NLR、PLR及其變化趨勢對直腸癌術(shù)后吻合口漏預(yù)測價值

唐 敬 趙 平 周業(yè)江

(廣元市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，廣元628000)

NLR、PLR及其變化趨勢對直腸癌術(shù)后吻合口漏預(yù)測價值

唐 敬 趙 平 周業(yè)江①

(廣元市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，廣元628000)

目的：探索中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(Neutrophil- lymphocyte ratio，NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(Platelet- lymphocyte ratio，PLR)及其術(shù)后變化對直腸癌患者術(shù)后吻合口漏(Anastomotic leakage，AL)的預(yù)測價值。方法：納入187例2015年3月至2016年3月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科直腸癌患者。選取術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(術(shù)前NLR)、血小板淋巴細(xì)胞比值(術(shù)前PLR)、手術(shù)前后中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值的變化值(術(shù)后NLR/術(shù)前NLR)及手術(shù)前后血小板、淋巴細(xì)胞比值的變化值(術(shù)后PLR/術(shù)前PLR)作為觀察指標(biāo),同時觀察危險因素，包括年齡、性別、腫瘤病理分期、淋巴分期、分化程度、腫瘤下極距肛門的距離。單因素分析采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，多因素分析采用Logistic回歸方程。結(jié)果：單因素分析顯示術(shù)前NLR(Fisher值=7.242)、術(shù)前PLR(χ2=6.787)、手術(shù)前后NLR(χ2=15.656)、PLR(χ2=9.298)變化趨勢、年齡(χ2=4.813)和腫瘤下極距肛緣的距離(χ2=5.951)與AL發(fā)生相關(guān)(P<0.05)。而性別(χ2=0.001)、腫瘤病理分期(Fisher值=2.107)、淋巴分期(Fisher值=1.298)、分化程度(Fisher值=2.206)均不是影響術(shù)后AL發(fā)生的危險因素(P>0.05)。多因素分析顯示術(shù)前NLR值(OR=1.647，P=0.000)、手術(shù)前后NLR變化值(OR=1.880，P=0.000)和腫瘤下極距肛緣的距離(OR=4.364，P=0.048)與AL發(fā)生相關(guān)。結(jié)論：術(shù)前NLR、手術(shù)前后NLR的變化值以及腫瘤下極距肛緣的距離是直腸癌患者術(shù)后AL的獨(dú)立危險因素。

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；血小板與淋巴細(xì)胞比值；直腸癌；吻合口漏；預(yù)測

結(jié)、直腸癌是常見消化道惡性腫瘤之一，據(jù)WHO公布的GLOBOCAN 2012數(shù)據(jù)顯示[1]，我國結(jié)、直腸癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)均占世界發(fā)病和死亡總數(shù)的第1位，而結(jié)、直腸癌中以直腸癌發(fā)病率最高。直腸癌最有效的治療方式是手術(shù)切除，手術(shù)方式根據(jù)腫瘤下極距肛緣的距離及術(shù)前分期而定。目前直腸癌低位保肛手術(shù)(Dixon術(shù))已在臨床上廣泛應(yīng)用，大大提高了患者保肛率，改善了生活質(zhì)量，但隨之而來增加了術(shù)后吻合口瘺(Anastomtic leakage，AL)的風(fēng)險。AL不但增加患者痛苦、醫(yī)療費(fèi)用，甚至需二次手術(shù)，嚴(yán)重時可危及患者生命。目前臨床對AL無法預(yù)判，往往是AL發(fā)生后才采取補(bǔ)救性措施，常常使醫(yī)師和患者均陷于被動。因此在臨床工作中，亟待需要尋找AL高危因素并盡可能早期對高?；颊卟扇「深A(yù)措施，減少AL發(fā)生。

炎癥反應(yīng)伴隨多種疾病的發(fā)生、發(fā)展，且炎癥因子的變化可能早于臨床癥狀的出現(xiàn)，因此可作為預(yù)測某些疾病發(fā)生的一項(xiàng)指標(biāo)。目前已有研究證實(shí)中性粒細(xì)胞和血小板的變化對全身炎癥反應(yīng)(Systemic inflammatory response，SIR)的發(fā)生、發(fā)展有評估意義[2]。并有大量研究已將NLR和PLR用于許多惡性腫瘤包括結(jié)、直腸癌患者預(yù)后的評估，并取得一定成果，但在圍術(shù)期并發(fā)癥的預(yù)測方面還沒有系統(tǒng)性研究。本研究將直腸癌患者Dixon手術(shù)前后NLR和PLR水平及其變化幅度作為炎癥的觀測指標(biāo)，結(jié)合術(shù)后AL發(fā)生情況，評價NLR、PLR對AL的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月至2016年3月期間就診于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科210例直腸癌患者作為研究對象。患者均于我院行手術(shù)治療，術(shù)者均由我院經(jīng)驗(yàn)豐富的正高級醫(yī)師擔(dān)任，術(shù)前均征得患者及家屬知情同意，并簽署手術(shù)知情同意書，本研究經(jīng)過本院倫理委員批準(zhǔn)同意。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標(biāo) 本研究將術(shù)前NLR、術(shù)前PLR、手術(shù)前后NLR的變化值(術(shù)后NLR/術(shù)前NLR)及手術(shù)前后PLR的變化值(術(shù)后PLR/術(shù)前PLR)作為觀察指標(biāo)。采用患者入院后24 h內(nèi)抽取空腹外周血用于計(jì)算術(shù)前NLR和術(shù)前PLR，根據(jù)Janez等[3]對術(shù)后炎癥反應(yīng)的研究，采用患者手術(shù)后第4天清晨9點(diǎn)空腹外周血用于計(jì)算術(shù)后NLR和術(shù)后PLR。同時觀察危險因素有年齡、性別、腫瘤病理分期、淋巴分期、分化程度、腫瘤下極距肛門的距離。

1.2.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲。②手術(shù)方式為經(jīng)腹Dixon術(shù)，術(shù)中按TME原則清掃至第三站淋巴結(jié)，術(shù)后病理活檢確診為直腸癌。③具有獨(dú)立民事行為能力。④同意參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①拒絕參加本次研究。②手術(shù)方式為Mlies、Hartmann或姑息性切除。③圍手術(shù)期存在其他影響外周血細(xì)胞的疾病如：呼吸、泌尿系統(tǒng)感染、白血病等。④術(shù)后病理活檢診斷為良性病變或其他類型惡性腫瘤。⑤術(shù)前曾行放、化療或生物治療。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)排除圍術(shù)期出現(xiàn)其他系統(tǒng)感染的17例，術(shù)中情況不滿足條件行Dixon術(shù)的3例，術(shù)后病理活檢證實(shí)為絨毛狀腺瘤的2例，惡性黑色素瘤1例，其余187例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中男性113例，女性74例；年齡36～87歲，中位年齡61歲。

1.2.3 AL的判斷標(biāo)準(zhǔn) ①術(shù)后出現(xiàn)腹痛、發(fā)熱；②引流管引流出氣體及糞便樣的物質(zhì)，帶有糞臭味，隨著引流量的增加，患者肛門排氣、排便減少，囑患者禁食后，引流物可逐漸減少；③造影檢查可見造影劑外漏，部分患者經(jīng)直腸指檢可觸及吻合口破損。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，單因素分析采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，多因素分析采用Logistic回歸方程，P<0.05表示差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并求得風(fēng)險比(OR)95%可信區(qū)間。

2 結(jié)果

詳細(xì)記錄187例患者的病情變化，直到患者離院。其中術(shù)后發(fā)生AL的患者有15例，發(fā)生率為8.02%，發(fā)生AL的時間為術(shù)后4～19 d。15例患者均經(jīng)過積極保守治療康復(fù)出院或帶管離院，無患者行手術(shù)干預(yù)或死亡。術(shù)前NLR的平均值3.27，范圍為0.78～14.34；術(shù)前PLR平均值165.29，范圍為44.85～518.75；手術(shù)前后NLR變化值的平均值為3.57，范圍為0.28～15.26；手術(shù)前后PLR變化值平均值1.51，范圍為0.26～6.18。

2.1 術(shù)前NLR、PLR及手術(shù)前后NLR、PLR的變化值與AL的關(guān)系(圖1)。

2.2 最佳截點(diǎn) 187例患者外周血中術(shù)前NLR、術(shù)前PLR、NLR的變化值及PLR的變化值的最佳截點(diǎn)的選擇采用受試者工作特性曲線(ROC曲線)得到，其中當(dāng)術(shù)前NLR=5.63時，Youden指數(shù)最大為0.26，其靈敏度為33%，特異性為93%；當(dāng)術(shù)前PLR為=143.33時，Youden指數(shù)最大為0.35，其靈敏度為86.7%，特異性為49.0%；當(dāng)手術(shù)前后NLR變化值為=3.53時，Youden指數(shù)最大為0.50，其靈敏度為80.0%，特異性為70.0%；當(dāng)手術(shù)前后PLR變化值為=1.54時，Youden指數(shù)最大為0.40，其靈敏度為73.0%，特異性為67.0%(圖2)。

2.3 影響術(shù)后吻合口發(fā)生的因素 單因素分析顯示術(shù)前NLR、術(shù)前PLR升高、手術(shù)前后NLR及PLR變化較大、年齡≥65歲以及腫瘤距肛緣的距離<7 cm的患者更易發(fā)生吻合口漏(P<0.05)。其他危險因素如性別、腫瘤病理分期、淋巴分期、分化程度均不是影響術(shù)后吻合口漏發(fā)生的危險因素(P>0.05)。見表1。

圖1 術(shù)前NLR、PLR、手術(shù)前后NLR、PLR變化值分布情況的箱式圖Fig.1 BOX- plot of distributions of preoperative NLR,preoperative PLR,changes between pre and postoperative NLR,PLR Note: A.Preoperative NLR; B.Preoperative PLR; C.Changes between pre and postoperative NLR;D.Changes between pre and postoperative PLR.

圖2 確定術(shù)前NLR、PLR、手術(shù)前后NLR、PLR變化值最佳截點(diǎn)的ROC曲線Fig.2 Receiver operating characteristic curves for best cut- off point of preoperative NLR,preoperative PLR,changes between pre and postoperative NLR,PLRNote: A.Preoperative NLR; B.Preoperative PLR; C.Changes between pre and postoperative NLR; D.Changes between pre and postoperative PLR.

表1 影響AL發(fā)生危險因素的單因素分析

Tab.1 Univariate analysis of risk factors of anastomotic leakage

RiskfactorsAnastomoticleakageYesNoχ2orFishervaluePAge(years)≥659554.8130.044<656117GenderMale91040.0010.972Female668PreoperativeNLR≥5.635137.2420.008<5.6310159PreoperativePLR≥143.3313896.7870.009<143.33283CNLR≥3.53125115.6560.000<3.533121CPLR≥1.5411589.2980.002<1.544114CancerstageⅠ4332.1070.538Ⅱ365Ⅲ763Ⅳ111LymphaticmetastasisNO71001.2980.577N1646N2226Distancebetweentumorandanus≥7cm51125.9510.015<7cm1060DifferentiationHighandmiddle141362.2060.138Poorandmucinousadenocarcinoma136

Note：CNLR changes between pre and postoperative NLR，CPLR changes between pre and postoperative PLR.

表2 影響AL發(fā)生危險因素的多因素分析

Tab.2 Multivariate analysis of risk factors of anastomotic leakage

RiskfactorsWaldORP95%CIPreoperativeNLR14.7111.6470.0001.276-2.125PreoperativePLR0.1501.0020.6990.991-1.014CNLR13.7521.8800.0001.347-2.624CPLR1.0690.5690.3010.195-1.657Distancebetweentumorandanus3.9254.3640.0481.016-18.749Age0.4081.0220.5230.957-1.091Constants11.2600.0000.001

Note：CNLR changes between pre and postoperative NLR，CPLR changes between pre and postoperative PLR.

將表1中可能影響吻合口漏的危險因素納入多因素分析，其結(jié)果顯示術(shù)前NLR值、手術(shù)前后NLR變化值和腫瘤下極距肛緣的距離是AL的獨(dú)立危險因素(P<0.05)，見表2。

3 討論

文獻(xiàn)報道Dixon術(shù)后AL的發(fā)生率約3%～19%[4,5]，AL增加了患者痛苦、醫(yī)療費(fèi)用和其他并發(fā)癥的發(fā)生率，甚至促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，影響患者預(yù)后[5,6]。若能及早發(fā)現(xiàn)，及時采取延遲進(jìn)食、營養(yǎng)支持等預(yù)防措施，可以減少危害。炎癥在多種疾病發(fā)生、發(fā)展過程中起至關(guān)重要的作用，同樣也與手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生及嚴(yán)重程度相關(guān)[7]，因此本研究的目的在于探索一種適用于臨床且簡單易行的方法，即檢測患者術(shù)前、術(shù)后外周血中炎癥細(xì)胞來估計(jì)炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度，從而預(yù)測AL的發(fā)生的風(fēng)險，早期對高風(fēng)險患者采取預(yù)防措施，從而降低AL的發(fā)生率，使患者從中受益。

3.1 NLR、PLR對AL的意義 業(yè)已證明，NLR與多種惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)，高NLR往往提示預(yù)后不良[6,8,9]。Mcsorley等[7]研究證實(shí)NLR與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生相關(guān)，從而肯定了炎癥可以作為某些術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測指標(biāo)[10,11]。通過本次研究可以看出NLR是AL的獨(dú)立危險因素，結(jié)果與Mcsorley[7]相符合。其機(jī)制可能是中性粒細(xì)胞一方面產(chǎn)生某些細(xì)胞因子刺激腫瘤血管的生長，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，某些趨化因子增加了腫瘤的轉(zhuǎn)移性及浸潤性[8,12,13]，另一方面中性粒細(xì)胞作為一種炎癥細(xì)胞通過抑制淋巴細(xì)胞，激活T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞對免疫系統(tǒng)起到抑制作用[24]，降低了機(jī)體的免疫防御能力。而淋巴細(xì)胞在抗腫瘤免疫過程中起重要作用[8，10，15]，因此術(shù)前NLR反映了腫瘤進(jìn)展與機(jī)體免疫系統(tǒng)的關(guān)系，術(shù)前NLR升高往往提示腫瘤較強(qiáng)的增殖、轉(zhuǎn)移能力和機(jī)體較低的免疫功能。而術(shù)后NLR與術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)[16]，同時反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的強(qiáng)弱與自我修復(fù)的過程，術(shù)后高NLR是否與機(jī)體自我修復(fù)的缺陷有關(guān)，目前尚不清楚[3，10，17]。我們認(rèn)為術(shù)后NLR較術(shù)前大幅度升高往往提示不良預(yù)后或者過度的炎癥反應(yīng)，這些炎癥反應(yīng)可能來自于機(jī)體自我修復(fù)的過程，也可能來自于手術(shù)并發(fā)癥，尤其是對于術(shù)前NLR同樣明顯升高的患者。

血小板作為機(jī)體發(fā)揮凝血功能的重要部分之一，同樣與腫瘤的預(yù)后相關(guān)，并且與中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞存在相關(guān)性。血小板可通過血管內(nèi)皮生長因子途徑促使腫瘤血管生長，從而導(dǎo)致腫瘤生長與擴(kuò)散[18，19]。其次，腫瘤本身也促進(jìn)血小板升高，引起血液高凝狀態(tài)，血液高凝狀態(tài)本身易引發(fā)一系列術(shù)后并發(fā)癥，影響組織血供，進(jìn)而干擾組織愈合、創(chuàng)傷修復(fù)，甚至引起腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[20- 22]。本研究單因素分析顯示術(shù)前PLR≥143.33與手術(shù)前后PLR的變化值≥1.54時，AL的發(fā)生率明顯升高(P<0.05)，多因素分析顯示其不是影響AL發(fā)生的獨(dú)立危險因素(P>0.05)，故其顯著性需進(jìn)一步明確。

3.2 其他因素 引起AL發(fā)生的危險因素還有很多，如高齡、病理分期、淋巴分期、腫瘤下極距肛緣的距離以及合并其他慢性疾病等，但這些危險因素均缺少特異性，對臨床工作指導(dǎo)意義不足。本次研究納入了部分可能導(dǎo)致AL的危險因素，并證實(shí)為腫瘤下極距肛緣的距離為AL發(fā)生的獨(dú)立危險因素(P<0.05)，但高齡、病理分期、淋巴分期與AL發(fā)生的相關(guān)性與某些學(xué)者的研究結(jié)果不符合[4，23]，可能是由于本試驗(yàn)樣本差異性造成的，今后還需大樣本、多中心的研究進(jìn)一步論證。

綜上所述，本研究最重要的意義是為臨床醫(yī)師從免疫、炎癥方向?qū)ふ褹L的高危因素提供一個初步探索，本結(jié)果初步證實(shí)術(shù)前NLR和手術(shù)前后NLR變化值對預(yù)測AL發(fā)生具有一定的意義，并且NLR、PLR在臨床中具有易獲得，可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，可能發(fā)展成為免疫炎癥反應(yīng)用來預(yù)測某些疾病或并發(fā)癥的簡便指標(biāo)，為實(shí)現(xiàn)疾病早期干預(yù)，減少疾病發(fā)生，降低疾病危害作出貢獻(xiàn)。但是本研究為單中心、小樣本臨床試驗(yàn)，具有一定局限性，并且缺少相關(guān)分子基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，今后仍需進(jìn)一步開展研究工作。

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[收稿2017- 02- 27 修回2017- 04- 14]

(編輯 張曉舟)

Value of NLR，PLR and their changes in predicting occurrence of anastomotic leakage after surgery in patients with rectal cancer

TANG Jing，ZHAO Ping,ZHOU Ye- Jiang.

Department of Gastroenterology，the Guangyuan Central Hospital,Guangyuan 628000,China

Objective:To explore the value of preoperative neutrophil- lymphocyte ratio (NLR)，preoperative platelet- lymphocyte ratio (PLR),changes between pre and postoperative neutrophil- lymphocyte ratio(postoperative NLR/preoperative NLR) and changes between pre and postoperative platelet- lymphocyte ratio(postoperative PLR/preoperative PLR) in predicting the occurrence of anastomotic leakage after surgery in patients of rectal cancer.Methods: 187 rectal cancer patients in the Gastrointestinal Surgery Department in the First Affiliated Hospital of Southwestern Medical University during March,2015- March,2016 were included in our study.Preoperative NLR，preoperative PLR,changes between pre and postoperative NLR and changes between pre and postoperative PLR were observed.At the same time we included age,gender,pathological staging,stage of lymph node metastasis,tumor differentiation,distance between tumor and anus in our study.χ2test or Fisher′s exact value was used in the univariate analysis,while Logistic Regression Analysis was used in the multivariate analysis.Results: The univariate analysis showed that preoperative NLR (Fisher′s exact value=7.242),preoperative PLR (χ2=6.787),changes between pre and postoperative NLR (χ2=15.656),PLR (χ2=9.298),age (χ2=4.813) and distance between tumor and anus(χ2=5.951) were related to anastomotic leakage(P<0.05).Other risk factors such as,gender(χ2=0.001),pathological staging (Fisher′s exact value =2.107),stage of lymph node metastasis(Fisher′s exact value =1.298),tumor differentiation (Fisher′s exact value =2.206),and were not associated with anastomotic leakage (P>0.05).Multivariate analysis showed that the preoperative NLR(OR=1.647，P=0.000),change between pre and postoperative NLR (OR=1.880，P=0.000)and distance between tumor and anus(OR=4.364，P=0.048) were associated with anastomotic leakage.Conclusion: preoperative NLR,change between pre and postoperative NLR and distance between tumor and anus are independent risk factors for anastomotic leakage after rectal anterior resection.

Neutrophil- lymphocyte ratio; Platelet- lymphocyte ratio; Rectal cancer; Anastomotic leakage; Predicting

10.3969/j.issn.1000- 484X.2017.08.021

唐 敬(1991年-)，男，醫(yī)學(xué)碩士，醫(yī)師，主要從事消化系統(tǒng)疾病研究。

及指導(dǎo)教師：周業(yè)江(1969年-)，男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事消化道腫瘤的研究，E- mail：zyj7525@163.com。

R735.37

A

1000- 484X(2017)08- 1223- 05

①西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科，瀘州646000。