group were increased more obviously than the previous time point（P＜0.01）.Compared with depression group， 5-HT level in brain，kidney tissues was obviously increased（P＜0.05）and TPH level was obviously increased in brain tissue（P＜0.05）.CONCLUSIONS：The occurrence of depression in stress rat models may be associated with the decrease of 5-HT content induced by the decrease of TPH expression inbrain tissue of rats，indicating that TPH can be used as a target for depression treatment.

Depression model；5-hydroxytryptamine；Tryptophan hydroxylase；Rats

R965

A

1001-0408（2017）22-3061-04

2017-03-24

2017-06-02）

（編輯：鄒麗娟）

海南省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.812162，813198）

＊助理研究員，碩士。研究方向：分子腫瘤學(xué)。電話：0898-66893780。E-mail：chenyioi@163.com

#通信作者：研究員，博士。研究方向：分子腫瘤學(xué)。電話：0898-66895322。E-mail：mengsenli@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.22.10