基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的真實世界49 597例復(fù)方苦參注射液聯(lián)合用藥特征分析

張寅 謝雁鳴 李彥楠 張長 陳岑 莊嚴 ??

[摘要]該研究基于醫(yī)院信息系統(tǒng)電子醫(yī)療數(shù)據(jù)，解析真實世界復(fù)方苦參注射液聯(lián)合用藥規(guī)律，為品種臨床合理應(yīng)用提供參考借鑒。通過提取使用復(fù)方苦參注射液治療的住院患者電子醫(yī)療數(shù)據(jù)，分析西藥聯(lián)合用藥頻數(shù)分布特點，應(yīng)用Apriori算法分析聯(lián)合用藥關(guān)聯(lián)性。最終納入研究49 597例符合要求患者，復(fù)方苦參注射液與5HT受體阻斷藥、保肝藥、抗生素類藥、抗腫瘤化療藥、免疫調(diào)節(jié)藥、糖皮質(zhì)激素藥、鎮(zhèn)痛藥、質(zhì)子泵抑制劑的臨床聯(lián)合應(yīng)用較為常見。結(jié)果證實復(fù)方苦參注射液聯(lián)合用藥分布特征及關(guān)聯(lián)組合均呈現(xiàn)特定規(guī)律，符合品種治療惡性腫瘤的臨床定位，相關(guān)結(jié)果為臨床合理用藥提供有益參考。

[關(guān)鍵詞]真實世界； 醫(yī)院信息系統(tǒng)； 復(fù)方苦參注射液； 聯(lián)合用藥； 關(guān)聯(lián)規(guī)則

Association rules analysis for exploring combined medication characteristics of

Fufang Kushen injection： realworld study based on 49 597 cases

ZHANG Yin1， XIE Yanming1*， LI Yannan1，2， ZHANG Chang3， CHEN Cen3， ZHUANG Yan4

（1Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；

2Affiliated Hospital of Shandong University of Chinese Medicine， Ji′nan 250000， China；

3School of Statistics， Renmin University of China， Beijing 100872， China；

4The PLA， Navy General Hospital， Beijing 100048， China）

[Abstract]The present study aimed to analyze the association rules of Fufang Kushen injection in combined medications in the real world based on electrical medical records in hospital information system， and provide reference for its reasonable clinical application The electrical medical records of the hospitalized patients using Fufang Kushen injection were extracted to analyze the frequency distribution characteristics in combined application with Western medicine， and analyze the specific association rules between these combinations by using Apriori algorithm A total of 49 597 patients were included in the study， and its common combined medications included 5HT receptor blockers， hepatic protector， antibiotics， chemotherapeutic drugs， immunomodulatory drugs， glucocorticoids， analgetics and proton pump inhibitors The results revealed that the distribution characteristics in combined application and association combinations of Fufang Kushen injection had specific rules， consistent with the clinical orientation of this drug in treatment of malignant tumor Such results may provide reference for reasonable application of Fufang Kushen injection in clinical treatment

[Key words]real world； hospital information system； Fufang Kushen injection； medication combination； association rules

復(fù)方苦參注射液（巖舒）是我國《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》治療用藥[1]，收載于《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準》[2]。該品種以苦參、白土苓為主要成分，功用涼血解毒、清熱利濕、散結(jié)止痛。其主要有效成分氧化苦參堿、苦參堿等，具有抗腫瘤血管生成、直接殺傷腫瘤細胞、降低腫瘤細胞分裂速度、促進腫瘤細胞凋亡、抗炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)等作用[310]。

復(fù)方苦參注射液臨床被廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，包括用于原發(fā)或繼發(fā)于消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等在內(nèi)的多系統(tǒng)、多類型惡性腫瘤[11]。多項臨床研究證實，其可提高臨床治療總有效率、延長生存時間、減低放療與化療不良反應(yīng)發(fā)生率，緩解癌性疼痛、綜合改善生存質(zhì)量，總體療效相對確切[1215]。

醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）電子醫(yī)療數(shù)據(jù)（electric medical records，EMR）記錄了臨床醫(yī)師診療患者全過程的詳細用藥信息，且信息真實準確、樣本量大，可支持旨在解析品種臨床聯(lián)合用藥特征的真實世界研究（real world study，RWS）[16]。

鑒于復(fù)方苦參注射液治療各型惡性腫瘤有效性，揭示其真實世界臨床聯(lián)合用藥規(guī)律（頻數(shù)分布特征、隱藏信息特征）具有重要意義，但截至目前相關(guān)研究并不多見。本研究擬基于HIS EMR，結(jié)合臨床藥學背景知識與數(shù)據(jù)挖掘手段，揭示品種真實世界聯(lián)合用藥特征，為其合理用藥提供參考。

1資料與方法

11數(shù)據(jù)來源基于中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所建立的HIS EMR大型數(shù)據(jù)倉庫[1718]，從22家大型三甲醫(yī)院抽取臨床使用復(fù)方苦參注射液患者之聯(lián)合用藥數(shù)據(jù)。

12數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)規(guī)范化首先進行HIS EMR數(shù)據(jù)提取后結(jié)構(gòu)規(guī)范化，整合為一般信息、診斷信息、醫(yī)囑用藥信息、化驗結(jié)果信息等變量統(tǒng)一規(guī)范的數(shù)據(jù)模塊，并以唯一ID作為數(shù)據(jù)表間患者信息關(guān)聯(lián)索引。

13數(shù)據(jù)標準化依據(jù)《國際疾病分類標準編碼》（ICD10），結(jié)合說明書適應(yīng)癥特點對西醫(yī)診斷疾病名稱進行標準化；依據(jù)《中國藥典》對用藥信息、藥理作用進行標準化。

納入分析的聯(lián)合用藥界定范圍不包括以下情形：①溶媒，如葡萄糖注射液、氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液等；②氯化鉀、維生素等；③胰島素與葡萄糖或葡萄糖氯化鈉注射液合用；④肝素給藥途徑并非靜滴、靜脈注射、靜脈滴注、泵入、皮下注射之一；⑤藥物使用時間范圍不在目標品種時間范圍內(nèi)。

14數(shù)據(jù)分析本研究基于SAS 93統(tǒng)計軟件，對醫(yī)囑用藥信息進行基于頻數(shù)與百分比的描述性分析；基于SPSS Clementine 120數(shù)據(jù)挖掘軟件，對醫(yī)囑用藥信息進行Apriori算法關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并結(jié)合可視化網(wǎng)絡(luò)進行結(jié)果展示。

2結(jié)果

21一般信息特征基于中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所建立的HIS真實世界大型集成數(shù)據(jù)倉庫，共檢索全國范圍22家醫(yī)院49 597例使用復(fù)方苦參注射液的住院患者數(shù)據(jù)，重點分析醫(yī)囑用藥信息。病例記錄時間為2002年8月12日—2014年12月27日。患者包括男性28 204例，女性20 247例，性別記錄缺失1 146例；年齡（5700±1535）歲；住院天數(shù)（1219±611） d；單日使用復(fù)方苦參注射液劑量（1578±401） mL；使用療程（890±600） d。

22聯(lián)用西藥名稱的頻數(shù)分布特征聯(lián)用西藥名稱按頻數(shù)排序，其中前10位的分別為地塞米松、托烷司瓊、胸腺肽、甲氧氯普胺、利多卡因、復(fù)方氨基酸、呋塞米、泮托拉唑鈉、異丙嗪、重組人粒細胞刺激因子，見表1。

23聯(lián)用西藥藥理作用的頻數(shù)分布特征聯(lián)用西藥藥理作用按頻數(shù)排序，其中前10位的分別為抗腫瘤化療藥、免疫調(diào)節(jié)藥、抗生素類藥、糖皮質(zhì)激素藥、5HT受體阻斷藥、鎮(zhèn)痛藥、質(zhì)子泵抑制劑、保肝藥、營養(yǎng)支持藥、多巴胺受體拮抗藥，見表2。

24聯(lián)用西藥名稱的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析基于關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法分別獲取與復(fù)方苦參注射液聯(lián)用西藥名稱的頻繁項目集，結(jié)合支持度、置信度的判定，明確真實世界使用復(fù)方苦參注射液治療腫瘤患者的西藥聯(lián)合用藥品種特征，見表3。并基于關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)對以上特征進行可視化展示，見圖1。從圖1可以看出，地塞米松、呋塞米注射液、復(fù)方氨基酸注射液、甲氧氯普胺片、利多卡因、托烷司瓊注射液、胸腺肽注射液、異丙嗪注射液、重組人粒細胞刺激因子注射液聯(lián)合使用較為常見。

25聯(lián)用西藥藥理作用的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析基于關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法分別獲取與復(fù)方苦參注射液聯(lián)用西藥之藥理作用的頻繁項目集，結(jié)合支持度、置信度的判定，明確真實世界使用復(fù)方苦參注射液治療

腫瘤患者的西藥聯(lián)合用藥特征，并基于關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)對以上特征進行可視化展示，見表4。5HT受體阻斷藥、保肝藥、抗生素類藥、抗腫瘤化療藥、免疫調(diào)節(jié)藥、糖皮質(zhì)激素藥、鎮(zhèn)痛藥、質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合使用較為常見，見圖2。為展示聯(lián)用中、西藥藥理作用

1 利多卡因；2 地塞米松；3 甲氧氯普胺片；4 托烷司瓊注射液；5 異丙嗪注射液；6復(fù)方氨基酸注射液；7 胸腺肽注射液；8 呋塞米注射液；9 泮托拉唑鈉注射液；10 重組人粒細胞刺激因子注射液。聯(lián)合使用頻率≥132%用粗線表示，≤76%用虛線表示，兩者之間用細實線表示。

1 抗生素類藥；2 抗腫瘤化療藥；3 鎮(zhèn)痛藥；4 5HT受體阻斷藥；5 多巴胺受體拮抗藥；6 免疫調(diào)節(jié)藥；7 糖皮質(zhì)激素藥；8 保肝藥；9 營養(yǎng)支持藥；10 質(zhì)子泵抑制劑。聯(lián)合使用頻率≥279%用粗線表示，≤184%用虛線表示，兩者之間用細實線表示。

3討論

關(guān)聯(lián)規(guī)則算法適用于探索復(fù)雜數(shù)據(jù)集變量間的內(nèi)部隱藏聯(lián)系，具備從大規(guī)模臨床用藥數(shù)據(jù)信息，基于用藥頻數(shù)分布特征，進一步挖掘頻繁項目集，發(fā)掘聯(lián)合用藥深層次相關(guān)特征規(guī)律的能力[1920]。關(guān)聯(lián)規(guī)則受到置信度和支持度的雙重約束，作為重要的關(guān)鍵性參數(shù)，支持度旨在反映藥品A與B同時出現(xiàn)的概率，描述關(guān)聯(lián)規(guī)則的重要性（頻度），置信度旨在反應(yīng)在使用藥品A的前提下進一步使用B的概率，描述關(guān)聯(lián)規(guī)則的準確性（強度）。

真實世界臨床常用的復(fù)方苦參注射液西藥聯(lián)合用藥組合包括：①聯(lián)用抗生素類藥的基礎(chǔ)上，再與

1 清熱解毒劑；2 益氣扶正劑；3 通便劑；4 止血劑；5 活血化瘀藥；6 抗生素類藥；7 抗腫瘤化療藥；8 5HT受體阻斷藥；9 免疫調(diào)節(jié)藥；10 糖皮質(zhì)激素藥；1～5中藥；6～10西藥。聯(lián)合使用頻率≥293%用粗線表示，≤554%用虛線表示，兩者之間用細實線表示。

抗腫瘤化療藥、鎮(zhèn)痛藥、免疫調(diào)節(jié)藥、糖皮質(zhì)激素藥之一聯(lián)用；②聯(lián)用抗腫瘤化療藥的基礎(chǔ)上，再與5HT受體阻斷藥、免疫調(diào)節(jié)藥、糖皮質(zhì)激素藥、保肝藥、質(zhì)子泵抑制劑之一聯(lián)用；③聯(lián)用5HT受體阻斷藥的基礎(chǔ)上，再與免疫調(diào)節(jié)藥聯(lián)用；④聯(lián)用免疫調(diào)節(jié)藥的基礎(chǔ)上，再與糖皮質(zhì)激素藥聯(lián)用。常見聯(lián)用中西藥物組合包括：①聯(lián)用其他清熱解毒劑的基礎(chǔ)上，與抗腫瘤化療藥、免疫調(diào)節(jié)藥之一聯(lián)用；②聯(lián)用益氣扶正劑的基礎(chǔ)上，與抗腫瘤化療藥、免疫調(diào)節(jié)藥之一聯(lián)用；③聯(lián)用抗生素類藥的基礎(chǔ)上，與抗腫瘤化療藥、免疫調(diào)節(jié)藥、糖皮質(zhì)激素藥之一聯(lián)用；④聯(lián)用抗腫瘤化療藥的基礎(chǔ)上，與5HT受體阻斷藥、免疫調(diào)節(jié)藥、糖皮質(zhì)激素藥之一聯(lián)用；⑤聯(lián)用5HT受體阻斷藥的基礎(chǔ)上，與免疫調(diào)節(jié)藥聯(lián)用；⑥聯(lián)用免疫調(diào)節(jié)藥的基礎(chǔ)上，與糖皮質(zhì)激素藥聯(lián)用。

復(fù)方苦參注射液真實世界聯(lián)合用藥組合的發(fā)現(xiàn)，體現(xiàn)了臨床在西醫(yī)診療指南規(guī)范范疇內(nèi)注重抗腫瘤化療、抗感染、降低放化療副作用的核心治療策略，亦揭示了在西醫(yī)標準化治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方苦參注射液的常見臨床治療思路。復(fù)方苦參注射液聯(lián)合用藥相對普遍性、豐富性的特征，亦體現(xiàn)了其在不同類型惡性腫瘤治療中相對廣泛的應(yīng)用特點，體現(xiàn)了品種較好的臨床適應(yīng)性。

中醫(yī)認為惡性腫瘤類疾病的共性病機為正氣不足，外感邪氣，情志不舒、飲食損傷，宿有舊疾等，日久導(dǎo)致氣滯、血瘀、熱毒、濕濁、痰凝、熱毒，搏結(jié)而成。復(fù)方苦參注射液在與5HT受體阻斷藥、抗生素類藥、抗腫瘤化療藥、免疫調(diào)節(jié)藥、糖皮質(zhì)激素藥等西藥聯(lián)用的同時，尚常與清熱解毒劑、益氣扶正劑等中藥聯(lián)合使用，上述特征符合中醫(yī)對于惡性腫瘤類疾病本虛標實、因?qū)嵵绿摰暮诵牟C認識，體現(xiàn)了扶正固本，清熱解毒并重的治療策略，亦彰顯了中西醫(yī)結(jié)合臨床治療不同類型惡性腫瘤過程中，復(fù)方苦參注射液真實世界應(yīng)用的廣泛性。

從數(shù)據(jù)來源層面。本研究數(shù)據(jù)全部來源于技術(shù)水平較高、診療過程規(guī)范的三甲醫(yī)院HIS EMR，數(shù)據(jù)真實可靠、樣本量巨大、信息完整，是本研究重要優(yōu)勢。從算法層面，Apriori作為經(jīng)典關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，是基于品種名稱與藥理作用分別探索聯(lián)合用藥隱藏規(guī)律的可靠工具，可定量評估藥品變量復(fù)雜相關(guān)關(guān)系，提高結(jié)果的客觀準確度。本研究不足包括：首先，是HIS EMR作為臨床診療直接記錄數(shù)據(jù)，并非專為科研目的設(shè)計，不可避免存在缺失及混雜；其次，Apriori分析過程中受算法原理的局限，涉及對頻繁項目集的大量掃描，這一重復(fù)掃描候選集過程將占據(jù)較多計算資源；第三，是關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果僅提示潛在相關(guān)關(guān)系，應(yīng)基于進一步研究對所發(fā)現(xiàn)規(guī)律進行篩選驗證。

4結(jié)論

本研究首次基于頻數(shù)分布與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析揭示了真實世界復(fù)方苦參注射液用藥全人群的聯(lián)合用藥特征，品種臨床常與5HT受體阻斷藥、保肝藥、抗生素類藥、抗腫瘤化療藥、免疫調(diào)節(jié)藥、糖皮質(zhì)激素藥、鎮(zhèn)痛藥、質(zhì)子泵抑制劑等聯(lián)合應(yīng)用，為品種臨床合理用藥提供參考。

[參考文獻]

[1]中華人民共和國人力資源和社會保障部《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄2009年版）》凡例[J]. 中國食品藥品監(jiān)管，2010（1）：106

[2]中華人民共和國衛(wèi)生部中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準· 中藥成方制劑. 第14冊[S]. 1995，WS3B275297

[3]王兵，伍國俊，徐鈞氧化苦參堿對腫瘤誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞增殖的抑制作用[J]實用腫瘤雜志，2000，15（5）：297

[4]李芮，杜健鵬，侯仰韶，等復(fù)方苦參注射液對SGC7901，HepG2和BEL7402腫瘤細胞作用的實驗研究[J]腫瘤研究與臨床，2006，18（1）：8

[5]孫靜文，張偉復(fù)方苦參注射液對巨噬細胞內(nèi)NFκB作用的研究[J]現(xiàn)代檢驗醫(yī)學雜志，2005，20（5）：24

[6]劉安，魏靜，譚鎮(zhèn)岳復(fù)方苦參注射液緩解癌痛的臨床與實驗研究[J]吉林中醫(yī)藥，2005，25（6）：54

[7]Wang X， Liu J， Lin H， et al A multicenter randomized controlled openlabel trial to assess the efficacy of compound Kushen injection in combination with singleagent chemotherapy in treatment of elderly patients with advanced nonsmall cell lung cancer： study protocol for a randomized controlled trial[J] Trials， 2016，17（1）：124

[8]Zhao Z， Liao H， Ju Y Effect of compound Kushen injection on Tcell subgroups and natural killer cells in patients with locally advanced nonsmallcell lung cancer treated with concomitant radiochemotherapy[J]J Tradit Chin Med， 2016， 36（1）：14

[9]Zhao Z， Fan H， Higgins T， et al Fufang Kushen injection inhibits sarcoma growth and tumorinduced hyperalgesia via TRPV1 signaling pathways[J] Cancer Lett， 2014， 355（2）：232

[10] 張彬早期宮頸癌患者的細胞免疫功能變化分析[J] 中國社區(qū)醫(yī)師， 2012， 14（25）：246

[11]夏樂敏復(fù)方苦參注射液治療惡性腫瘤的臨床研究進展[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2011，18（4）：365

[12]Yanju B， Yang L， Hua B， et al A systematic review and metaanalysis on the use of traditional Chinese medicine compound kushen injection for bone cancer pain[J] Support Care Cancer， 2014， 22（3）：825

[13]夏樂敏 復(fù)方苦參注射液治療惡性腫瘤的臨床研究進展[J]. 中國腫瘤臨床與康復(fù)， 2011（4）：365

[14]Tu H， Bo L， Shan M， et al Efficacy of compound Kushen injection in combination with induction chemotherapy for treating adult patients newly diagnosed with acute leukemia[J] Evid Based Complement Alternat Med， 2016， 2016（1）：1

[15]Guo Y， Huang Y， Shen H， et al Efficacy of compound Kushen injection in relieving cancerrelated pain： a systematic review and Metaanalysis[J] Evid Based Complement Alternat Med， 2015， 2015（4）：319

[16]Kaplan N M，Sproul L E，Mulcahy W S Large prospective study of ramipril in patients with hypertension CARE Investigators[J].Clin Ther， 1993， 15（5）：810

[17]莊嚴，謝邦鐵，翁盛鑫，等中藥再上市后評價HIS上真實世界集成數(shù)據(jù)倉庫的構(gòu)建與實現(xiàn)[J]中國中藥雜志，2011，36（20）：2883

[18]楊薇，謝雁鳴，莊嚴基于HIS現(xiàn)實醫(yī)療情況下HIS數(shù)據(jù)倉庫探索上市后中成藥安全性評價方法[J]中國中藥雜志，2011，36（20）：2779

[19]Mahmood S， Shahbaz M， Guergachi A Negative and positive association rules mining from text using frequent and infrequent item sets [J] Sci World J， 2014， 973750：1

[20]崔妍，包志強 關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘綜述[J]計算機應(yīng)用研究，2016，33（2）：330

[責任編輯張燕]