原發(fā)性膽汁性膽管炎合并肝炎病毒感染患者的臨床及預(yù)后特征

趙丹彤， 閆惠平， 劉燕敏， 黃春洋， 張海萍， 趙 艷， 廖慧鈺

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 a.自身免疫性肝病臨床研究中心暨臨床檢驗(yàn)中心；b.肝病免疫科， 北京 100069)

原發(fā)性膽汁性膽管炎合并肝炎病毒感染患者的臨床及預(yù)后特征

趙丹彤a(chǎn)， 閆惠平a， 劉燕敏b， 黃春洋b， 張海萍a， 趙 艷a， 廖慧鈺b

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 a.自身免疫性肝病臨床研究中心暨臨床檢驗(yàn)中心；b.肝病免疫科， 北京 100069)

目的 探討原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)患者合并肝炎病毒感染的臨床及預(yù)后特征。方法 選取2004年10月-2012年10月北京佑安醫(yī)院收治的確診PBC合并肝炎病毒感染患者16例(7例合并慢性HBV感染，3例合并丙型肝炎，4例合并戊型肝炎，1例合并乙型肝炎和丙型肝炎，1例合并甲型肝炎)，同時(shí)隨機(jī)選擇住院確診無(wú)肝炎病毒感染的單純PBC患者76例作為對(duì)照。比較兩組患者臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、自身抗體結(jié)果，隨訪分析預(yù)后特征。正態(tài)分布計(jì)量資料兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料兩組間比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。組間生存率比較采用Kaplan-Meier法作log-rank檢驗(yàn)。結(jié)果 PBC合并肝炎病毒感染患者與單純PBC患者比較，其女性患者比例、ALP、CHO、IgG水平偏低(χ2=12.22，P=0.002；U=225.00，P<0.001；U=363.50，P=0.036；t=2.79，P=0.007)；未出現(xiàn)腹壁靜脈曲張、上消化道出血、肝性腦病癥狀；存在抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗胃壁細(xì)胞抗體(APCA)、抗肝特異蛋白抗體、抗心肌抗體等多種自身抗體，APCA陽(yáng)性率高于對(duì)照組(25.0% vs 3.9%，χ2=5.608，P=0.016)；隨訪時(shí)間中位數(shù)為49.5個(gè)月(2～312個(gè)月)，PBC合并肝炎病毒感染患者不良事件陽(yáng)性率明顯低于單純PBC患者(25.0% vs 64.5%，χ2=8.43，P=0.005)，兩組患者的累積生存率和累積不良事件未發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。結(jié)論 PBC合并肝炎病毒感染患者多數(shù)處于PBC早期，血清中存在非特異性自身抗體，目前未見肝炎病毒感染對(duì)PBC患者生存預(yù)后有影響。

肝硬化， 膽汁性； 肝炎病毒； 預(yù)后

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)又名原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種慢性膽汁淤積性肝臟疾病，常見于中年女性，以血清中出現(xiàn)抗線粒體抗體(AMA)及自身免疫介導(dǎo)的中小膽管損傷為特點(diǎn)[1-2]。病因尚不清楚，其發(fā)病的危險(xiǎn)因素分為遺傳和環(huán)境因素，對(duì)于無(wú)家族史和遺傳易感性患者而言，細(xì)菌病毒等病原微生物感染及化學(xué)毒素是主要的危險(xiǎn)因素。病原微生物可以通過(guò)分子模擬誘導(dǎo)人體產(chǎn)生交叉免疫應(yīng)答[3]，也可通過(guò)Toll樣受體識(shí)別病原相關(guān)的分子模式，對(duì)人體固有免疫應(yīng)答施加影響，導(dǎo)致免疫自穩(wěn)狀態(tài)的打破。

目前，病原微生物與PBC相關(guān)性的報(bào)道主要見于細(xì)菌感染，如泌尿生殖道感染、呼吸道感染等[4-6]，病毒感染，特別是嗜肝病毒感染與PBC的關(guān)系報(bào)道少見。本研究將對(duì)PBC合并肝炎病毒感染患者的臨床和預(yù)后特征進(jìn)行回顧性分析，探討肝炎病毒感染對(duì)PBC的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2004年10月-2012年10月本院收治的住院確診PBC合并肝炎病毒感染患者16例(觀察組)，同時(shí)隨機(jī)選擇臨床資料完整的住院確診無(wú)肝炎病毒感染的單純PBC患者76例作為對(duì)照(對(duì)照組)，進(jìn)行隨訪。PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2009年歐洲肝病學(xué)會(huì)膽汁淤積性肝病臨床實(shí)踐指南[7]關(guān)于PBC的診斷指導(dǎo)建議及2009年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)制訂的PBC診斷指導(dǎo)建議[2]；慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[8]；丙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《丙型肝炎防治指南(2015更新版)》[9]；甲型肝炎、戊型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《病毒性肝炎防治方案》[10]。

1.2 方法

1.2.1 資料收集及隨訪 所有患者的臨床資料均由研究者按標(biāo)準(zhǔn)格式統(tǒng)一錄入，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、病史、體格檢查、合并癥、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果、超聲結(jié)果、病理結(jié)果及治療情況。以患者入院確診時(shí)間作為觀察起始點(diǎn)，分析數(shù)據(jù)前的最后一次隨訪作為觀察終點(diǎn)。隨訪方法為分析數(shù)據(jù)前患者再次就診時(shí)記錄的臨床資料，主要考察是否出現(xiàn)不良事件，包括出現(xiàn)肝硬化失代償(上消化道出血、肝性腦病、腹水)及死亡或肝移植，若患者未再次就診，則電話訪談?dòng)涗洸涣际录徒K點(diǎn)事件。其中觀察組16例患者中1例失訪，對(duì)照組76例患者中6例失訪，按截尾數(shù)據(jù)處理。隨訪時(shí)間中位數(shù)為49.5(2～312)個(gè)月。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 臨床生化項(xiàng)目采用日本Olympus AU 5400全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)；PT采用日本Sysmex CA-7000全自動(dòng)血凝儀檢測(cè)；血清總IgG、IgA、IgM采用美國(guó)Beckman Coulter Array 360全自動(dòng)特種蛋白分析儀檢測(cè)。采用間接免疫熒光法檢測(cè)自身抗體，免疫印跡法檢測(cè)AMA-M2，試劑購(gòu)自德國(guó)歐蒙公司。

HBV血清學(xué)標(biāo)志物定量檢測(cè)采用美國(guó)雅培化學(xué)發(fā)光法(Abbott Laboratories)；采用RT-PCR進(jìn)行血清HBV DNA定量檢測(cè)(上?？迫A)，HBV DNA≥5.0×102拷貝/ml判斷為陽(yáng)性；HAV抗體檢測(cè)采用羅氏電化學(xué)發(fā)光法(Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)；HCV(IgM/IgG)抗體檢測(cè)采用美國(guó)雅培化學(xué)發(fā)光法(Abbott Laboratories)；HEV IgM抗體采用酶聯(lián)免疫雙抗原夾心法檢測(cè)(北京萬(wàn)泰生物)。

1.2.3 Mayo評(píng)分模型[11]R=0.871×ln[膽紅素(mg/dl) ] -2.53×ln[ 0.1×Alb(g/L) ]+0.039×[年齡(歲) ] + 2.38×ln[PT(s)]+0. 859×(水腫積分) ,其中無(wú)水腫為0分；水腫可控制為0.5分；水腫難控制為1分。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 觀察組中，女9例，男7例，平均(54.22±11.43)歲；7例合并慢性HBV感染，3例合并丙型肝炎，4例合并戊型肝炎，1例同時(shí)合并乙型肝炎和丙型肝炎，1例合并甲型肝炎(表1)。

表1 觀察組患者感染情況[n=16,例(%)]

2.2 兩組患者臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果 觀察組和對(duì)照組中分別有6例和22例患者進(jìn)行了肝組織學(xué)檢查，兩組患者肝組織學(xué)分期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者的女性比例、ALP、CHO、IgG水平低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)；其余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表2)。

2.3 兩組患者臨床癥狀、體征及常見并發(fā)癥 觀察組未見腹壁靜脈曲張、上消化道出血、肝性腦病、肝外自身免疫疾病、肺結(jié)核、巨細(xì)胞病毒感染等并發(fā)癥。兩組患者PBC相關(guān)臨床癥狀、體征及常見并發(fā)癥比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表3)。

2.4 兩組患者的自身抗體特征 兩組患者AMA和AMA-M2均為陽(yáng)性。觀察組抗胃壁細(xì)胞抗體(APCA)陽(yáng)性率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組有3例抗平滑肌抗體(SMA)陽(yáng)性、2例抗肝特異蛋白抗體(LSP)陽(yáng)性、3例抗心肌抗體陽(yáng)性，這3種抗體均未在對(duì)照組中檢出?？垢文I微粒體抗體(LKM)在兩組中均未檢出(表4)。

表3 兩組患者癥狀、體征及常見并發(fā)癥比較[例(%)]

表2 兩組患者臨床生化免疫學(xué)、病理學(xué)結(jié)果

表4 兩組患者自身抗體特征[例(%)]

注：ANA，抗核抗體；CS，抗細(xì)胞骨架抗體

2.5 兩組患者的臨床預(yù)后 隨訪過(guò)程中，對(duì)照組的不良事件陽(yáng)性率明顯高于觀察組(P<0.05)(表5)。以肝病相關(guān)死亡或肝移植、不良事件分別作為終點(diǎn)事件，通過(guò)log-rank生存率組間比較發(fā)現(xiàn)，兩組間累積生存率和累積不良事件未發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(圖1)。

表5 兩組患者的臨床預(yù)后

圖1 累積生存曲線評(píng)估肝炎病毒感染對(duì)PBC患者生存及不良事件的影響 a:生存情況; b:不良事件未發(fā)生情況

3 討論

我國(guó)是肝病大國(guó)，病毒性肝炎占很大比例，部分PBC患者可能合并HAV、HBV、HCV、HEV中1種或多種感染[12-13]，導(dǎo)致患者病情更加復(fù)雜。本研究中PBC合并肝炎病毒感染患者共有16例，女性占56.2%，與PBC以女性發(fā)病為主的性別特征相比并不明顯；其ALP、CHO、IgG水平低于單純PBC患者，特別是ALP水平差異明顯，且這些患者未見腹壁靜脈曲張、上消化道出血、肝性腦病，提示此類患者在確診PBC合并病毒性肝炎時(shí)，PBC可能處于相對(duì)早期階段，膽汁淤積程度不高，肝硬化失代償少見。臨床在治療慢性病毒性肝炎之前，例如慢性丙型肝炎，通常檢測(cè)自身抗體，了解自身免疫情況，避免IFN治療過(guò)程中可能誘發(fā)或加重自身免疫現(xiàn)象[14-15]，因此，臨床醫(yī)生借機(jī)排查此類患者是否合并自身免疫性肝病，有助于自身免疫性肝病，特別是PBC的早期診斷，從而盡早治療，改善預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)，PBC合并肝炎病毒感染患者組APCA陽(yáng)性率(25.0%)高于單純PBC患者組(3.9%)，APCA主要見于惡性貧血合并萎縮性胃炎者，盡管APCA對(duì)PBC無(wú)診斷特異性，但有報(bào)道[16]表明PBC患者肝移植術(shù)后APCA陽(yáng)性率升高，甚至建議將其作為疾病復(fù)發(fā)的指標(biāo)。APCA在肝炎病毒感染者中的調(diào)查研究較少，Ghonaim等[17]報(bào)道APCA在HCV、HBV感染所致慢性肝病患者中陽(yáng)性率無(wú)明顯差別。劉寧等[18]探討自身抗體對(duì)PBC的臨床意義研究中，在PBC組(52例)、乙型肝炎組(89例)、丙型肝炎組(54例)中均未檢測(cè)出APCA。此次研究PBC合并肝炎病毒感染患者數(shù)量較少，但APCA陽(yáng)性率相對(duì)較高，因此不能排除肝炎病毒感染對(duì)PBC患者消化系統(tǒng)免疫狀態(tài)的影響，需擴(kuò)大研究范圍進(jìn)一步觀察。此外，SMA、LSP、抗心肌抗體均在該類患者中檢測(cè)出，雖然這些自身抗體特異性不強(qiáng)，但均未在單純PBC患者組中發(fā)現(xiàn)，提示在合并病毒性肝炎的情況下，PBC患者存在體液免疫紊亂。

隨訪過(guò)程中，PBC合并肝炎病毒感染患者不良事件的陽(yáng)性率為25.0%，明顯低于單純PBC患者(64.5%)，分析肝炎病毒感染的PBC患者可能由于診斷和治療及時(shí)，在隨訪時(shí)間內(nèi)病情相對(duì)穩(wěn)定，故不良事件的陽(yáng)性率低于單純PBC患者。進(jìn)一步采用生存分析法比較兩組患者的累積生存率和不良事件累積未發(fā)生率，均未見明顯差別，說(shuō)明肝炎病毒感染并不是提高和改善患者生存率的保護(hù)性因素。Rigopoulou等[19]對(duì)希臘PBC合并肝炎病毒感染者(8例合并HCV，9例合并HBV)的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者病毒性肝炎的診斷早于PBC，確診PBC時(shí)主要處于無(wú)癥狀期，與本研究患者特征相似。羅莉等[13]報(bào)道國(guó)內(nèi)1例PBC合并急性戊型肝炎的病例，患者女性，54歲，急性起病，經(jīng)退黃、保肝治療后黃疸加重,考慮引起肝內(nèi)膽汁淤積引起的其他疾病，最終肝穿刺證實(shí)為PBC。因此，對(duì)于部分急性病毒性肝炎患者治療后，膽汁淤積狀況未見明顯改善，應(yīng)注意PBC的排查，而以急性方式起病的PBC可能處于疾病的進(jìn)展階段，并非早期，需加強(qiáng)對(duì)此類患者的預(yù)后觀察。

由于PBC合并肝炎病毒感染者較少見，病因復(fù)雜，本研究觀察例數(shù)較少，患者主要合并慢性病毒性肝炎，且隨訪時(shí)間短，并未進(jìn)一步根據(jù)感染的肝炎病毒種類對(duì)患者分類，僅在整體水平對(duì)此類患者特征進(jìn)行了初步探討；通過(guò)隨訪，目前尚未發(fā)現(xiàn)肝炎病毒感染對(duì)PBC的臨床預(yù)后有明顯影響，需加強(qiáng)隨訪及積累病例長(zhǎng)期觀察。

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引證本文：ZHAO DT, YAN HP, LIU YM, et al. Clinical features and prognosis of patients with primary biliary cholangitis complicated by hepatitis virus infection[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1532-1536. (in Chinese) 趙丹彤， 閆惠平， 劉燕敏， 等. 原發(fā)性膽汁性膽管炎合并肝炎病毒感染患者的臨床及預(yù)后特征[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1532-1536.

(本文編輯：葛 俊)

Clinical features and prognosis of patients with primary biliary cholangitis complicated by hepatitis virus infection

ZHAODantong,YANHuiping,LIUYanmin,etal.

(ClinicalResearchCenterforAutoimmuneLiverDisease,BeijingYouAnHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

Objective To investigate the clinical features and prognosis of patients with primary biliary cholangitis(PBC) complicated by hepatitis virus infection. Methods A total of 16 patients who were admitted to Beijing YouAn Hospital from October 2004 to October 2012 and diagnosed with PBC complicated by hepatitis virus infection were enrolled, among whom 7 had chronic hepatitis B virus infection, 3 had hepatitis C, 4 had hepatitis E, 1 had hepatitis B and hepatitis C, and 1 had hepatitis A. A total of 76 hospitalized patients with PBC alone were enrolled as controls. The two groups were compared in terms of clinical features, laboratory markers, and autoantibodies, and follow-up visits were performed to investigate prognostic features. The independent samplest-test was used for comparison of normally distributed continuous data, and the Mann-WhitneyUrank sum test was used for comparison of non-normally distributed continuous data; the chi-square test or Fisher′s exact test was used for comparison of categorical data. The Kaplan-Meier method was used to calculate survival rates and the log-rank test was used to compare survival rates between groups. Results Compared with the control group, the PBC-hepatitis virus infection group had significantly lower proportion of female patients (χ2=12.22,P=0.002), alkaline phosphatase (U=225.00,P<0.001), CHO (U=363.50,P=0.036), and IgG level (t=2.79,P=0.007), and no patients in the PBC-hepatitis virus infection group experienced abdominal wall varices, upper gastrointestinal bleeding, or hepatic encephalopathy. The PBC-hepatitis virus infection group had various autoantibodies including anti-nuclear antibody, smooth muscle antibody, anti-parietal cell antibody (APCA), anti-liver specific protein antibody, and anti-myocardial antibody, as well as a significantly higher APCA positive rate than the control group (25% vs 3.9%,χ2=5.608,P=0.016). The median follow-up time was 49.5 months (2-312 months). The PBC-hepatitis virus infection group had a significantly lower incidence rate of adverse events than the control group (25.0% vs 64.5%,χ2=8.43,P=0.005), and there were no significant differences between the two groups in cumulative survival rate and proportion of patients who did not experience any adverse event (bothP>0.05). Conclusion Most patients with PBC complicated by hepatitis virus infection are in the early stage of PBC and have various nonspecific autoantibodies. Current study does not indicate that hepatitis virus infection has influence on the survival of PBC patients.

liver cirrhosis, biliary; hepatitis viruses; prognosis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.025

2017-02-27；

2017-03-20。

國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目(81400609)；北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項(xiàng)——“揚(yáng)帆”計(jì)劃資助項(xiàng)目(ZYLX201711)

趙丹彤(1980-)，女，副研究員，博士，主要從事肝病相關(guān)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)研究。

廖慧鈺，電子信箱：lhy6272_cn@sina.com。

R575.22； R446.62

A

1001-5256(2017)08-1532-05