1，25（OH）2D3治療強直性脊柱炎的臨床研究

馬新美+朱桂啟+王凌+張華+侯娜莉+劉利鵬+張永泉+李璐

【摘 要】目的：觀察初診強直性脊柱炎患者25（OH）D3水平，并探討1，25（OH）2D3是否對強直性脊柱炎有潛在治療作用。方法：收集60例初診強直性脊柱炎患者和40例健康對照組血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫法測定血清25（OH）D3水平。將強直性脊柱炎組患者按1∶1比例隨機(jī)分為1，25（OH）2D3治療組和常規(guī)治療組，每組30例。常規(guī)治療組采用洛索洛芬鈉+沙利度胺治療，1，25（OH）2D3治療組在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上加維生素D治療。觀察2組患者在0，4，12周的25（OH）D3水平、BASDAI評分、ESR、CRP變化，評判治療效果。結(jié)果：①初診強直性脊柱炎患者血清25（OH）D3水平顯著低于健康對照組（t = 7.19，P < 0.01），且與BASDAI評分、CRP呈顯著負(fù)相關(guān)（r = -0.57，P < 0.05；r = -0.53，P < 0.05），

與ESR無明顯相關(guān)性（r = -0.48，P > 0.05）。②治療4周后，1，25（OH）2D3治療組BASDAI評分、CRP及25（OH）D3顯著低于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t = 2.23，P < 0.05；t = 2.16，P < 0.05；t = 2.38，P < 0.01）；治療12周后，1，25（OH）2D3治療組BASDAI評分、CRP及25（OH）D3顯著低于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t = 3.15，P < 0.01；t = 2.38，P < 0.05；t = 6.32，P < 0.01）；在第4，12周，1，25（OH）2D3治療組ESR低于常規(guī)治療組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t = 0.92，t = 1.96，P > 0.05）。結(jié)論：25（OH）D3在強直性脊柱炎的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用，1，25（OH）2D3添加治療能有效改善強直性脊柱炎患者的BASDAI評分及臨床癥狀，具有較高治療前景。

【關(guān)鍵詞】 脊柱炎，強直性；1，25（OH）2D3；25（OH）D3；BASDAI評分

Clinical Study on the Treatment of Ankylosing Spondylitis with 1，25（OH）2D3

MA Xin-mei，ZHU Gui-qi，WANG Ling，ZHANG Hua，HOU Na-li，LIU Li-peng，ZHANG Yong-quan，LI Lu

【ABSTRACT】Objective：To observe the level of 25（OH） D3 in patients with newly diagnosed ankylosing spondylitis and to investigate whether 1，25（OH）2D3 has a potential therapeutic effect on ankylosing spondylitis.Methods：Serum samples were collected from sixty patients with newly diagnosed ankylosing spondylitis and 40 healthy people，and the enzyme-linked immunosorbent assay was used to detect the level of serum 25（OH） D3.The patients of ankylosing spondylitis were randomly divided into a 1，25（OH）2D3 treatment group and a conventional treatment group according to the ratio of 1 to 1，with 30 cases in each group.The conventional treatment group was treated with Lo Solo Finn sodium and thalidomide，and the patients in the 1，25（OH）2D3 treatment group were treated with vitamin D based on the treatment for the conventional treatment group.The levels of 25（OH）D3，BASDAI scores，and changes ESR and CRP in the two groups were observed respectively before treatment，after four and twelve weeks of treatment to evaluate the results.Results：①The level of 25（OH）D3 in the serum of patients with ankylosing spondylitis was significantly lower than that of the healthy control group（t = 7.19，P < 0.01）.It was negatively correlated with the scores of BASDAI and CRP

（r = -0.57，P < 0.05；r = -0.53，P < 0.05），and had no significant correlation with ESR（r = -0.48，P > 0.05）.②After four weeks of treatment，the BASDAI score，

CRP and 25（OH）D3 of the 1，25（OH）2D3

treatment group were significantly lower than those of the conventional treatment group，and the differences were statistically significant（t = 2.23，P < 0.05；

t = 2.16，P < 0.05；t = 2.38，P < 0.01）.After 12 weeks of treatment，the BASDAI score，CRP and 25（OH）D3 of the 1，25（OH）2D3 treatment group were significantly lower than those of the conventional treatment group，and the differences were statistically significant（t = 3.15，P < 0.01；t = 2.38，P < 0.05；t = 6.32，P < 0.01）.In the fourth and twelfth weeks，the ESR of the 1，25（OH）2D3 treatment group was lower than that of the conventional treatment group，but the difference was not statistically significant（t = 0.92，t = 1.96，P > 0.05）.Conclusion：25（OH）D3 plays an important role in the occurrence and development of ankylosing spondylitis and therapy with 1，25（OH）2D3

can effectively improve the BASDAI score and clinical symptoms of patients，with high therapeutic potential.

【Keywords】spondylitis，ankylosing；1，25（OH）2D3；25（OH）D3；BASDAI score

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種主要侵犯脊柱、骶髂關(guān)節(jié)和外周關(guān)節(jié)，也可累及眼、腎臟、心血管等器官的慢性自身炎癥性疾病。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。有研究報道，許多自身免疫性疾病患者存在維生素D缺乏，補充維生素D可能對系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病等自身免疫性疾病有益[1]。目前國內(nèi)外針對維生素D在AS中的作用僅限于少量橫斷面研究，入選患者大多并非初診。由于激素和免疫抑制劑治療可使患者血清25（OH）D3水平下降，故上述研究缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性與說服力。血清中25（OH）D3是維生素D的主要循環(huán)形式，其半衰期較長，血液濃度穩(wěn)定，可直接反映機(jī)體維生素D的水平。本研究通過動態(tài)監(jiān)測AS患者體內(nèi)25（OH）D3水平與BASDAI評分及相關(guān)炎性指標(biāo)的相關(guān)性，并探討添加1，25（OH）2D3

對AS治療是否有效。

1 臨床資料

選擇2015年1月至2016年6月在棗莊市立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科就診的初診AS患者60例為AS組，男44例，女16例；年齡18～55歲，平均（31.2±

9.9）歲。所有患者符合1984年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）修訂的紐約診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。另選取40例健康體檢者作為健康對照組，男30名，女10名；年齡18～58歲，平均（32.0±10.1）歲。2組在年齡、性別等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。按1∶1比例將AS組隨機(jī)分為1，25（OH）2D3治療組和常規(guī)治療組，每組30例。所有受試者進(jìn)入研究前半年內(nèi)未用過維生素D制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及腫瘤壞死因子拮抗劑，肝腎功能正常，排除合并其他自身免疫性疾病者。本研究經(jīng)棗莊市立醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并取得受試對象的知情

同意。

2 方 法

2.1 檢測方法 所有研究對象晨起空腹采集外周靜脈血3 mL，2700 r·min-1離心機(jī)離心10 min，吸取上層血清-80℃低溫保存。采用酶聯(lián)免疫法測定血清中的25（OH）D3水平。按試劑盒說明書操作。試劑盒購自英國Immunodiagnostic SystemsLinited公司。魏氏法檢測ESR，免疫散射速率比濁法檢測CRP。

2.2 治療方法 常規(guī)治療組給予洛索洛芬鈉（山東齊都藥業(yè)有限公司，批號1D1610027）60 mg，每日3次，口服；沙利度胺（常州制藥有限公司，批號16062331）75 mg，每晚1次，口服。1，25（OH）2D3

治療組在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上加用1，25（OH）2D3

（上海羅氏制藥公司，批號B4140）0.25 ug，每日1次，口服。

2.3 觀察指標(biāo) 測定AS組及健康對照組血清

25（OH）D3水平，詳細(xì)記錄AS患者年齡、性別、日照時間等，在0，4，12周測定患者ESR、CRP等臨床指標(biāo)及Bath AS疾病活動指數(shù)（BASDAI）評分。在0，4，8，12周檢測血清鈣水平，血鈣>

2.75 mmol·L-1，則退出試驗，給予對癥治療。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，采用配對t檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 AS組血清25（OH）D3水平與BASDAI、ESR、CRP相關(guān)性 AS組患者血清25（OH）D3水平為（18.84±4.03）ng·mL-1，健康對照組為（25.51±5.23）ng·mL-1，2組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t = 7.19，P < 0.01）。血清25（OH）D3水平與AS患者的BASDAI評分、CRP呈顯著負(fù)相關(guān)

（r = -0.57，P < 0.05；r = -0.53，P < 0.05），與ESR無明顯相關(guān)性（r =-0.48，P > 0.05）。

3.2 1，25（OH）2D3治療組與常規(guī)治療組主要療效指標(biāo)比較 治療前，1，25（OH）2D3治療組與常規(guī)治療組BASDAI評分、ESR、CRP、25（OH）D3

水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t = 0.57，t = 0.65，t = 0.74，t = 0.61，P > 0.05）。治療4周后，1，25（OH）2D3治療組BASDAI評分、CRP顯著低于常規(guī)治療組，25（OH）D3顯著高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t = 2.23，P < 0.05；t = 2.16，P < 0.05；

t = 2.38，P < 0.01）；治療12周后，1，25（OH）2D3

治療組BASDAI評分、CRP顯著低于常規(guī)治療組，25（OH）D3顯著高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t = 3.15，P < 0.01；t = 2.38，P < 0.05；t = 6.32，P < 0.01）；在第4，12周，1，25（OH）2D3治療組ESR低于常規(guī)治療組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t = 0.92，t = 1.96，P > 0.05）。見表1。

3.3 不良反應(yīng) 1，25（OH）2D3治療組胃痛及不適1例（奧美拉唑?qū)ΠY處理后癥狀緩解）、困倦2例、便秘3例、口干2例。常規(guī)治療組胃痛及不適2例（奧美拉唑?qū)ΠY處理后癥狀緩解）、困倦3例、便秘1例、口干3例。未發(fā)現(xiàn)維生素D3的相關(guān)不良反應(yīng)，如頭痛、高鈣、腎結(jié)石等。無失訪患者。

4 討 論

維生素D是一種激素前體，在體內(nèi)經(jīng)肝細(xì)胞線粒體內(nèi)的25-羥化酶羥化形成25（OH）D3，25（OH）D3轉(zhuǎn)運到腎臟后，被近端腎小管上皮細(xì)胞線粒體25（OH）D3-1a羥化酶羥化，生成

1，25（OH）2D3。25（OH）D3和1，25（OH）2D3是主要用于評價體內(nèi)維生素D狀態(tài)的代謝物，最主要的循環(huán)中代謝物是25（OH）D3，可作為臨床監(jiān)測維生素D水平的共識指標(biāo)[2]，而活性代謝物是1，25（OH）2D3。1，25（OH）2D3與靶細(xì)胞核內(nèi)受體結(jié)合，激活靶基因，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)一系列代謝轉(zhuǎn)變而產(chǎn)生生物效應(yīng)。除了鈣調(diào)節(jié)作用外，活化維生素D對免疫細(xì)胞有免疫調(diào)節(jié)作用，可以通過抑制樹突狀細(xì)胞（DC）和T淋巴細(xì)胞的生長、分化，抑制過度活躍的炎癥反應(yīng)，參與免疫調(diào)節(jié)[3-4]。己證實維生素D可以在誘導(dǎo)（IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子等Th1細(xì)胞因子產(chǎn)生減少的同時，增加Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生，從而促進(jìn)活化的T細(xì)胞向Th2細(xì)胞的分化[5]。而Th1被認(rèn)為與慢性炎性自身免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)[6]。

AS的病因以及發(fā)病機(jī)制目前仍未明確，但T細(xì)胞的免疫功能異常及IL-6和TNF-a等細(xì)胞因子的異常分泌在本病的發(fā)病中具有重要作用[7]?；钚跃S生素D能抑制上述炎癥因子的表達(dá)，故其可能參與AS發(fā)病機(jī)制。Mermerci等[8-9]研究發(fā)現(xiàn)血清25（OH）D3明顯低于健康對照組，且可能與疾病活動度具有相關(guān)性。這進(jìn)一步揭示了AS的發(fā)生發(fā)展與維生素D3具有重要的關(guān)系，維生素D3可能對AS具有防治作用。但目前大多局限于橫斷面研究，缺少縱向觀察及外源性維生素D干預(yù)治療的相關(guān)研究。

AS患者中普遍存在骨量丟失，疾病早期即可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，骨質(zhì)疏松所導(dǎo)致的骨痛及脊柱變形也加重了患者的病情[13-14]。Mermerci等[8]發(fā)現(xiàn)AS組腰椎、股骨頸骨密度和血清維生素D水平均低于健康對照組。謝建麗等[15]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平降低與骨代謝活躍及炎性指標(biāo)升高存在關(guān)聯(lián)，AS患者維生素D水平降低可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松發(fā)病率的升高及骨代謝活躍。本研究發(fā)現(xiàn)

1，25（OH）2D3治療組疾病活動度及炎癥指標(biāo)下降更快更顯著，提示1，25（OH）2D3在AS病情進(jìn)展中發(fā)揮一定作用。這進(jìn)一步提示在AS發(fā)病初期加用1，25（OH）2D3進(jìn)行輔助治療可幫助患者更早緩解和控制病情。

綜上所述，維生素D與AS之間存在一定聯(lián)系，AS患者體內(nèi)普遍缺乏維生素D。維生素D參與鈣、磷及骨代謝，通過抑制過度活躍的炎性反應(yīng)抑制免疫，從而對免疫系統(tǒng)發(fā)揮重要作用。對AS患者適量補充1，25（OH）2D3可有助于病情的控制與改善，但其具體的作用機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。

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收稿日期：2017-04-21；修回日期：2017-06-20