短期低劑量甲狀腺激素替代療法對(duì)COPD合并非甲狀腺疾病綜合征患者的療效

劉丹,紀(jì)紅梅

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院，沈陽(yáng) 110032)

短期低劑量甲狀腺激素替代療法對(duì)COPD合并非甲狀腺疾病綜合征患者的療效

劉丹,紀(jì)紅梅

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院，沈陽(yáng) 110032)

目的 探討短期低劑量甲狀腺激素替代療法對(duì)慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并非甲狀腺疾病綜合征患者的療效。 方法 選取COPD合并非甲狀腺疾病綜合征患者146例，隨機(jī)分為對(duì)照組、短期治療組和長(zhǎng)期治療組，對(duì)照組只進(jìn)行對(duì)癥治療，短期和長(zhǎng)期治療組在對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上、TSH分別進(jìn)行為期1周和1個(gè)月的低劑量甲狀腺激素替代治療，并于治療前、治療結(jié)束后對(duì)患者的肺功能[第1秒用力呼氣容積(FEV1)和第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)]、甲狀腺激素水平(包括總T3、總T4、游離T3、游離T4、TSH)、細(xì)胞因子水平(包括TNF-α、IL-6、IL-10、TGF-β)以及淋巴細(xì)胞亞群(包括CD3+T、CD4+T、CD8+T和CD4+CD25+T細(xì)胞)進(jìn)行測(cè)定。 結(jié)果 與治療前比較,治療后對(duì)照組FEV1%pred及FEV1/FVC升高，短期及長(zhǎng)期治療組FEV1%pred、FEV1/FVC、FT3、TT3、TT4、IL-10升高，F(xiàn)T4、IL-6、TGF-α、TGF-β降低(P均<0.05)。與對(duì)照組比較，短期治療組FEV1%pred、FEV1/FVC、FT3、FT4、TT3、TT4升高；長(zhǎng)期治療組FEV1%pred、FEV1/FVC、FT3、FT4、TT3、TT4升高，TSH、TGF-β降低(P均<0.05)；兩治療組CD4+、CD25+T細(xì)胞百分比升高、CD4+T細(xì)胞百分比降低(P均<0.05)。兩治療組間除TSH水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其他指標(biāo)比較，P均<0.05。結(jié)論 短期低劑量甲狀腺激素替代療法治療COPD可以改善患者呼吸功能，降低血清炎性因子以及改善外周血T淋巴細(xì)胞亞群的分布，與長(zhǎng)期低劑量甲狀腺激素替代治療效果相當(dāng)，但不良作用少。

慢性阻塞性肺疾??；非甲狀腺疾病綜合征；甲狀腺激素替代治療

非甲狀腺疾病綜合征(NTIS)又稱(chēng)為低T3綜合征，是一種以總T3(TT3)降低，游離T3(FT3)、總T4(TT4)和游離T4(FT4)基本正常為主要特征的非甲狀腺功能性疾病[1]；常繼發(fā)于心、肺、肝、腎等主要器官的功能減退和衰竭[2]。研究表明,NTIS的發(fā)生與炎癥因子的過(guò)度分泌、氧化應(yīng)激以及下丘腦-垂體-腎上腺軸功能異常有關(guān)[3];同時(shí)，NTIS也是慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的常見(jiàn)合并癥[4]。研究表明,甲狀腺素分泌量減低可以引起持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)，雖然沒(méi)有明顯癥狀，然而與體內(nèi)慢性炎癥微環(huán)境的產(chǎn)生和維持關(guān)系密切[5]；外源性甲狀腺素可以通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路，從而降低炎癥因子的分泌，并緩解急性和慢性炎癥過(guò)程[6]。本研究中，我們探討了短期小劑量甲狀腺素替代治療對(duì)COPD合并NTIS患者的療效，并與長(zhǎng)期小劑量甲狀腺激素替代治療進(jìn)行比較。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月～2016年12月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院收治的COPD合并NTIS患者146例，均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013修訂版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。NTIS符合文獻(xiàn)[5]中的低T3綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)。COPD按第1秒用力呼氣容積與用力肺活量百分比(FEV1/FVC)分為3度：FEV1/FVC<30%為重度，30%～50%為中度，>50%～70%為輕度。病情為輕度43例、中度51例、重度52例?；颊唠S機(jī)分為3組，其中對(duì)照組48例，男23例、女25例，年齡(71.02±5.33)歲，病程(11.7±3.2)年；短期治療組52例，男28例、女24例，年齡(69.32±7.46)歲，病程(12.4±3.6)年；長(zhǎng)期治療組46例，男24例、女22例，年齡(72.66±3.71)歲，病程(11.6±4.3)年。三組患者無(wú)甲狀腺疾病史，3個(gè)月內(nèi)未服用影響甲狀腺功能的藥物，并經(jīng)檢查排除影響心肺功能的其他疾病及糖尿病、惡性腫瘤等全身性疾病。三組性別、年齡、病情、病程有可比性。

1.2 治療方法 患者入院后立即給予平喘、化痰、吸氧和抗炎等常規(guī)對(duì)癥治療，控制患者喘息、呼吸困難等癥狀。短期治療組口服左甲狀腺素鈉片25 μg/d(規(guī)格：50 μg/片，Merck KGaA, Darmstadt生產(chǎn))，維持血清TT3和TT4在正常范圍，治療1周后停止服藥；長(zhǎng)期治療組使用與短期治療組相同的方法進(jìn)行甲狀腺激素替代治療，治療時(shí)間為1個(gè)月。對(duì)照組只進(jìn)行對(duì)癥治療。在接受治療前以及治療結(jié)束后30 d對(duì)所有受試對(duì)象進(jìn)行檢測(cè)，測(cè)試指標(biāo)包括肺功能、甲狀腺功能、細(xì)胞因子以及不同T細(xì)胞亞群所占比例。

1.3 肺功能、甲狀腺功能的測(cè)定 使用肺功能儀(REF 910520 spirotel，Roma- Italy)測(cè)定肺功能，測(cè)定指標(biāo)包括FEV1、FVC，計(jì)算FEV1% pred、FEV1/FVC。每例患者重復(fù)測(cè)量3次，取平均值。 使用放射免疫分析法測(cè)定患者血清FT3、FT4、TT3、TT4和TSH水平。

1.4 血清IL-6、TNF-α、TGF-β、IL-10水平的檢測(cè) 采用ELISA法。在患者接受治療前以及治療結(jié)束后取外周靜脈血5 mL，400 g條件下離心10 min取血清，保存于-20 ℃冰箱中，待所有患者標(biāo)本收集完成后，進(jìn)行統(tǒng)一檢測(cè)。ELISA檢測(cè)試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司，操作方法嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.5 外周血T細(xì)胞亞群的檢測(cè) 使用流式細(xì)胞儀(FACSVERSE，BD)測(cè)定。抽取外周靜脈血，使用EDTA-K2抗凝管收集，經(jīng)熒光抗體(包括CD3、CD4、CD8、CD25)標(biāo)記后，避光冰上孵育1 h，孵育結(jié)束后使用FACS Lysing Solution溶解紅細(xì)胞，離心后棄去上清液，加入PBS緩沖液100 μL，使用移液器小心吹打，制成細(xì)胞懸液后立即上機(jī)測(cè)試，收集10 000個(gè)細(xì)胞信號(hào)進(jìn)行分析。通過(guò)FSC、SSC設(shè)門(mén)，提取淋巴細(xì)胞亞群，再通過(guò)熒光信號(hào)測(cè)定CD3+、CD4+、CD8+和CD4+CD25+陽(yáng)性細(xì)胞所占比例。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前后肺功能、甲狀腺功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表1。

表1 三組治療前后肺功能及甲狀腺功能指標(biāo)比較±s)

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組同時(shí)間比較，bP<0.05；與短期治療組同時(shí)間比較，cP<0.05。

2.2 三組治療前后血清 IL-6、TNF-α、TGF-β、IL-10水平比較 見(jiàn)表2。

表2 三組治療前后血清 IL-6、TNF-α、TGF-β、IL-10水平比較

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組同時(shí)間比較，bP<0.05。

2.3 治療后三組外周血不同T細(xì)胞亞群所占百分比比較 見(jiàn)表3。

3 討論

NTIS廣泛存在于COPD中，該病引起的血清T3

表3 治療后三組外周血不同T細(xì)胞亞群所占百分比比較

注：與對(duì)照比較，aP<0.05。

水平改變與重癥感染、急性胰腺炎、COPD等臨床重癥疾病的預(yù)后和發(fā)展具有密切關(guān)系。甲狀腺激素水平的改變?cè)贑OPD的發(fā)展過(guò)程中扮演十分重要角色。何海云等[7]研究發(fā)現(xiàn)，合并NTIS的COPD患者肺功能較甲狀腺素水平正常的COPD患者出現(xiàn)呼吸衰竭以及需要進(jìn)行機(jī)械輔助通氣患者的比例提高，而且合并NTIS的COPD患者療效以及好轉(zhuǎn)率均低于甲狀腺功能正常的患者。李珊珊等[8]研究表明，COPD患者甲狀腺功能以及體內(nèi)甲狀腺激素水平與健康人不同，多表現(xiàn)為低T3綜合征，血清T3和T4水平下降與患者治療效果和預(yù)后較差有一定聯(lián)系。劉涌等[9]對(duì)COPD重癥患者甲狀腺激素水平進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，約有1/3的COPD重癥患者合并NTIS，并以正常T4和低T3為主要的亞型。同時(shí)，有研究表明，血清甲狀腺激素水平與COPD急性加重病情變化相關(guān)。COPD急性加重患者甲狀腺激素水平減低，隨著病情好轉(zhuǎn),甲狀腺激素可有不同程度的恢復(fù)。因此，我們推測(cè)對(duì)加重期COPD患者甲狀腺素水平進(jìn)行干預(yù)可能成為控制患者癥狀的替代途徑。

本研究結(jié)果表明，對(duì)合并NTIS的COPD患者進(jìn)行低劑量甲狀腺素替代治療可以有效緩解患者癥狀，提高呼吸功能，而且可以降低其體內(nèi)促炎性細(xì)胞因子IL-6、TNF-α的水平，抑制TGF-β的分泌，并提高抗炎性細(xì)胞因子IL-10水平，對(duì)緩解患者炎癥反應(yīng)，以及抑制支氣管、肺部組織的纖維化和氣道重塑[10]具有良好的療效。同時(shí)，甲狀腺素替代治療可以改變患者外周血淋巴細(xì)胞中不同亞型的比例，抑制與炎癥相關(guān)的CD4+T細(xì)胞比例，并上調(diào)具有抗炎以及免疫抑制功能的調(diào)節(jié)型T細(xì)胞的比例，進(jìn)一步控制炎癥反應(yīng)對(duì)患者呼吸道上皮細(xì)胞的損害，促進(jìn)肺功能恢復(fù)。短期甲狀腺激素替代治療的可能作用機(jī)制與調(diào)節(jié)免疫功能,平衡促炎癥及抗炎癥細(xì)胞因子的分泌、不同免疫細(xì)胞亞群比例有關(guān)。首先，甲狀腺激素可以抑制炎癥細(xì)胞因子分泌。研究表明，甲狀腺素及其類(lèi)似物可以通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞，抑制NF-κB的活化以及p50/p65二聚體與IL-12、IL-6等炎癥因子的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，降低炎癥介質(zhì)水平[7]；其次，甲狀腺激素還可以通過(guò)激活A(yù)MPK信號(hào)通路，下調(diào)炎癥小體NLRP3 的表達(dá)以及IL-1β的分泌[11]；此外，甲狀腺激素還可以抑制單核細(xì)胞的趨化、促炎性巨噬細(xì)胞的形成以及Th1細(xì)胞因子的分泌，從而抑制CD4+T細(xì)胞的成熟和分化；另外，由于甲狀腺素與COX-2抑制劑結(jié)構(gòu)的相似性，甲狀腺激素還可以作為COX-2競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑并發(fā)揮抗炎作用。

外源性甲狀腺素在控制炎癥因子分泌、調(diào)節(jié)患者免疫功能以及改善COPD患者代謝狀態(tài)的同時(shí)，也會(huì)對(duì)下丘腦-垂體-甲狀腺軸具有抑制作用，因此長(zhǎng)時(shí)間甲狀腺素替代治療在COPD患者治療中的作用尚存在爭(zhēng)議。我們認(rèn)為，甲狀腺素替代治療不良作用的發(fā)生可能與持續(xù)治療時(shí)間有關(guān)；然而，在已有的文獻(xiàn)報(bào)道中，對(duì)甲狀腺素替代治療持續(xù)時(shí)間的研究少有報(bào)道。本研究中我們對(duì)短期和長(zhǎng)期甲狀腺替代治療對(duì)患者的影響進(jìn)行了分析，結(jié)果表明短期治療可以在不影響患者自身下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能的前提下提高抗炎治療的療效。例如在肺功能的改善、血清中幾種游離甲狀腺激素含量以及炎癥因子水平等方面，接受短期甲狀腺激素替代治療的患者與接受長(zhǎng)期激素替代治療的患者差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。長(zhǎng)期進(jìn)行甲狀腺素替代治療可以降低體內(nèi)TSH的水平，從而影響患者正常的甲狀腺素分泌以及正常的甲狀腺功能。這一結(jié)果與甲狀腺素替代治療可能引起患者甲狀腺功能異常的報(bào)道[12]一致。因此，我們認(rèn)為短期甲狀腺素替代療法治療COPD合并NTIS患者療效較好，不良反應(yīng)少，優(yōu)于長(zhǎng)期甲狀腺素替代治療。

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紀(jì)紅梅(E-mail:yrhn115@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.29.025

R563

B

1002-266X(2017)29-0075-03

2017-05-09)