參麥注射液聯(lián)合尿蛋白酶抑制劑對(duì)創(chuàng)傷膿毒癥患者免疫調(diào)理的臨床觀察

陳如康，吳 偉，黃增峰，梁 艷

參麥注射液聯(lián)合尿蛋白酶抑制劑對(duì)創(chuàng)傷膿毒癥患者免疫調(diào)理的臨床觀察

陳如康1，吳 偉1，黃增峰3，梁 艷2

目的：探討參麥注射液聯(lián)合尿蛋白酶抑制劑（烏司他?。?duì)創(chuàng)傷后膿毒癥患者免疫調(diào)理治療作用及其機(jī)制。方法：選取60例創(chuàng)傷膿毒癥的患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組30例。對(duì)照組采用經(jīng)典SSC常規(guī)集束化治療。治療組在上述治療的基礎(chǔ)上，加用烏司他丁和參麥注射液聯(lián)合免疫調(diào)理治療，所有患者于治療前、治療第3、7 d采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血T淋巴細(xì)胞亞群，用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、IL-6水平，并記錄APACHEⅡ評(píng)分，觀察兩組在ICU的治療時(shí)間、MODS發(fā)生率、死亡率。結(jié)果:兩組對(duì)比在ICU治療時(shí)間、MODS發(fā)生率、死亡率等方面有顯著差異，治療前兩組患者CD4+T細(xì)胞、CD4+／CD8+均有下降，IL-6，TNF-α水平升高；但兩組患者治療前各指標(biāo)比較均無(wú)明顯差異（P＞0.05）。治療后治療組上述各指標(biāo)的改善程度明顯好于對(duì)照組；其中7 d時(shí)治療組CD4+T細(xì)胞（45.15± 8.08）、CD4+/CD8+比值（1.87±0.62），較對(duì)照組CD4+T細(xì)胞（35.96±7.13）、CD4+/CD8+比值（1.51±0.38）均升高明顯（P＜0.05或P＜0.01)；7 d時(shí)治療組IL-6為（32.95±9.1）pg/mL，TNF-α為（43.15±15.4）pg/mL，APACHEⅡ評(píng)分為（10.02±5.21），而對(duì)照組IL-6為（60.2±8.05）pg/mL，TNF-α為（82.25±19.85）pg/mL，APACHEⅡ評(píng)分為（16.04±6.45），兩組比較，治療組較對(duì)照組IL-6、TNF-α水平和APACHEⅡ評(píng)分下降更明顯(P＜0.05或P＜0.01)。結(jié)論:參麥注射液聯(lián)合烏司他丁對(duì)創(chuàng)傷后膿毒癥患者,能抑制炎性因子的釋放，減輕炎癥反應(yīng)，改善細(xì)胞免疫功能。

膿毒癥；T淋巴細(xì)胞亞群；炎癥介質(zhì)；免疫調(diào)理；參麥注射液

嚴(yán)重?zé)?chuàng)傷及外科大手術(shù)應(yīng)激打擊極易誘發(fā)膿毒癥等感染并發(fā)癥，進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征(multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS)，是臨床燒、創(chuàng)傷和危重患者最主要死亡原因之一[1]。創(chuàng)傷膿毒癥發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜、臨床救治十分困難。目前認(rèn)為，膿毒癥的本質(zhì)是致病微生物感染機(jī)體造成失控的炎癥反應(yīng)與免疫紊亂。因而，基于膿毒癥的免疫生物學(xué)機(jī)制探討對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷后膿毒癥實(shí)施綜合的免疫調(diào)理治療應(yīng)成為當(dāng)前膿毒癥治療的重要組成部分。研究表明[2]，尿蛋白酶抑制劑（烏司他?。?duì)危重患者肝、腎、肺功能有明顯保護(hù)作用，可明顯降低MODS患者的發(fā)生率和病死率。因此，本課題組在前期系列研究[3-4]的基礎(chǔ)上，通過(guò)聯(lián)合運(yùn)用參麥注射液和烏司他丁對(duì)創(chuàng)傷后膿毒癥患者進(jìn)行免疫調(diào)理治療，并對(duì)其療效的可能機(jī)制進(jìn)行初步探討，希望為中西醫(yī)結(jié)合安全有效防治創(chuàng)傷膿毒癥拓展思路。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合2001年美國(guó)危重病醫(yī)學(xué)會(huì)/歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/外科感染學(xué)會(huì)關(guān)于全身性感染定義國(guó)際會(huì)議制定的成年患者診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。⑵引起膿毒癥的病因?yàn)榇笫中g(shù)及嚴(yán)重創(chuàng)傷。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組2周前使用糖皮質(zhì)激素者；患有人類免疫缺陷病毒感染、風(fēng)濕免疫疾病及惡性腫瘤者；患有嚴(yán)重慢性心肺疾病、慢性腎功能障礙者；妊娠或哺乳期的婦女；病史資料不全的患者。

本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員批準(zhǔn)，所有治療獲得患者或家屬知情同意。

1.2 臨床資料 選擇2014年5月—2016年5月期間，入住本院及蒼南縣中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(ICU)的60例的創(chuàng)傷膿毒癥患者，所有病例損傷嚴(yán)重程度（ISS）評(píng)分均＞16分。按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組30例。治療組30例，其中男性17例，女性13例；年齡19～68歲，平均（56.51±8.82）歲。對(duì)照組30例，其中男性16例，女性14例；年齡18～67歲，平均（55.73±9.13）歲。

兩組患者入院時(shí)性別、年齡、原發(fā)病構(gòu)成、感染部位情況、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 治療方法 兩組患者均根據(jù)國(guó)際膿毒癥診治指南(簡(jiǎn)稱SSC)采用經(jīng)典治療方案，如對(duì)原發(fā)病的治療、早期復(fù)蘇、監(jiān)測(cè)乳酸指導(dǎo)補(bǔ)液、抗菌藥物應(yīng)用、機(jī)械通氣、血液凈化等。治療組在SSC常規(guī)集束化治療的基礎(chǔ)上給予烏司他丁針劑20萬(wàn)U加0.9%生理鹽水50 mL，靜脈注射，3次/d；參麥注射液（河北神威藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z13020887）50 mL靜脈滴注，2次/d，連用7 d。

1.4 檢測(cè)指標(biāo)及方法 分別于入院即刻（治療前）、3 d和7 d各取外周靜脈血10 mL，分離血清，冷凍保存，標(biāo)本收齊后同時(shí)測(cè)定；（1）采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細(xì)胞因子的變化。試劑盒由上海晶美生物技術(shù)有限公司提供，操作按說(shuō)明書進(jìn)行，樣本均經(jīng)雙管檢測(cè)并取均值。（2）使用美國(guó)BD公司生產(chǎn)的FACS Calibuv流式細(xì)胞儀，采用直接免疫熒光標(biāo)記法即三色標(biāo)記法，取100 μL全血，肝素抗凝后加入20 μL熒光標(biāo)記的CD4+、CD8+單克隆抗體，避光反應(yīng)30 min后，加入0.83%氯化銨（NH4CL）溶血后上機(jī)操作，分析至少5000個(gè)核細(xì)胞群，檢測(cè)CD4+、CD8+，CD4+/CD8+數(shù)值及百分比。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間治療時(shí)間比較 治療組在ICU的治療時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短，差異顯著（P＜0.05）；治療組MODS發(fā)生率和死亡率較對(duì)照組明顯降低，差異顯著（P＜0.05或P＜0.01），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療后ICU治療時(shí)間、MODS發(fā)生率及死亡率比較（±s）

表2 兩組患者治療后ICU治療時(shí)間、MODS發(fā)生率及死亡率比較（±s）

組別治療組對(duì)照組t/χ2P n 30 30 ICU治療時(shí)間（d）7.68±1.83 11.35±1.75 4.1922＜0.05 MODS發(fā)生率（n，%）6（20.0）10（33.33）17.052＜0.01死亡率（n，%）4（13.33）9（30.0）15.8813＜0.01

2.2 兩組間治療前后評(píng)分及指標(biāo)比較 兩組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)APACHEⅡ評(píng)分及T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)指標(biāo)結(jié)果(見(jiàn)表3)：兩組治療前T細(xì)胞比例下降，其中以CD4+T細(xì)胞、CD4+／CD8+明顯下降，入院后治療組上述各指標(biāo)的改善程度也明顯好于對(duì)照組；其中7 d時(shí)CD4+T細(xì)胞、CD4+／CD8+比值均較對(duì)照組升高明顯，且APACHEⅡ評(píng)分較對(duì)照組下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)APACHEⅡ評(píng)分及T淋巴細(xì)胞亞群的比較（±s）

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)APACHEⅡ評(píng)分及T淋巴細(xì)胞亞群的比較（±s）

注：與對(duì)照組同期比較，aP＜0.05，aaP＜0.01；與同組治療前比較，bP＜0.01

時(shí)間治療前3 d 7 d APACHEⅡ評(píng)分（分）對(duì)照組22.21±6.21 18.34±5.25 16.04±6.45 CD4+治療組22.07±6.35 15.23±4.41 10.02±5.21a、b對(duì)照組26.41±6.51 30.26±6.25 35.96±7.13治療組27.36±6.13 36.36±7.16a45.15±8.08aa、b CD8+對(duì)照組22.19±4.26 23.80±5.14 24.28±6.16治療組22.23±3.86 25.8±3.61 29.5±5.82a CD4+/CD8+對(duì)照組1.35±0.51 1.43±0.45 1.51±0.38治療組1.34±0.56 1.78±0.52a1.87±0.62aa、b

2.3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)TNF-α、IL-1、IL-6的比較 與治療前和對(duì)照組相比，治療組不同時(shí)相點(diǎn)的TNF-α、IL-1、IL-6均降低，其中7d時(shí)TNF-α、 IL-6下降更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)TNF-α、IL-1、IL-6的比較（±s）

表4 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)TNF-α、IL-1、IL-6的比較（±s）

注：與對(duì)照組同期比較，aP＜0.05，aaP＜0.01；與同組治療前比較，bP＜0.01

時(shí)間治療前3 d 7 d TNF-α(pg/mL)對(duì)照組86.71±21.35 89.57±28.51 82.25±19.85治療組87.16±20.13 65.23±34.21a43.15±15.4aa、bIL-1(ng/mL)對(duì)照組15.8±3.6 21.7±5.4 16.8±2.6治療組15.7±3.8 20.8±3.1 12.5±2.2aIL-6（pg/mL）對(duì)照組75.5±7.62 72.6±5.05 60.2±8.05治療組74.5±8.17 61.8±4.80a32.95±9.1aa、b

3 討論

創(chuàng)傷膿毒癥是機(jī)體創(chuàng)傷后破碎組織細(xì)胞及缺血低氧所誘發(fā)的過(guò)度炎癥反應(yīng)復(fù)合感染，大量炎癥介質(zhì)失控性釋放，進(jìn)而引起全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)。所導(dǎo)致的一系列炎癥性損害的臨床病癥。創(chuàng)傷應(yīng)激使機(jī)體抗感染免疫防御反應(yīng)顯著減弱，促進(jìn)病菌，特別是內(nèi)毒素進(jìn)入血液循環(huán)并發(fā)膿毒癥，進(jìn)一步加重膿毒性反應(yīng)。當(dāng)機(jī)體受到嚴(yán)重創(chuàng)傷后，IL-1、IL-6、TNF、IL-8等細(xì)胞因子大量合成釋放,

過(guò)量生成的炎癥介質(zhì)介導(dǎo)了組織和器官的損傷[6]，與創(chuàng)傷的不良預(yù)后有很大的關(guān)系。研究表明[7]，創(chuàng)傷后膿毒癥患者外周循環(huán)的淋巴細(xì)胞數(shù)目明顯減少，并且存活淋巴細(xì)胞大部分處于克隆無(wú)反應(yīng)狀態(tài)。細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是誘發(fā)T淋巴細(xì)胞克隆無(wú)反應(yīng)狀態(tài)的主要原因。因而CD4+、CD8+亞群數(shù)目及CD4+/CD8+比值降低是機(jī)體發(fā)生免疫抑制的重要標(biāo)志之一。

TNF-α是膿毒癥發(fā)生、發(fā)展中最重要的促炎因子，也是膿毒癥的啟動(dòng)因子，能刺激內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥、細(xì)胞損傷和凝血反應(yīng)，引起發(fā)熱，呼吸、循環(huán)、腎功能衰竭，甚至死亡。IL-6可促進(jìn)中性粒細(xì)胞分化并釋放彈性蛋白酶誘導(dǎo)B細(xì)胞分化和產(chǎn)生抗體，誘導(dǎo)多種急性期蛋白的合成和分泌等，促進(jìn)炎癥進(jìn)展，與膿毒癥患者的病死率有良好的相關(guān)性[8]；IL-1能協(xié)同TNF-α、IL-6等因子在炎癥急性期發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，加劇炎癥的發(fā)展；研究表明[9]在創(chuàng)傷和膿毒癥的病人體內(nèi)，炎癥反應(yīng)和免疫抑制是共同持續(xù)存在的,血中TNF-α,IL-6均在入院當(dāng)天明顯升高，接近2周時(shí)有所下降。當(dāng)然，炎癥反應(yīng)仍然是持續(xù)的，只是到了炎癥反應(yīng)的后期其程度較早期有所減輕，此時(shí)的炎癥反應(yīng)是以未成熟粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、貧血、低淋巴細(xì)胞血癥以及其他各種急性反應(yīng)表現(xiàn)為特征的。該階段機(jī)體內(nèi)IL-6濃度明顯升高，可以延長(zhǎng)炎癥反應(yīng)時(shí)間并維持炎癥細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)聚集，進(jìn)入了持續(xù)的炎癥/免疫抑制分解代謝綜合征狀態(tài)。因此，有效地抑制TNF-α、IL-6的水平有利于降低SIRS的病死率[10]。

烏司他丁是廣譜蛋白酶抑制劑，可起到清除氧自由基及抑制炎癥介質(zhì)釋放的作用，并且能提高淋巴細(xì)胞，尤其是自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)和B細(xì)胞的數(shù)量及活性，進(jìn)而改善機(jī)體的免疫功能。最近的研究發(fā)現(xiàn)[11-13]，烏司他丁可有效降低嚴(yán)重膿毒癥患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory Tceli,Treg)及輔助性T細(xì)胞17(thelpercells,Th17)的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)Treg/Th17失衡，提高CD14+單核細(xì)胞人白細(xì)胞DR抗原(HLA-DR)表達(dá)，有效地抑制炎癥介質(zhì)IL-17、TNF-α、IL-6、IL-10的產(chǎn)生，下調(diào)促炎反應(yīng)，并中斷炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)，從而改善膿毒癥患者的細(xì)胞免疫狀態(tài)。既往研究提示烏司他丁可能有助于糾正膿毒癥患者T淋巴細(xì)胞免疫功能紊亂，有望改善嚴(yán)重膿毒癥患者的預(yù)后[14]。

參麥注射液是由人參與麥冬制成的純中藥制劑，具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津、補(bǔ)心復(fù)脈之功效。其有效成分為人參皂苷、麥冬皂苷、麥冬黃酮及微量人參多糖和麥冬多糖等化合物，其藥理作用廣泛。我們以往實(shí)驗(yàn)研究表明，人參皂苷能顯著改善燙傷膿毒癥時(shí)細(xì)胞免疫功能受抑狀態(tài)；具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用[3]。參麥注射液具有抑制炎癥介質(zhì)的過(guò)度釋放、減輕炎癥反應(yīng)、清除自由基、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、增強(qiáng)細(xì)胞代謝、抗休克、抗心律失常、強(qiáng)心、改善血流變及抗衰老等眾多作用，對(duì)人體多臟器、多系統(tǒng)均具有良好的保護(hù)作用[4，15-16]。本組資料表明，治療組在ICU的治療時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短，差異顯著（P＜0.05）；治療組MODS發(fā)生率和死亡率較對(duì)照組明顯降低，差異顯著（P＜0.05），說(shuō)明烏司他丁聯(lián)合參麥注射液對(duì)創(chuàng)傷膿毒癥治療效果肯定。

本研究顯示烏司他丁聯(lián)合參麥注射液組血清TNF-α、IL-1、IL-6水平在各時(shí)點(diǎn)比較對(duì)照組均顯著下降（P＜0.05），CD4+T細(xì)胞、CD4+／CD8+明顯升高（P＜0.05），表明兩藥聯(lián)合運(yùn)用，具有相輔相成，能降低膿毒癥患者的TNF-α、IL-6等炎癥介質(zhì)水平，提高T淋巴細(xì)胞亞群的比值，從而切斷了該病理過(guò)程中炎癥反應(yīng)的進(jìn)一步擴(kuò)大和對(duì)機(jī)體的損害，對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)較強(qiáng)的調(diào)理作用，防止機(jī)體出現(xiàn)免疫麻痹；從而達(dá)到保護(hù)臟器功能的雙重效應(yīng)，可降低并可發(fā)展成為MODS的發(fā)生率和病死率。但由于本研究未設(shè)立單藥組進(jìn)行比較，尚不能全面探討兩藥對(duì)創(chuàng)傷膿毒癥患者機(jī)體免疫功能紊亂的具體調(diào)節(jié)作用機(jī)制；因此有待進(jìn)一步深入研究，如果能明確其治療膿毒癥的確切臨床效果并深刻揭示相關(guān)干預(yù)機(jī)制，將為創(chuàng)傷膿毒癥的防治提供新方法，開(kāi)辟新途徑。

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（收稿：2016-10-26 修回：2017-07-18）

（責(zé)任編輯 傅 強(qiáng)）

The Immunomodulation by Shenmai Injection and Ulinastatin in Patients with Posttraumatic Sepsis

CHEN Ru-kang,WU Wei,HUANG Zeng-feng,et al.
Departments of Surgery,The Affiliated Cangnan Hospi?tal of Wenzhou Medical University,Cangnan(325800),China

Objective To explore whether Shenmai injection combined with Ulinastatin has effects on im?munomodulation in patients with posttraumatic sepsis. Methods Sixty patients with posttraumatic sepsis were randomly divided into treatment group and control group(30 cases in each group).The control group underwent the conventional treatment for sepsis(surviving sepsis campaign,SSC).The patients in the treatment group were administered Ulinastatin and Shenmai injection in addition to SSC.The peripheral venous blood samples of all the patients were drawn both before and third and 7th days after treatment.T lymphocyte subgroups were deter?mined in the blood samples by flow cytometry.Serum levels of tumor necrosis factor-α(TNF-α),interleukin-1 (IL-1)and IL-6 were determined by ELISA.APACHE II scoring system was used to observe the ICU treatment time,incidence of MODS and mortality rate in the two groups. Results There were significant differences be?tween the two groups in the ICU treatment time,incidence of MODS,and mortality rate.Before treatment,both CD4+T cells and the ratio of CD4+/CD8+were significantly decreased in the two groups.At the same time,the levels of IL-6 and TNF-α were increased but there were no significant differences between the two groups(P＞0.05).After treatment,the above indexes in the treatment group were better than those in the control group.On the 7th day,the CD4+T cells and the ratio of CD4+/CD8+in treatment group were（45.15±8.08）and（1.87±0.62）, respectively.While the CD4+T cells and the ratio of CD4+/CD8+in control group were（35.96±7.13）and（1.51±0.38）,respectively.Both the CD4+T cells and the ratio of CD4+/CD8+in treatment group were in?creased as compared to those in the control group.On the same 7th day,The levels of IL-6 and TNF-α and the APACHE II score in treatment group were（32.95± 9.1）pg/mL、（43.15±15.4）pg/mL and（10.02±5.21）,respectively.While the IL-6 and TNF-α levels and the APACHE II score in the control group were（60.2± 8.05）pg/mL、（82.25±19.85）pg/mL and（16.04±6.45）,re?spectively.The IL-6 and TNF-α levels and the APACHE II score were obviously improved in the treatment group compared with those in the control group. Conclusion Shenmai injection combined with Ulinastatin is of value in the treatment of traumatic sepsis.This strategy can inhibit the release of inflammatory factors,relieve the inflammatory reaction,and improve immune function.

Sepsis；T lymphocyte subgroup；inflammatory mediators；immunomodulation；shenmai injec?tion

R631

：A

：1007-6948(2017)04-0349-05

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.04.003

浙江省中醫(yī)藥管理局基金資助項(xiàng)目（2004C157）；浙江省蒼南縣科技局基金資助項(xiàng)目（2014S32）

1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬蒼南醫(yī)院外科（蒼南 325800）

2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬蒼南醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（蒼南 325800）

3.浙江省蒼南縣中醫(yī)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（蒼南 325800）

黃增峰，E-mail:wzhzf@163.com