強(qiáng)直性脊柱炎中醫(yī)辨證的客觀化研究進(jìn)展

鐘兵　王勇

【摘 要】 應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)、方法研究中醫(yī)辨證的規(guī)律對中醫(yī)學(xué)的發(fā)展具有重要意義，是中醫(yī)辨證客觀化研究的基礎(chǔ)。為探討強(qiáng)直性脊柱炎中醫(yī)辨證規(guī)律，評估中醫(yī)辨證客觀化的可行性，從免疫炎癥、骨代謝指標(biāo)、影像學(xué)改變以及基因遺傳背景、疾病活動度等方面，以文獻(xiàn)綜述的形式探討其與AS中醫(yī)辨證的相關(guān)性。

【關(guān)鍵詞】 脊柱炎，強(qiáng)直性；中醫(yī)辨證；客觀化；文獻(xiàn)綜述

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種累及骶髂關(guān)節(jié)和脊柱等中軸關(guān)節(jié)為主的慢性炎癥性疾病，肌腱端炎為本病的特征性病理改變。反復(fù)的肌腱端炎癥最終導(dǎo)致韌帶骨化、脊柱強(qiáng)直，致殘率高。中醫(yī)學(xué)并無AS直接的描述，從癥狀來看，AS屬中醫(yī)學(xué)“痹證”“骨痹”范疇。目前關(guān)于AS的中醫(yī)學(xué)病名，大多推崇焦樹德“大僂”之說。僂者，“曲脊也”，大僂較形象地描述了AS的主要臨床表現(xiàn)，較痹證、骨痹更為準(zhǔn)確。雖病名得到較一致的公認(rèn)，但縱觀諸多文獻(xiàn)，AS的中醫(yī)辨證仍存在多而雜的現(xiàn)象，國內(nèi)學(xué)者的文獻(xiàn)綜述發(fā)現(xiàn)AS的辨證分型從最少4個證型到最多可達(dá)11個證型[1]，極大地影響了AS中醫(yī)診療的推廣。筆者認(rèn)為，在西醫(yī)學(xué)快速發(fā)展的今天，結(jié)合西醫(yī)學(xué)相關(guān)的炎癥、免疫、骨代謝和影像等指標(biāo)變化情況的客觀化辨證分析，可能是解決上述問題的關(guān)鍵。

1 免疫炎癥指標(biāo)與AS的中醫(yī)辨證

急性期反應(yīng)物是反應(yīng)炎癥程度的標(biāo)志，常用指標(biāo)如紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）等均可反應(yīng)AS患者的炎癥活動情況，且與AS的影像學(xué)進(jìn)展和功能障礙密切相關(guān)[2]。孫玉萍[3]對80例AS患者的回顧性分析顯示，濕熱痹阻證患者的ESR和CRP顯著高于腎陰虧虛證及腎陽虧虛證患者，后二者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ﹥ 0.05）?；蓰惣t等[4]發(fā)現(xiàn)，寒濕痹阻和濕熱內(nèi)盛型AS患者ESR、CRP升高的比例顯著高于肝腎虧虛型，寒濕和濕熱型之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ﹥ 0.05）?？上У氖亲髡卟]有對ESR、CRP的數(shù)值進(jìn)行比較，所以無從得知在ESR、CRP升高的程度上，寒濕和濕熱二者之間有無差異。李志遠(yuǎn)等[5]的研究顯示，ESR、CRP在各證型之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（P < 0.05），其中濕熱痹阻型的ESR、CRP水平最高，補(bǔ)充了惠麗紅等研究中的缺憾。另外，馬桂琴等[6]采用非條件性Logisitc回歸方法建立了各AS主要證候的辨證模型，其中ESR值在濕熱阻絡(luò)與非濕熱阻絡(luò)證的鑒別中有顯著意義，進(jìn)一步揭示了急性期反應(yīng)物在熱證鑒別中的作用。

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是一種與炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子，在AS的發(fā)病過程中居于核心地位，TNF-α拮抗劑廣泛用于AS的治療。林昌松等[7]

觀察濕熱與非濕熱組AS患者血清IL-6、TNF-α水平的差異，發(fā)現(xiàn)濕熱組顯著高于非濕熱組和健康對照組。張皖東等[8]的研究進(jìn)一步證實(shí)了ESR、CRP、TNF-α水平在濕熱型患者中均顯著高于血瘀型和督寒型。上述研究提示ESR、CRP、IL-6和TNF-α等炎癥相關(guān)指標(biāo)可作為AS中醫(yī)辨證分型的依據(jù)，尤其在鑒別“邪實(shí)（濕熱）”或是“正虛（腎虛）”上有重要價值。s

細(xì)胞粘附分子是一類膜表面糖蛋白，參與細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的相互作用，在炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等諸多生理和病理過程中發(fā)揮重要的生物學(xué)作用，研究證實(shí)AS患者細(xì)胞間粘附分子升高，且與疾病活動度相關(guān)[9]。董秋梅等[10]研究發(fā)現(xiàn)，AS患者血清中可溶性血管細(xì)胞黏附分子的表達(dá)在腎虛督寒證與邪及肝肺證之間有顯著性差異，而可溶性細(xì)胞間粘附分子-1的表達(dá)在各中醫(yī)證型間均無顯著性差異。

腸道炎癥是AS的臨床表現(xiàn)之一，與外周型脊柱關(guān)節(jié)炎相比，AS的慢性腸道炎癥發(fā)生率更高[11]。HLA-B27轉(zhuǎn)基因小鼠可自發(fā)出現(xiàn)脊柱炎，但在無菌環(huán)境下不發(fā)生脊柱炎癥，提示了微生物在AS發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用。國內(nèi)學(xué)者在此基礎(chǔ)上觀察AS患者大便肺炎克雷伯桿菌的檢出率，發(fā)現(xiàn)AS活動期檢出率顯著高于非活動期及健康對照組，且與中醫(yī)辨證分型相關(guān)，其中濕熱型患者顯著高于瘀血型、腎虛型[12]。但該法對標(biāo)本留取、檢測手段等要求高，僅適合在有相關(guān)細(xì)菌檢測、培養(yǎng)條件的單位開展，不適合推廣應(yīng)用。

盡管未能在AS患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)特異性抗體，但AS仍被認(rèn)為是一種自身免疫性疾病。研究顯示AS患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的比例較健康對照組低，提示其存在免疫功能的失調(diào)[13]。那么Treg細(xì)胞比例與中醫(yī)證型有無關(guān)系呢？國內(nèi)學(xué)者研究了

116例AS患者的CD4+CD25+CD127-的Treg細(xì)胞比例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)督寒型AS患者的Treg細(xì)胞比例顯著低于濕熱型和血瘀型[8]。這提示T細(xì)胞亞群可能用于AS的中醫(yī)辨證分型，進(jìn)一步可行Th1、Th2、Th17及NK、B等細(xì)胞亞群與AS中醫(yī)辨證之間的關(guān)系研究，以總結(jié)其規(guī)律。另外，李志遠(yuǎn)等[5]通過聚類分析將108例AS患者的臨床證候分為4個中醫(yī)證型，并分析了免疫球蛋白IgA、IgG、IgM與中醫(yī)證型之間的關(guān)系，結(jié)果顯示免疫球蛋白與中醫(yī)證型無關(guān)。

2 骨代謝指標(biāo)與AS的中醫(yī)辨證

AS患者以韌帶骨化、脊柱強(qiáng)直為特點(diǎn)，晚期出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、駝背畸形等改變，骨代謝指標(biāo)可能反應(yīng)上述病變過程。AS在中醫(yī)屬“骨痹”范圍，《素問·痹論》指出“五臟皆有所合，病久而不去者，內(nèi)舍于其合也。故骨痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于腎……”，由此可見AS的內(nèi)在因素為腎虛，而腎者主骨生髓，與骨代謝指標(biāo)密切相關(guān)。

陶慶文等[14]觀察了骨密度在不同中醫(yī)證型之間的差異，結(jié)果顯示，與健康對照組比較，除邪痹肢節(jié)證組骨密度無顯著性差異外，腎虛督寒證、邪郁化熱證、濕熱傷腎證、邪及肝肺證組的骨密度均有顯著性降低。遺憾的是作者并沒有進(jìn)行各中醫(yī)證型間骨密度的差異性比較?？拙S萍等[15]分析了1051例AS患者骨密度水平與中醫(yī)證型的差異性，結(jié)果顯示除濕熱傷腎證的股骨頸骨密度與邪及肝肺證有差異外，其余證型間均無差異。該作者進(jìn)一步分析了骨代謝指標(biāo)與中醫(yī)證型的相關(guān)性，結(jié)果顯示骨生成指標(biāo)中的血清骨鈣素（BGP）在濕熱傷腎證患者中的水平顯著高于腎虛督寒證和邪及肝肺證，其他骨生成指標(biāo)如Ⅰ型膠原羧基端延長肽（CICP）和血清骨堿性磷酸酶（BALP）、骨吸收指標(biāo)如

Ⅰ型膠原交聯(lián)C末端肽（CTX）和尿脫氧吡啶啉（DPD）以及鈣調(diào)激素如降鈣素（H-CT）和甲狀旁腺激素（PTH）等在各中醫(yī)證型間均無明顯差異。分析以上研究結(jié)果，可知AS患者可能有骨代謝指標(biāo)的異常，但似乎與中醫(yī)證候無關(guān)，不能作為中醫(yī)辨證的客觀化依據(jù)。

吳春雷等[12]觀察AS患者的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）水平的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AS患者的平均ACTH水平顯著低于健康對照組，其中腎虛型的ACTH水平低于瘀血型和濕熱型，尤以慢性期ACTH水平最低。提示ACTH水平可以反映AS患者腎虛的程度，對鑒別患者有無腎虛及其程度有一定的意義。

3 影像學(xué)改變與AS的中醫(yī)辨證

眾所周知，影像學(xué)改變是診斷AS不可或缺的必備條件之一，無論是1984年ACR修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)，還是2009年ASAS的中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的分類標(biāo)準(zhǔn)，均強(qiáng)調(diào)影像學(xué)的重要性。國內(nèi)學(xué)者對骶髂關(guān)節(jié)X線改變分級水平與中醫(yī)證候的相關(guān)性進(jìn)行研究，結(jié)果顯示骶髂關(guān)節(jié)X線Ⅱ級改變在鑒別濕熱阻絡(luò)與非濕熱阻絡(luò)證間有重要意義，而股骨頭壞死或骶髂關(guān)節(jié)X線Ⅳ級改變可用于鑒別瘀血阻絡(luò)證與非瘀血阻絡(luò)證[6]。王廣生[16]觀察76例AS患者X線和CT的影像學(xué)改變與中醫(yī)辨證的相關(guān)性，結(jié)果顯示，寒濕痹阻型影像學(xué)表現(xiàn)多屬Ⅰ級，痰瘀阻滯型3級均可見且Ⅱ級為主，肝腎虧虛型則均為Ⅲ級，揭示中醫(yī)證型與疾病的發(fā)展及分期有關(guān)，早期多為寒濕痹阻型，進(jìn)展期多是痰瘀阻滯型，晚期則多為肝腎虧虛型。由此可見，影像學(xué)對AS的中醫(yī)辨證分型具有一定的指導(dǎo)意義。

隨著中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)的提出，學(xué)界越來越傾向于AS的早期診斷，這使得MRI成為診斷與評估AS的主要影像學(xué)指標(biāo)。目前尚無MRI影像學(xué)改變與AS中醫(yī)辨證相關(guān)性分析的研究，但鑒于MRI提示的骨髓水腫信號與炎癥的密切相關(guān)性，有理由相信MRI影像學(xué)改變必能為AS的中醫(yī)辨證提供重要的客觀化依據(jù)。

4 其他客觀化指標(biāo)與AS中醫(yī)辨證的關(guān)系

HLA-B27是AS診斷的重要提示，也是中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的分類診斷依據(jù)之一，可見于約90%左右的AS患者，也是目前在非遺傳性疾病中發(fā)現(xiàn)的與疾病相關(guān)性最強(qiáng)的易感基因。國內(nèi)多篇研

究[4，17-18]均顯示HLA-B27與中醫(yī)辨證無關(guān)，但也有學(xué)者認(rèn)為與中醫(yī)證型有關(guān)，如田黎[19]發(fā)現(xiàn)腎虛濕熱痹阻型與腎陰虛、腎陽虛型HLA-B27陽性率分別為95%、55%、35%，兩兩比較均有顯著性差異。HLA-B27有多個亞型，不同亞型在各人種的分布不同，與AS發(fā)病的相關(guān)性也不同。截止到2017年1月，目前已發(fā)現(xiàn)213個HLA-B27的等位基因，編碼160個蛋白質(zhì)亞型[20]。其中HLA-B*27：05分布最為廣泛，HLA-B*27：04則多見于中國及其他亞洲人群，兩者均與AS相關(guān)。林昌松等[17]采用PCR-SSP方法分析了15例HLA-B27陽性AS患者的亞型及與中醫(yī)辨證的關(guān)系，結(jié)果顯示HLA-B*27：04亞型占絕對優(yōu)勢（陽性率66.7%，10/15），其陽性率在濕熱型與非濕熱型間無明顯差異。但該研究樣本量小，尚需擴(kuò)大研究樣本以進(jìn)一步明確HLA-B27亞型與中醫(yī)辨證的關(guān)系。

Bath AS疾病活動指數(shù)（BASDAI）和功能指數(shù)（BASFI）以及AS疾病活動性評分（ASDAS）是臨床上最常用的AS評估參數(shù)。張皖東等[8]的研究提示，濕熱證AS患者BASDAI、ASDAS顯著高于督寒證和血瘀證患者，說明濕熱證的疾病活動度相對督寒證和血瘀證為高。孔維萍等[21]直接將AS分為熱證和寒證2組，發(fā)現(xiàn)熱證組BASDAI評分顯著高于寒證組，而BASFI評分在兩證型間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步提示AS的疾病活動度有助于熱證與寒證的鑒別。

馬桂琴等[6]檢測了AS患者的血清睪丸酮水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與非腎陽虛證者相比，腎陽虛證者的血清睪丸酮水平顯著性升高，提示血清睪丸酮值升高與腎陽虛證密切相關(guān)，可能作為腎陽虛證的鑒別要素。吳春雷等[12]還分析了血纖維蛋白原（APL）與中醫(yī)辨證的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)APL升高主要見于血瘀證AS患者。

5 小 結(jié)

綜上所述，醫(yī)學(xué)尤其是計(jì)算機(jī)智能醫(yī)療的發(fā)展均對疾病中醫(yī)辨證的客觀化提出了新的要求。在回顧既往研究的基礎(chǔ)上，筆者發(fā)現(xiàn)諸多炎癥、免疫、影像及其他指標(biāo)等，均可作為AS患者中醫(yī)辨證的客觀化依據(jù)，尤其是ESR、CRP、TNF-α、BASDAI評分、X線分期等在中醫(yī)實(shí)證與虛證、熱證與寒證的鑒別上有重要價值，而血清ACTH下降和睪丸酮水平的升高則有助于腎虛證的診斷。總結(jié)和利用這些規(guī)律，必將促進(jìn)AS的中醫(yī)診治水平。

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收稿日期：2017-05-31；修回日期：2017-07-01