D-二聚體、纖維蛋白原、外周血白細胞計數聯合檢測對急性胰腺炎嚴重程度的預測價值

虎青梅， 牛春燕

(1 寧夏醫(yī)科大學， 銀川 750001； 2 西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 消化內科， 西安 710077)

D-二聚體、纖維蛋白原、外周血白細胞計數聯合檢測對急性胰腺炎嚴重程度的預測價值

虎青梅1， 牛春燕2

(1 寧夏醫(yī)科大學， 銀川 750001； 2 西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 消化內科， 西安 710077)

目的 探討D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)及外周血白細胞計數(PBLC)對急性胰腺炎(AP)患者病情嚴重程度的預測價值。方法 收集2014年1月-2016年1月于寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院明確診斷為AP的住院患者完整資料134例，按病情嚴重程度分為輕度急性胰腺炎(MAP)組(n=72)和重度急性胰腺炎(SAP)組(n=62)。再按發(fā)病原因分為高脂血癥性急性胰腺炎(A組，n=43)和膽源性急性胰腺炎(B組，n=91)。收集所有患者入院與發(fā)病時間在24 h內且未經治療的首次發(fā)病的血漿D-D、FIB及PBLC數據。正態(tài)分布的計量資料組間比較采用t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Spearman相關性檢驗和Pearson相關性檢驗。采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析D-D、FIB以及PBLC對AP病情嚴重程度的預測價值。結果 與MAP組比較，SAP組患者血漿D-D和FIB水平升高(Z=-3.171，P=0.002；t=-2.339，P=0.021)。B組D-D水平高于A組(Z=-4.178，P<0.001)；B組FIB水平均高于A組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。A組PBLC明顯高于B組(t=2.466，P=0.015)。D-D、FIB及PBLC的受試者工作特征曲線下面積(AUC)分別為0.659、0.611、0.591，其中D-D對SAP嚴重程度的預測價值高于FIB和PBLC。3項指標聯合檢測的AUC為0.712。血漿D-D、FIB水平與AP病情嚴重程度均呈正相關(r值分別為0.275、0.192，P值分別為0.001、0.026)。結論 D-D、FIB、PBLC對早期判斷AP嚴重程度均具有重要價值，將三者聯合檢測意義更大。

胰腺炎； D-二聚體； 纖維蛋白原； 白細胞計數

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是臨床常見急腹癥之一，其病因和發(fā)病機制復雜多樣，主要是由于各種病理生理作用使腺體自身消化所致。根據病情嚴重程度不同可分為輕度急性胰腺炎(mild acute pancreatitis, MAP)、中度急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis, MSAP)和重度急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)[1-2]。鑒于臨床工作中MAP和MSAP的診治原則相差不大，故本研究對象分為MAP和SAP 2組。臨床大多數MAP患者經積極治療后可恢復且預后良好，但由于部分SAP患者早期臨床癥狀并不十分典型，且病情發(fā)展迅速，易被忽視或誤診，后期多可導致全身嚴重并發(fā)癥，出現多器官功能障礙或衰竭，病死率高達45.63%[3]。臨床中存在一部分AP患者從MAP轉化為SAP可能，因此較早鑒別SAP和MAP對患者病情判斷、治療方案制訂、預后評估均具有重要意義。目前常用的血尿淀粉酶、脂肪酶、血鈣、血糖等指標對診斷AP具有重要價值，但在預測AP患者病情嚴重程度和預后方面則具有局限性。腹部CT可判斷病情，但因其價格較高、具有放射風險而不能常規(guī)應用。綜上所述，單一指標對AP嚴重程度的預測價值有限，因此目前仍缺乏對SAP預測的金標準。已有相關研究[4]指出，AP患者病情嚴重度及預后等與早期凝血功能異常有關。D-二聚體(D-dimer, D-D)、纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)均為評估急性炎癥時的重要指標，但目前少有多項指標聯合檢測對AP診斷及病情預測的相關報道。本研究擬通過檢測AP患者血漿中D-D、FIB、外周血白細胞計數(peripheral blood leukocyte count, PBLC)，探討聯合多項指標分析對AP患者病情嚴重程度早期評估及預后的判斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月-2016年1月寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院收治的首次發(fā)病的AP患者，診斷符合《2013中國急診急性胰腺炎臨床實踐指南》[2]。納入標準：(1)符合AP的腹痛(急性、持續(xù)性、劇烈的上腹部疼痛，常向背部放射)；(2)血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性至少>3倍正常值上限；(3)腹部增強CT/MRI或腹部超聲呈AP影像學改變。臨床上符合以上3項特征中的2項，即可診斷為AP。排除標準：(1)近期有局部或全身感染者；(2)近期使用過抗凝藥物者；(3)肝腎功能障礙者；(4)嚴重凝血功能障礙者；(5)血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤者；(6)院外已行液體治療者。

1.2 方法 收集所有發(fā)病時間距入院時間在24 h內、且院外未經治療(包括禁飲食、胃腸減壓、抑酸藥物使用等)患者的首次血漿D-D、FIB及PBLC數據。

2 結果

2.1 一般資料 共納入AP患者134例，其中男92例，女42例，年齡21～82歲，平均(47.92±15.24)歲。所有患者均行改良CT嚴重指數(MCTSI)評分，MCTSI評分≥4分為SAP。按病情嚴重程度分為MAP組(n=72)和SAP組(n=62)，其中MAP組男53例，女19例，年齡21～78歲，平均(47.26±15.43)歲；SAP組男39例，女23例，年齡23～82歲，平均(48.68±15.11)歲。MAP組和SAP組患者在年齡、性別等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。按病因分為高脂血癥性急性胰腺炎(A組,n=43)和膽源性急性胰腺炎(B組,n=91)，其中A組男34例，女9例，年齡21～70歲，平均(38.41±10.95)歲；B組男57例，女34例，年齡21～82歲，平均(52.33±15.02)歲。A組與B組患者在年齡(t=-6.104)、性別(χ2=3.906)方面差異均有統(tǒng)計學意義(P值分別為<0.001、0.048)。

2.2 D-D、FIB及PBLC的比較 SAP組患者的D-D、FIB水平均高于MAP組，差異均有統(tǒng)計學意義[1.71(0.930～3.433) mg/L vs 0.94(0.482～1.975) mg/L，Z=-3.171，P=0.002；(4.41±1.68) g/L vs (3.77±1.41) g/L，t=-2.339，P=0.021]；PBLC雖高于MAP組，但差異無統(tǒng)計學意義[(14.04±4.58)×109/L vs (12.81±3.98)×109/L，t=1.665，P=0.098]。

B組患者D-D水平高于A組，差異有統(tǒng)計學意義[1.17(0.870～2.970) mg/L vs 0.54(0.280～1.140) mg/L，Z=-4.178，P<0.001]；B組FIB水平高于A組，但差異無統(tǒng)計學意義[(4.20±1.59) g/L vs (3.74±1.23) g/L，t=1.817，P=0.100]。而A組的PBLC明顯高于B組[(14.70±4.63)×109/L vs (12.64±4.51)×109/L，t=2.438，P=0.019]。

2.3 D-D、FIB及PBLC預測AP病情嚴重程度的ROC曲線分析 對134例AP患者經ROC曲線分析發(fā)現，D-D較FIB和PBLC預測AP病情嚴重程度具有更好的價值。D-D、FIB及PBLC的受試者工作特征曲線下面積(AUC)分別為0.659、0.611、0.591(圖1，表1)。

圖1 D-D、FIB及PBLC預測AP病情嚴重程度的ROC曲線

2.4 D-D、FIB及PBLC聯合檢測SAP的意義 3項指標對SAP診斷的ROC曲線可見，D-D、FIB的曲線較PBLC更靠近參考線上方(圖1)。D-D與FIB聯合檢測的AUC為0.659；D-D與PBLC聯合檢測的AUC為0.700，FIB與PBLC聯合檢測的AUC為0.636；D-D、FIB及PBLC 3項指標聯合檢測的AUC 為0.712，敏感度為80%，特異度為61%。聯合檢測的AUC增大，說明此3項指標聯合檢測對SAP的早期診斷具有重要價值。

2.5 AP患者D-D、FIB及PBLC預測SAP的相關性分析 134例AP患者經Spearman相關性檢驗發(fā)現，D-D與SAP呈正相關(r=0.275，P=0.001)；FIB與SAP呈正相關(r=0.192，P=0.026)。D-D與FIB經Pearson相關分析結果顯示相關系數為0.543(P<0.001)。

3 討論

SAP?？砂殡S多種嚴重并發(fā)癥，病死率高、預后差，因此早期評估AP患者病情嚴重程度不僅有助于判斷患者預后，也有助于臨床醫(yī)生制訂合理的治療方案。已有相關研究[5-6]表明，“白細胞-內皮細胞相互作用”和“微循環(huán)障礙”是AP發(fā)生、發(fā)展中的兩個中心環(huán)節(jié)，當發(fā)生AP時，大量白細胞可在肝、腎、肺等重要臟器積聚和活化，釋放大量炎癥介質，引起自身細胞和組織損傷，參與血管內凝血和纖溶過程，進一步加重微循環(huán)障礙。有研究[7]顯示AP患者凝血功能早期主要表現為高凝狀態(tài)，血液中大量凝血因子消耗，隨后繼發(fā)纖溶系統(tǒng)激活，血液從高凝狀態(tài)轉為低凝狀態(tài)，出現凝血指標異常。血液的高凝狀態(tài)，容易導致微血栓，微循環(huán)淤滯，細胞缺氧、代謝障礙，進一步加重胰腺組織病變，如不及時糾正，累及多個臟器可繼發(fā)多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)。目前臨床常用的AP病情評價指標有血鈣水平、APACHEⅡ、Ranson評分、CTSI評分等，但APACHEⅡ過于繁瑣，難以記憶，只有在具備重癥監(jiān)護條件時才能完成，而CTSI評分完全依賴影像學，且對于造影劑相關副作用不容忽視[8]。血鈣及CRP水平臨床較易獲得，但其易受諸多因素的影響，亦有一定局限性。臨床對AP患者行血常規(guī)、凝血全套檢查簡單快速、可操作性強，且性價比高，因此臨床中檢測AP患者血中D-D、FIB和PBLC來初步判斷AP的病情嚴重程度，對于治療方案的選擇及預后評估，具有重要的指導意義。

表1 D-D、FIB及PBLC預測AP病情嚴重程度比較

FIB是由肝臟實質細胞產生的重要的凝血因子，在血液凝固的過程中起重要作用，其能在凝血酶的作用下轉化為纖維蛋白，形成互相交織的纖維網，加快機體血栓形成。當機體大量凝血因子消耗時可激發(fā)纖溶系統(tǒng)亢進，纖維蛋白單體在纖溶酶作用下分解形成小分子量D-D[9]。當SAP并發(fā)胰腺壞死及多臟器功能衰竭時，機體大量胰腺壞死分解產物、各種炎性介質(TNFα、IL-1、IL-6及IL-8)、腎上腺皮質激素增多、前列腺素E大量產生等原因均可刺激肝臟合成FIB。Radenkovie等[10]及Kong等[11]均發(fā)現AP患者血漿D-D水平有預測AP患者MODS的價值，但未進一步行FIB和D-D預測SAP的價值比較。吳紅軍等[12]研究指出入院時的D-D水平能更好的反映病情，這可能與患者嚴重程度及發(fā)病時間有關。有研究[13]提示PBLC對SAP預測的AUC為0.798(95% CI：0.670～0.925)，最佳預測分界點為12.55×109/L，PBLC與SAP呈顯著線性相關(r=0.419，P<0.001)。而本研究結果顯示PBLC對SAP預測的AUC為0.591，PBLC與SAP的相關系數為0.157，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.07)，與上述結果不一致，這可能與樣本量偏小及判斷病情時依據的標準不同有關，后期尚需大樣本資料加以驗證。鄧會標等[14]發(fā)現AP患者24 h血漿D-D水平評價患者預后AUC為0.75，95%CI為0.69～0.81(P<0.05)，提示D-D可以很好地預測SAP的預后。本研究結果與該報道結果一致，SAP組較MAP組D-D和FIB含量均明顯升高，且D-D、FIB與SAP存在明顯線性相關，提示D-D和FIB對SAP的早期診斷作用，其中D-D較FIB預測效果更好，更能反映AP患者病情。Ke等[15]研究提示SAP并發(fā)MODS組前3 d的血漿D-D水平明顯高于無MODS組，差異有統(tǒng)計學意義，其可能與血清CRP水平和APACHEⅡ評分密切相關，但未進一步研究血漿D-D水平聯合FIB及PBLC對SAP的診斷價值。本研究中聯合檢測血漿D-D、FIB及PBLC水平的敏感度和特異度分別為80%、61%，對SAP的診斷意義更大。

本研究結果提示膽源性急性胰腺炎組(B組)較高脂血癥性急性胰腺炎組(A組)血漿D-D水平明顯升高(P<0.05)；FIB水平亦升高，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而張冬磊等[16]研究提示高脂血癥性急性胰腺炎患者的D-D水平明顯升高，考慮與高脂血癥性急性胰腺炎發(fā)病時致凝血系統(tǒng)紊亂密切相關。本研究結果與其不一致的原因可能為樣本量較少，后期尚需擴大樣本進一步分析。A組的PBLC明顯高于B組(P<0.05)，考慮與高脂血癥性急性胰腺炎患者病情較重有關[17]。

綜上所述，對AP患者行血漿D-D、FIB及PBLC檢測快速、簡單易行、費效比高，聯合應用可作為AP患者病情分類診斷的重要手段。如能動態(tài)監(jiān)測三者，特別是血漿D-D水平的變化趨勢則可能對AP的嚴重程度、早期評估、進展趨勢、治療方案調整、預后判斷等具有更重要意義。本研究僅針對患者最初入院時的指標進行比較，未能進行動態(tài)觀察；此外，上述指標隨AP病情嚴重程度加重而升高，但有可能在病情達到一定嚴重程度時開始下降，或者隨病情的好轉開始下降，此臨界值將是今后研究的目標。

[1] Pancreas Study Group, Chinese Society of Gastroenterology, Chinese Medical Association, Editorial Board of Chinese Journal of Pancreatology, Editorial Board of Chinese Journal of Digestion. Chinese guidelines for the management of acute pancreatitis (Shanghai, 2013)[J]. J Clin Hepatol, 2013, 29(9): 656-660. (in Chinese) 中華醫(yī)學會消化病學分會胰腺疾病學組, 《中華胰腺病雜志》編輯委員會, 《中華消化雜志》編輯委員會. 中國急性胰腺炎診治指南(2013, 上海)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2013, 29(9): 656-660.

[2] Chinese College of Emergency Physicians. Chinese clinical practice guidelines for emergency treatment of acute pancreatitis in 2013[J]. Chin J Crit Care Med, 2013, 33(12): 1057-1071. (in Chinese) 中國醫(yī)師協會急診醫(yī)師分會. 2013中國急診急性胰腺炎臨床實踐指南[J]. 中國急救醫(yī)學, 2013, 33(12): 1057-1071.

[3] POPA CC, BADIU DC, RUSU OC, et al. Mortality prognostic factors in acute pancreatitis[J]. J Med Life, 2016, 9(4): 413-418.

[4] CHEN YH. Study on the correlation between early coagulation index and severity of acute pancreatitis[D]. Nanjing: Nanjing Univ, 2014. (in Chinese) 陳玉輝. 急性胰腺炎早期凝血指標與病情嚴重度的相關性研究[D]. 南京: 南京大學, 2014.

[5] WROBLESKI DM, BARTH MM, OYEN LJ. Necrotizing pancreatitis: pathophysiology, diagnosis, and acute care management[J]. AACN Clin Issues, 1999, 10(4): 464-477.

[6] ZENG H, LIN XH, WANG HY. Combination detection of fibrinogen and D-dimmer for early diagnosis of severe acute pancreatitis[J]. Acad J Guangzhou Med Coll, 2007, 35(1): 49-50. (in Chinese) 曾華, 林向華, 王惠英. 纖維蛋白原和D-二聚體聯合檢測在重癥急性胰腺炎早期診斷中的作用[J]. 廣州醫(yī)學院學報, 2007, 35(1): 49-50.

[7] WERNER J, RIVERRA J, FERNANDEZ-DEL CASTILLO C, et al. Differing roles of nitric oxide in the pathogenesis of acute edematous versus necrotizing pancreatitis[J]. Surgery, 1997, 121(1): 23-30.

[8] QIAN JM, LAI YM. Clinical advances in acute pancreatitis[J]. J Clin Hepatol, 2013, 29(7): 481-483. (in Chinese) 錢家鳴, 賴雅敏. 急性胰腺炎分型與病情評估的研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2013, 29(7): 481-483.

[9] SALOMONE T, TOSI P, PALARETI G, et al. Coagulative disorders in human acute pancreatitis: role for the D-dimer[J]. Pancreas, 2003, 26(2): 111-116.

[10] RADENKOVIC D, BAJEC D, IVANCEVIC N, et al. D-dimer in acute pancreatitis: a new approach for an early assessment of organ failure[J]. Pancreas, 2009, 38(6): 655- 660.

[11] KONG H, DING Z, ZHU XC, et al. D-Dimer change in human acute pancreatitis as determined by serumal triglyceride[J]. Pancreas, 2011, 40(7): 1103-1106.

[12] WU HJ, LI RX, LI Y, et al. Plasma D-dimer changes and prognostic implication in severe acute pancreatitis[J]. Chin Critical Care Med, 2012, 24(11): 658-661. (in Chinese) 吳紅軍, 李榮霞, 李毅, 等. 重癥急性胰腺炎血漿D-二聚體變化的臨床研究[J]. 中國危重病急救醫(yī)學, 2012, 24(11): 658-661.

[13] YU XE. Predictive value of neutrophils-lymphocytes ratio in the severity of acute pancreatitis[J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2012, 21(6): 574-577. (in Chinese) 余賢恩. 中性粒細胞與淋巴細胞比值對急性胰腺炎嚴重性的預測價值[J]. 胃腸病學和肝病學雜志, 2012, 21(6): 574-577.

[14] DENG HB, ZHU T, ZHOU DY. Value of D-dimer to the prognosis of severe acute pancreatitis[J]. Clin Educ Gen Pract, 2015, 13(6): 626-628. (in Chinese) 鄧會標, 朱濤, 周道揚. D-二聚體對重癥急性胰腺炎預后預測的價值[J]. 全科醫(yī)學臨床與教育, 2015, 13(6): 626-628.

[15] KE L, NI HB, TONG ZH, et al. D-dimer as a marker of severity in patients with severe acute pancreatitis[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2012, 19(3): 259-265.

[16] ZHANG DL, HAO JY, YANG N. Changes of D-dimer, coagulation indices and relation with calcium in patients with hyperlipidemic acute pancreatitis[J]. Chin Med Rec, 2015, 16(10): 91-93. (in Chinese) 張冬磊, 郝建宇, 楊寧. 高脂血癥性急性胰腺炎患者D-二聚體和凝血指標的變化及其與血鈣的關系[J]. 中國病案, 2015, 16(10): 91-93.

[17] CAO WG, LI X, QU HY. Hyperlipidemic acute pancreatitis: a clinical analysis of 10 cases[J/CD]. Chin J Exp Clin Infect Dis: Electronic Edition, 2015, 9(3): 416-417. (in Chinese) 曹衛(wèi)剛, 李霞, 曲恒怡. 高脂血癥性急性胰腺炎10例的臨床分析[J/CD]. 中華實驗和臨床感染病雜志: 電子版, 2015, 9(3): 416-417.

引證本文：HU QM, NIU CY. Predictive value of combined measurement of D-dimer, fibrinogen, and peripheral blood leukocyte count for severity of acute pancreatitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1522-1526. (in Chinese) 虎青梅， 牛春燕. D-二聚體、纖維蛋白原、外周血白細胞計數聯合檢測對急性胰腺炎嚴重程度的預測價值[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1522-1526.

(本文編輯：葛 俊)

Predictive value of combined measurement of D-dimer, fibrinogen, and peripheral blood leukocyte count for severity of acute pancreatitis

HUQingmei,NIUChunyan.

(NingxiaMedicalUniversity,Yinchuan750001,China)

Objective To explore the predictive value of combined measurement of D-dimer (D-D), fibrinogen (FIB), and peripheral blood leukocyte count (PBLC) for the severity of acute pancreatitis (AP). Methods We collected the clinical data of 134 hospitalized patients who were diagnosed with AP in the General Hospital of Ningxia Medical University from January 2014 to January 2016. These patients were divided into mild acute pancreatitis (MAP) group (n=72) and severe acute pancreatitis (SAP) group (n=62). Also, these patients were divided into hyperlipidemic acute pancreatitis (HAP) group (n=43) and biliogenic acute pancreatitis (BAP) group (n=91). The initial measurements of D-D, FIB, and PBLC for the patients who were admitted to the hospital within 24 hours of onset and

no treatment before admission were collected. Thettest was used for comparison of normally distributed continuous data, while the Mann-WhitneyUtest was used for non-normally distributed continuous data. The chi-square test was used for comparison of categorical data. In addition, the Spearman correlation test and Pearson correlation test were used for correlation analyses. The receiver operating characteristic (ROC) curve was used to analyze the predictive values of D-D, FIB, and PBLC for the severity of AP. Results Compared with the MAP group, the SAP group had significantly increased D-D and FIB levels in peripheral blood (Z=-3.171,P=0.002;t=-2.339,P=0.021). Compared with the HAP group, the BAP group had a significantly higher D-D level (Z=-4.178,P<0.001), an insignificantly higher FIB level (P>0.05), and a significantly lower PBLC (t=2.466,P=0.015). The areas under the ROC curve (AUCs) of D-D, FIB, and PBLC were 0.659, 0.611, and 0.591, respectively, and D-D had a higher value than FIB and PBLC in predicting the severity of SAP. The AUC of a combination of D-D, FIB, and PBLC was 0.712. Plasma D-D and FIB levels were positively correlated with the severity of AP (r=0.275 and 0.192,P=0.001 and 0.026). Conclusions D-D, FIB, and PBLC are important for early judgment of the severity of AP, and a combination of the three markers has greater significance.

pancreatitis; D-dimer; fibrinogen; leukocyte count

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.023

2017-01-23；

2017-02-07。

陜西省優(yōu)勢學科(陜教位[2014]3號文件)

虎青梅(1990-)，女，主要從事肝及胰腺相關疾病研究。

牛春燕，電子信箱：nchy69@163.com。

R576

A

1001-5256(2017)08-1522-05