英夫利西單抗治療進(jìn)展性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效與安全性分析

王春華

（菏澤市立醫(yī)院風(fēng)濕科，山東 菏澤 274030）

英夫利西單抗治療進(jìn)展性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效與安全性分析

王春華

（菏澤市立醫(yī)院風(fēng)濕科，山東 菏澤 274030）

目的評(píng)價(jià)英夫利西單抗治療進(jìn)展性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的療效和安全性。方法選擇80例進(jìn)展性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及疾病活動(dòng)性指數(shù)（DAS28）≥3.2患者，隨機(jī)分兩組，對(duì)照組40例給予甲氨蝶呤聯(lián)合來(lái)氟米特，治療組40例給予來(lái)氟米特、甲氨蝶呤聯(lián)合英夫利西單抗治療。分別在治療0、6周及22周記錄臨床、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)數(shù)值及關(guān)節(jié)腫脹及壓痛數(shù)改善達(dá)20%（ACR20）、50%（ACR50）和70%（ACR70）的例數(shù)。結(jié)果對(duì)照組在6周時(shí)除關(guān)節(jié)腫脹數(shù)外，其他指標(biāo)均無(wú)顯著改善，22周時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)均有顯著改善。治療組在6周時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)均有改善，22周療效更為顯著具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；ACR20在6周、22周ACR50、ACR70療效均顯著好于對(duì)照組。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率低且不嚴(yán)重。結(jié)論英夫利西單抗治療進(jìn)展性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有起效快、療效顯著，安全性較好的特點(diǎn)，值得臨床推廣與應(yīng)用。

關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕；英夫利西單抗；療效

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是由于免疫功能紊亂所致的一種自身免疫性疾病。目前雖有多種抗風(fēng)濕藥物或免疫抑制劑用于RA的治療，且具有一定的療效，但仍有部分患者盡管給予強(qiáng)力、聯(lián)合傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物治療，治療效果仍不滿意，病情緩解難度較大。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，RA的發(fā)病過(guò)程中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）起著非常重要的角色[1]。而英夫利西單抗（Infliximab）作為TNF-α的單克隆抗體，可以快速結(jié)合TNF-α，可能對(duì)本病具有一定的治療作用。本研究以傳統(tǒng)的來(lái)氟米特（LEF）和甲氨蝶呤（MTX）治療方案為對(duì)照，初步分析英夫利西單抗治療進(jìn)展性RA的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2010年12月至2014年6月我院門診或住院治療的進(jìn)展性RA患者80例，其中男30例，女50例，隨機(jī)分為對(duì)照組和英夫利西單抗治療組，其中對(duì)照組40例，平均年齡（48.14±8.13）歲，平均病程（10.15±7.23）年；治療組40例，平均年齡（49.24±9.13）歲；平均病程（9.85±6.89）年。所有患者均符合1987美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）RA分類標(biāo)準(zhǔn)[1]，同時(shí)參考?xì)W洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟制定的改良疾病活動(dòng)性指數(shù)（Modified Disease Activity Score）簡(jiǎn)稱DAS28，凡DAS28≥3.2[2]判斷患者為進(jìn)展性RA入組。患者入組前均未接受任何生物制劑及糖皮質(zhì)激素治療。除外重要臟器損害及血液、內(nèi)分泌、感染或腫瘤等疾病。兩組患者性別、年齡、病程及DAS28差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法：對(duì)照組采用甲氨蝶呤（MTX 上海信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H31020644）10毫克/次，1次/周聯(lián)合來(lái)氟米特（LEF蘇州長(zhǎng)征-欣凱制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20000550）20毫克/天，1次/天。治療組為英夫利西單抗（瑞士CilagAG，批準(zhǔn)文號(hào)：S220060024）聯(lián)合同等劑量的LEF和MTX。英夫利西單抗在第1次給藥后，第2、6周及以后每隔8周給予同等劑量進(jìn)行持續(xù)治療；每次劑量為5 mg/kg，對(duì)患者進(jìn)行22周的隨訪。英夫利西單抗輸注的時(shí)間不少于3 h。為緩解疼痛癥狀，治療過(guò)程中兩組適量使用非甾體類抗炎藥。

1.3 觀察指標(biāo)：分別于0、6、22周治療結(jié)束記錄患者臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：包括晨僵時(shí)間（min）、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（TJC）、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（SJC）、紅細(xì)胞沉降率（ESR，mm/L）、C反應(yīng)蛋白（CRP，mg/L）、類風(fēng)濕因子（RF，IU/mL）。并于每月治療后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功，同時(shí)記錄藥物不良反應(yīng)。

1.4 療效判定及不良反應(yīng)觀察：采用ACR制定的標(biāo)準(zhǔn)[2]，疾病活動(dòng)程度評(píng)價(jià)選擇DAS28；ACR20、ACR50、ACR70改善標(biāo)準(zhǔn)即要求關(guān)節(jié)腫脹及觸痛數(shù)改善達(dá)20%、50%、70%且患者及醫(yī)師整體評(píng)價(jià)、患者對(duì)疼痛程度的評(píng)價(jià)、急性反應(yīng)物、功能改善程度5項(xiàng)參數(shù)中至少3項(xiàng)改善達(dá)20%、50%、70%。記錄2組患者不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間、程度、治療方法及有無(wú)終止治療。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間比較用t檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用表示，所有結(jié)果均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 對(duì)照組：治療前（0周）和治療后6、22周各指標(biāo)的變化，見(jiàn)表1。

表1 治療前（0周）和治療后6、22周各指標(biāo)的變化（

表1 治療前（0周）和治療后6、22周各指標(biāo)的變化（

注：△與0周時(shí)比較，P＞0.05。▼與0周比較，P＜0.05

0周 6周 22周晨僵 87.6±25.4 78.3±24.6△ 32.5±13.8▼ESR 81.6±19.5 72.1±20.7△ 40.9±14.6▼CRP 87.1±27.8 79.1±30.7△ 25.5±8.9▼RF 206.1±36.4 191.1±22.5△ 82.6±16.9▼SJC 11.0±3.6 8.8±4.3▼ 4.2±3.2▼TJC 12.7±5.6 11.1±4.5△ 4.2±3.1▼

由表1可見(jiàn)，治療后6周僅有關(guān)節(jié)腫脹數(shù)較治療前明顯減輕（P＜0.05），其余指標(biāo)較治療前均無(wú)顯著改善（P＞0.05）。治療22周時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)均治療前顯著下降（P＜0.05）。

2.2 治療組：治療前（0周）和治療6、22周各指標(biāo)的變化，見(jiàn)表2。

表2 治療前（0周）和治療6、22周各指標(biāo)的變化（

表2 治療前（0周）和治療6、22周各指標(biāo)的變化（

注：▼與0周時(shí)比較，P＜0.05。▼▼與0周比較，P＜0.01

表2顯示，治療后6周各項(xiàng)指標(biāo)較治療前均有明顯下降（P＜0.05）。治療22周時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)均治療前顯著下降（P＜0.01）。

2.3 兩組在治療6周及22周時(shí)的各指標(biāo)的比較：見(jiàn)表3。

表3顯示，治療組6周時(shí)除關(guān)節(jié)腫脹數(shù)外，22周除關(guān)節(jié)腫脹數(shù)與關(guān)節(jié)觸痛數(shù)外，其余指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組在治療6周及22周時(shí)的各指標(biāo)的比較（

表3 兩組在治療6周及22周時(shí)的各指標(biāo)的比較（

注：△與對(duì)照組比較，P＞0.05。▼與對(duì)照組比較，P＜0.05

2.4 兩組在達(dá)到ACR改善標(biāo)準(zhǔn)（ACR20、ACR50及ACR70）的比較：見(jiàn)表4。

表4 ACR改善標(biāo)準(zhǔn)（ACR20、ACR50及ACR70）比例（%）的比較[n（%）]

6周治療結(jié)束時(shí)，ACR20、ACR50、ACR70差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；6、22周治療結(jié)束ACR20、ACR50、ACR70英夫利西組較傳統(tǒng)組差別更加明顯，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.5 藥物不良反應(yīng)：患者在治療過(guò)程中均未見(jiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)2例感染，1例為上呼吸道感染，1例為膀胱炎，經(jīng)抗炎治療，補(bǔ)充體液治療后痊愈，未影響抗風(fēng)濕治療；治療組出現(xiàn)1例感染，表現(xiàn)為咽癢、咽干，給予抗病毒治療痊愈；2例為過(guò)敏反應(yīng)，均在治療22周時(shí)出現(xiàn)，抗過(guò)敏治療后好轉(zhuǎn)。兩組患者治療全程均未見(jiàn)嚴(yán)重的肝、腎功能異常、特異性感染及腫瘤發(fā)生。.兩組之間不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，χ2=0.027，P＞0.05。

3 討 論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是臨床常見(jiàn)的一種自身免疫性疾病，以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床癥狀的異質(zhì)性與系統(tǒng)性的自身免疫性疾病。該疾病傳統(tǒng)的治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥以及化學(xué)合成抗風(fēng)濕藥物。生物制劑因可迅速緩解患者不適癥狀，阻斷關(guān)節(jié)破壞及不良反應(yīng)小等特點(diǎn)倍受臨床關(guān)注[3]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)TNF-α在致關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)的破壞中起重要作用。英夫利西單抗為人鼠嵌合的TNF-α單克隆抗體，與TNF-α快速形成穩(wěn)定的復(fù)合體，使TNF-α失去活性，進(jìn)而阻止其對(duì)關(guān)節(jié)的破壞。國(guó)內(nèi)外一些文獻(xiàn)[4,6]證實(shí)應(yīng)用該藥治療的RA患者關(guān)節(jié)影像學(xué)檢查幾乎無(wú)進(jìn)展。Taylor等[6]用高頻超聲和X線檢測(cè)早期侵蝕性病變的RA患者經(jīng)該藥治療后增厚的滑膜顯著變薄。研究證實(shí)[7]，RA患者長(zhǎng)期小劑量應(yīng)用英夫利西可有效減少炎性因子的分泌，抑制炎性反應(yīng)，阻止關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞的發(fā)生[5]。Durez等[8]做了大劑量糖皮質(zhì)激素與英夫利西單抗的對(duì)比研究，結(jié)果顯示英夫利西單抗的效果優(yōu)于激素沖擊療法。

本研究顯示，英夫利西單抗治療后6周晨僵、ESR、CRP、TJC、RF均較前降低，尤其CRP較前降低明顯，說(shuō)明CRP是英夫利西治療活動(dòng)期RA反應(yīng)最為靈敏的指標(biāo)。CRP由細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β（IL-1β，IL-6及IL-7誘導(dǎo)產(chǎn)生，是干細(xì)胞合成的一種較為典型的急性時(shí)相蛋白，在急慢性炎癥疾病發(fā)生后升高。在RA的活動(dòng)期，CRP水平與病情活動(dòng)密切相關(guān)。Zivojinvic[5-7]等發(fā)現(xiàn)，TNF-α抗體可降低RA患者IL-6水平，且在治療后幾小時(shí)即可出現(xiàn)這種變化。IL-6作為誘導(dǎo)CRP基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵細(xì)胞因子，也可以解釋本研究中英夫利西起效快于MTX及LEF，從而間接降低CRP表達(dá)。該研究結(jié)果與謝燕等[8]研究結(jié)果一致。治療22周時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)均較治療前下降更為顯著，提示該藥隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，療效也較為持久。與國(guó)內(nèi)張羽等[9]研究結(jié)果一致。與A組相比，B組在6周和22周時(shí)大部分指標(biāo)均顯著降低，顯示該藥療效更優(yōu)。

6、14、22周，治療組ACR20有效率均高于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。14及22周時(shí)ACR50、ACR70的有效率高于對(duì)照組，尤其ACR70有效率顯著高于對(duì)照組。盡管兩組治療均可改善部分進(jìn)展性RA患者的病情，但英夫利西組治療效果更明顯，起效更迅速；隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，英夫利西組療效更確切。

治療組2例過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為局限性皮疹、瘙癢?？紤]英夫利西為異體蛋白，多次應(yīng)用可致機(jī)體出現(xiàn)免疫反應(yīng)導(dǎo)致過(guò)敏。

綜上所述，英夫利西是治療RA安全有效的藥物，尤其是對(duì)傳統(tǒng)DMARDs療效欠佳的患者。但由于樣本較少，觀察時(shí)間較短，該結(jié)論有待于進(jìn)一步論證。

[1] 栗占國(guó),張奉春,鮑春德.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2009:6.

[2] Madsen OR.Agreemengt between the DAS-28-CRP assessed with 3 and 4 variables in patients with rheumatoid arthritis treated with biological agents in the daily clinica[J].JRheumatol,2013,40(4):379.

[3] 周紅霞.英夫利西單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床效果[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2013,33(3):516-517.

[4] 程韜,張育,鄒耀紅,等.英夫利西單抗對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清抗酒石酸酸性磷酸酶 5b 的影響[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志袁2011, 15,(2):87-90.

[5] Furst DE,Keystone EC,So AK,et al.Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases,2012 [J].Ann Rheum Dis,2013,72(Suppl 2):ii2.

[6] Tamhane A,Redden DT,McGwin GJr,et al.Comparison of the disease activity scre using erythrocyte sedimenttation rate and C-reactive protein in African Americans with rheumatoid arthritis[J].JRheumatol,2013,40(11):1812.

[7] ZivojinovicS M,PejnvicN N,Sefik-Bukilica MN,et al.Tumor necrosis factor blockade differentially affects innate in-flammatory and Th17 Cytokines in rheumatoid arthritis[J] Rheumatol,2014,39:18.

[8] 謝燕,葉志中,周國(guó)強(qiáng),等.英夫利西單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效與安全性[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2012,23(5):89-94.

[9] 張羽,楊靜,田嵐,等.英夫利西單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2013,16(15):1711-1714.

An Analysis of Efficacy and Safety in the Treatment of Infliximab for Cases of Active Rheumatoid Arthritis

WANG Chun-hua

(Department of Rheumatology, Heze Municipal Hospital, Heze 274030, China)

ObjectiveTo evaluate the ef ficacy and safety of in fliximab in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis.Methods80 subjects of active RA were randomly divided into two groups. The control group were

le flunomide and methotrexate, in fliximab group (40 cases) were given in fliximab combined with same dosal LEF and MTX. The clinical examination, lab parameters, ACR20, ACR50 and ACR70 were recorded at 0, 6 and 22 weeks respectively.ResultsThere were no sini ficantly improved in clinical examination and lab parameters in control group except for swollen joint count(SJC) at 6 weeks until at 22 weeks in contrast to in fliximab group with all indexs improved at 6 weeks and further better at 22 weeks. Most of improved indexs in in fliximab were signi ficantly better than those in the control group at 6 and 22 weeks. The ACR20 at 6 and 22 weeks, ACR50 and ACR70 at 22 weeks have more better ef ficacy in in filixmab than those in controls. Both in two groups the overall incidence and severity of adverse events were low.ConclusionIn fliximab may be a safe, rapid and effective drug for active RA patients.

Arthritis; Rheumatoid; In fliximab; Ef ficacy

R593.22

B

1671-8194（2017）19-0010-03