復(fù)發(fā)性流產(chǎn)198例病因分析及孕前預(yù)防性治療

曹衛(wèi)，孫曉博，陳克麗

(1.益陽(yáng)市中心醫(yī)院產(chǎn)科，湖南益陽(yáng)413000；2.益陽(yáng)市中心醫(yī)院藥劑科，湖南益陽(yáng)413000)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)198例病因分析及孕前預(yù)防性治療

曹衛(wèi)1，孫曉博2，陳克麗1

(1.益陽(yáng)市中心醫(yī)院產(chǎn)科，湖南益陽(yáng)413000；2.益陽(yáng)市中心醫(yī)院藥劑科，湖南益陽(yáng)413000)

目的分析復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）的病因，探討孕前預(yù)防性治療在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病人中的作用。方法采用回顧性分析方法，收集就診于門診及住院RSA病人病歷資料,將其分為孕前預(yù)防性治療組和孕前非預(yù)防性治療組。結(jié)果198例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者夫妻雙方染色體均正常；144例為免疫異常，占72.73%；47例內(nèi)分泌異常，占23.74%；43例解剖異常，占21.72%；15例感染，占7.58%；11例血液黏度升高，占5.56%；1例胚胎染色體異常，占0.51%；不明原因18例，占9.09%。予以對(duì)癥治療后，成功分娩49例，中期妊娠96例，占73.23%。其中90例予以孕前預(yù)防性治療，為研究組，成功分娩25例，中期妊娠49例，占82.22%；108例未予以孕前預(yù)防性治療，為對(duì)照組，成功分娩24例，中期妊娠47例，占65.74%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），孕前預(yù)防性治療組妊娠成功率高于非孕前預(yù)防性治療組。結(jié)論復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因多因素混雜存在,免疫因素、內(nèi)分泌因素及解剖異常是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的主要原因，針對(duì)病因進(jìn)行孕前預(yù)防性治療值得推薦。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；病因分析；孕前；預(yù)防性治療；免疫因素

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率約為0.4%～1.0%，占所有妊娠丟失的15%～20%[1]。其病因復(fù)雜，目前對(duì)免疫性流產(chǎn)的治療尚無統(tǒng)一治療方案，給臨床治療帶來很大困難。針對(duì)這一現(xiàn)象，現(xiàn)對(duì)2012年2月～2015年6月就診于本院門診及住院的198例RSA患者的診療資料做一回顧性分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料2012年2月～2015年6月就診于本院門診及住院的198例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，并做過系統(tǒng)性檢查，診斷標(biāo)準(zhǔn)為人民衛(wèi)生出版社婦產(chǎn)科學(xué)（第8版）[2]。孕周24～182 d，平均孕周（54.47±8.37）d，孕周情況分布見表1?；颊吣挲g22～43歲，平均年齡（30.63±4.33）歲。平均流產(chǎn)數(shù)次（2.64±0.79），其流產(chǎn)情況分布見表2。

表1198 例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者孕周情況分布表（x±s）Table 1 Distribution of gestational age in 198 cases of recurrent spontaneous abortion(x±s)

表2198 例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者流產(chǎn)次數(shù)分布表Table 2 Distribution of abortion frequency in 198 cases of recurrent abortion

1.2 方法

1.2.1 檢測(cè)方法篩選的病例均做過系統(tǒng)檢查，包括婦科檢查、B超、免疫學(xué)檢查（ACA、AsAb、EmAb、dsDNA、ANA、TA、AAV、aps、beta2GP1等）、血液黏度檢查、內(nèi)分泌檢查（性激素六項(xiàng)、甲亢三項(xiàng)）、TORCH、CT+UU、血型及染色體等檢查，如患者為O型和/或Rh（-），查男方血型，如存在血型不合，查相應(yīng)血型IgG抗體效價(jià)，男方查精液常規(guī)。

1.2.2 治療方法免疫學(xué)抗體陽(yáng)性，予以強(qiáng)的松5 mg口服，每天3次和/或人血免疫球蛋白10 g靜滴Qd×3～5 d；血液黏度升高，予以阿司匹林50 mg口服Qd和/或低分子肝素鈉0.2 mL皮下注射Qd；甲亢予以丙基硫氧嘧啶50μg口服Qd；甲減予以優(yōu)甲樂50或100μg口服Qd；垂體泌乳素高，予以溴隱亭1.25 mg或2.5 mgQd；黃體功能不全，予以黃體酮20 mg肌注Bid，絨促性腺素2 000 IU肌注Bid；感染予以相應(yīng)抗生素治療；血型不合予以茵梔黃口服液10 mL口服Tid，必要時(shí)予以強(qiáng)的松治療等；宮頸機(jī)能不全，于孕16～20周或既往流產(chǎn)孕周前1～2周行宮頸環(huán)扎術(shù)。對(duì)未找到明確病因的，即原因不明者，向其宣講生殖保健知識(shí)，在確定妊娠后用VitE 100 mg口服Bid，地屈孕酮10 mg口服Bid，至孕3個(gè)月。其中90例于孕前予以預(yù)防性治療，如孕前存在免疫學(xué)、內(nèi)分泌、感染及解剖等異常，予以相應(yīng)藥物或手術(shù)治療后達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)后妊娠。

1.2.3 觀察指標(biāo)的判斷如就診時(shí)孕周＜12周，將妊娠超過3個(gè)月、B超檢查未見異?；蚍置浠顙胍暈槿焉锍晒?；如就診時(shí)孕周≥12周且＜28周，將分娩活嬰視為妊娠成功。

2 結(jié)果

RSA病例病因主要為免疫學(xué)、內(nèi)分泌、解剖、感染、血粘度升高及不明原因，198例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者夫妻雙方染色體均正常；144例為免疫學(xué)異常，占72.73%；47例內(nèi)分泌學(xué)異常，占23.74%；43例解剖異常，占21.72%；15例感染，占7.58%；11例血液粘度升高，占5.56%；1例胚胎染色體異常，占0.51%；不明原因18例，占9.09%。因很多病例存在多因素病因，故各百分率相加＞1。見圖1。198例RSA患者經(jīng)治療，成功分娩49例，中期妊娠96例，占73.23%。其中，90例予以孕前預(yù)防性治療，為研究組，成功分娩25例，中期妊娠49例，失防1例，占82.22%；108例未予以孕前預(yù)防性治療，為對(duì)照組，成功分娩24例，中期妊娠47例，失防2例，輸卵管妊娠1例，占65.74%，孕前預(yù)防性治療組妊娠成功率高于非孕前預(yù)防性治療組（P＜0.05）。

3 討論

3.1 病因分析

圖1 198例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因分析Figure 1 Analysis of the causes of 198 cases of recurrent spontaneous abortion

3.1.1 免疫學(xué)因素近年來，許多學(xué)者的生殖免疫研究表明，免疫學(xué)因素是導(dǎo)致RSA發(fā)生的重要原因[3-4]。本研究中免疫學(xué)因素異常144例，占72.73%。其中成功分娩36例，中期妊娠62例，失訪1例，妊娠成功率68.53%，低于總的妊娠成功率73.23%，分析可能與以下兩方面原因有關(guān)：（1）部分病例未行孕前預(yù)防性治療或治療療程不足，即預(yù)防性治療未使陽(yáng)性抗體轉(zhuǎn)陰即開始本次妊娠；（2）孕早期未及時(shí)行免疫調(diào)節(jié)治療，部分患者在出現(xiàn)腹痛、陰道流血等先兆流產(chǎn)癥狀，或β-HCG長(zhǎng)勢(shì)欠佳及B超提示未見心管博動(dòng)時(shí)，才開始免疫調(diào)節(jié)治療。因目前對(duì)免疫性流產(chǎn)治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這兩方面原因?yàn)楸狙芯克?，還需進(jìn)一步證實(shí)。

3.1.2 內(nèi)分泌學(xué)因素內(nèi)分泌異常包括黃體功能不全、甲狀腺功能紊亂、多囊卵巢綜合征（PCOS）、糖尿病、高泌乳素血癥等。本研究中PCOS10例，占5.05%，主要內(nèi)分泌特征包括雄激素過多、雌酮過多、LH升高和促性腺激素比例失常以及胰島素抵抗等,這些內(nèi)分泌異常尤其是雄激素和LH升高會(huì)導(dǎo)致卵子和子宮內(nèi)膜異常。糖尿病可以引起血管病變,導(dǎo)致子宮內(nèi)膜血運(yùn)不良,使胚胎發(fā)育受阻,有資料表明,顯性糖尿病自然流產(chǎn)率較正常人增加3倍,胰島素依賴型糖尿病復(fù)發(fā)性流產(chǎn)率約為30%[5]。泌乳素水平的升高會(huì)抑制黃體功能,使黃體期縮短,孕酮分泌不足,高水平的泌乳素還會(huì)影響子宮局部PRL水平,影響胚胎發(fā)育,造成流產(chǎn)。

3.1.3 解剖因素?fù)?jù)文獻(xiàn)報(bào)道，約有8%～15%的習(xí)慣性流產(chǎn)婦女與子宮畸形有關(guān)，尤其與縱隔子宮、宮頸機(jī)能不全、宮腔粘連及子宮肌瘤有關(guān)。子宮畸形影響胚胎著床、發(fā)育，引起流產(chǎn)。有學(xué)者認(rèn)為子宮縱隔不一定需手術(shù)切除,因?yàn)榻馄仕篮髬D女的子宮,發(fā)現(xiàn)超過20%有不同程度子宮縱隔,但這些婦女多數(shù)有足月分娩史。本研究認(rèn)為對(duì)有晚期流產(chǎn)史或早產(chǎn)史，縱隔較深，超過宮腔1/3，或使宮腔明顯變形或變窄者，應(yīng)考慮手術(shù)。重度宮腔粘連導(dǎo)致不孕，輕中度宮腔粘連引起流產(chǎn)。子宮肌瘤對(duì)RSA患者的影響應(yīng)根據(jù)子宮肌瘤的數(shù)量、位置及影響宮腔形態(tài)的嚴(yán)重程度而定。該類患者多于孕前手術(shù)糾正，或于孕期行宮頸環(huán)扎術(shù)，否則大多數(shù)患者均出現(xiàn)流產(chǎn)復(fù)發(fā)。

3.1.4 感染因素全身性感染可致高熱，促進(jìn)子宮收縮導(dǎo)致流產(chǎn)。弓形蟲、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、風(fēng)疹病毒、支原體及衣原體等感染，影響胚胎生長(zhǎng)發(fā)育而致流產(chǎn)。感染可經(jīng)陰道逆行致宮腔感染，導(dǎo)致流產(chǎn)，亦可經(jīng)母血感染胎盤，引起絨毛膜和毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷而導(dǎo)致流產(chǎn)。因此，感染對(duì)RSA患者的影響不可低估。

3.1.5 血黏度因素通常血液黏度升高并大多存在于免疫學(xué)異?；颊?，但仍部分RSA患者表現(xiàn)為單純血液黏度升高，免疫學(xué)指標(biāo)為陰性[6-7]。妊娠階段為獲得性血液高凝狀態(tài)，飲食習(xí)慣亦有可能影響血液黏度，引起患者外周循環(huán)系統(tǒng)和胎盤種植部位的血栓形成而致流產(chǎn)發(fā)生。通過系統(tǒng)檢查排除免疫、內(nèi)分泌、感染、解剖及雙方染色體異常，11例單純血液黏度升高，占5.56%。通過建議患者清淡飲食，予以長(zhǎng)期小劑量阿司匹林或低分子肝素皮下注射糾正血液黏度，其中4例成功妊娠。

3.1.6 遺傳因素染色體及基因的異常，可引起胎兒的畸形及習(xí)慣性流產(chǎn),本文僅有1例存在染色體異常，這主要是由于我們未對(duì)所有流產(chǎn)胚胎或胎兒進(jìn)行染色體分析，同時(shí)不能排除與地域及環(huán)境有關(guān)。

3.1.7 不明原因通過系統(tǒng)篩查，排除了免疫、內(nèi)分泌、解剖、感染及遺傳方面異常，將此類患者定義為不明原因RSA。本文資料統(tǒng)計(jì)有198例RSA患者中有18例，占9.09%，可能因檢查不夠完善，部分病因未檢測(cè)到，還有可能與患者精神狀態(tài)、不良習(xí)慣及環(huán)境因素有關(guān)[8-10]。

3.2 孕前預(yù)防性治療的必要性本文資料統(tǒng)計(jì)顯示孕前預(yù)防性治療組與未進(jìn)行孕前預(yù)防性治療組妊娠結(jié)局差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。內(nèi)分泌因素和免疫因素是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的兩大主要因素，孕前預(yù)防性治療一般針對(duì)這兩方面的異常，在孕前預(yù)防性治療之前首先解決其他可能導(dǎo)致流產(chǎn)的問題，如生殖道感染、子宮肌瘤和盆腔子宮內(nèi)膜異位癥等。任何內(nèi)分泌功能失調(diào)均有可能影響卵子的質(zhì)量和胚胎的正常發(fā)育。FSH分泌不足及LH過度分泌提示黃體功能不足，F(xiàn)SH水平升高＜20 IU/L也預(yù)示著卵泡的發(fā)育將不夠成熟,這可導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。PCOS患者LH/FSH＞2～3,其勢(shì)必導(dǎo)致卵泡發(fā)育不夠成熟，進(jìn)而影響黃體功能，我們采用克羅米芬+人絨毛膜促性腺激素進(jìn)行預(yù)防性治療,促進(jìn)卵泡發(fā)育，并預(yù)防黃體功能不足，療效顯著。

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Etiology analysis and pre-pregnant prophylactic treatment by the 198 cases of recurrent spontaneous abortion

Cao Wei1,Sun Xiao-bo2,Chen Ke-li1
(1.Department of obstetrics,Yiyang Central Hospital,Yiyang,Hunan,China;2.Department of Pharmacy,Yiyang Central Hospital, Yiyang,Hunan,China)

Objective To study the etiology of recurrent spontaneous abortion and the value of pre-pregnant prophylactic treatment in the anagement of these patients.Methods 198 cases diagnosed as RSA who were retrospectively reviewed and divided into two groups:pre-pregnant prophylactic treatment group and un-treatment group.Results Of all these 198 cases,The chromosomes of the 198 couples were normal,144 women hadmimunological abnormality,accounting for 72.73%,47 women showed dyscrinism,accounting for 23.74%,43 cases were of anatomical abnormalities,accounting for 21.72%,15 cases had infection,accounting for 7.58%,11 cases showed elevated blood viscosity,accounting for 5.56%;1 case was of fetal chromosomal abnormalities,accounting for 0.51%;18 cases were of unknown causes,accounting for 9.09%.The success ratio of symptomatic treatment was 73.23%,of which 49 women delivered successfully,96 women were in their mid-pregnancy.90 cases were pre-pregnancy preventive treatment group for the study group,of which 25 women delivered successfully,49 women were in their mid-pregnancy pregnancy,The success ratio was 82.22%;108 cases were not pre-pregnancy preventive treatment for the control group,of which 24 women delivered successfully,47 women were in their mid-pregnancy.The success ratio was 65.74%,and it was statistically significant(P＜0.05).It means the success ratio of prepregnancy preventive treatment group was higher than that of non-pregnancy preventive treatment group.Conclusion The etiology of recurrent spontaneous abortion is multifactor and the causes of each patient may be complicating.Immunological disturbance,Endocrinological and anatomical abnormalities are blamed to be the main possible culprits.Pre-pregnant prophylactic treatment based on etiological analysis are recommended in the management of these patients.

Recurrent spontaneous abortion;Analysis of etiology;Pre-pregnant；Prophylactic treatment;immune factors

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.23.021