老年單相抑郁障礙與雙相抑郁障礙患者腦白質變性程度比較

張建業(yè)，岳玲，洪波，安娜，王靜華，李冠軍

·論著·

老年單相抑郁障礙與雙相抑郁障礙患者腦白質變性程度比較

張建業(yè)，岳玲，洪波，安娜，王靜華，李冠軍

目的：探討腦白質高信號(WMH)在老年單相抑郁障礙(UPD)與雙相抑郁障礙(BPD)患者差異及其與臨床相關性。方法：收集30例UPD患者(UPD組)、23例BPD患者(BPD組)及年齡、性別等相匹配的23名健康對照者(HC組)人口學資料、腦血管病危險因素，并給予17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)、簡易智力狀態(tài)檢查(MMSE)評估，應用Fazekas量表對頭顱MRI的WMH程度評分；分析WMH評分與臨床相關性。結果：3組間腦室旁WMH(PWMH)評分差異具有統計學意義(F=3.161,P=0.048)，UPD組PWMH評分顯著高于HC組(P=0.016)；將年齡作為協變量后差異仍有統計學意義(F=3.440；P=0.037)。深部WMH(DWMH)評分及Fazekas量表總分3組比較差異無統計學意義。Logistic回歸分析顯示，PWMH評分對是否患有UPD具有貢獻,在考慮高血壓、糖尿病、年齡的影響后仍有統計學意義(OR=2.968，95%CI：1.283～6.865，P=0.011)。結論：PWMH作為重要的腦小血管損害因素，是引起老年期UPD的危險因素。

老年抑郁； 腦白質變性； 單相抑郁； 雙相抑郁

抑郁障礙是由各種原因引起的情緒性精神障礙的臨床綜合征。隨著我國步入老齡化社會，老年人群中的抑郁障礙患者較為常見，國外報道[1]社區(qū)醫(yī)院里的老年患者重癥抑郁患病率高達14%～42%;我國相關研究報告[2]老年抑郁患病率高達39.86%。老年抑郁患者往往存在治療困難，病情易反復，甚至比年輕人更高的自殺風險[3]。其不良的預后可能和腦器質性改變，如腦萎縮、腦血管病、高血壓、糖尿病等相關。而伴有腦血管病的患者，尤其是伴有腦小血管病的老年抑郁障礙越來越受到關注[4-6]；研究[6]表明，腦小血管病變的重要影像改變的腦白質高信號(WMH)與抑郁障礙關系密切。

根據情感相位特征，臨床常將抑郁障礙分為單相抑郁(UPD)和雙相障礙(BD)。目前認為，兩種抑郁發(fā)作可能是兩種異源性疾病，且臨床上兩者的治療原則存在明顯差異。但目前國內外對UPD與BPD的影像學資料進行比較的研究相對較少。本研究利用日常檢查中MRI腦白質影像學表現，通過視覺評估不同腦區(qū)的腦白質病變程度，探討UPD及BPD患者WMH的差異及其與臨床特征的相關性。

1 對象和方法

1.1 對象

1.1.1 患者組 為2013～2015年在上海市精神衛(wèi)生中心住院的年齡>60歲抑郁障礙患者53例，均符合《美國精神障礙診斷和統計手冊》第4版(DSM-IV)重癥抑郁障礙或BD-抑郁發(fā)作診斷標準；17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)評分≥20分；簡易智力狀態(tài)檢查(MMSE)排除有認知功能障礙(文盲≥17分；小學≥20分，中學及以上≥24分)；均為右利手。排除有嚴重軀體及神經系統疾病及癡呆病史、神經系統檢查有陽性體征、酒精、藥物或其他精神活性物質濫用史、MRI發(fā)現其他腦器質性疾病及不能行MRI檢查者。其中UPD 組：30例，男11例，女19例；平均年齡(70.6±6.3)歲；平均受教育(9.9±4.6)年；病程0.5～40年，平均(8.4±9.0)年；發(fā)作1～5次，平均(1.9±1.0)次；發(fā)病年齡41～86歲，平均(62.1±10.9)歲。BPD 組：23例，男10例，女13例；年齡(68.7±8.0)歲；平均受教育(10.8±3.5)年；病程1～51年，平均(19.5±16.7)年；發(fā)作1～8次，平均(3.7±2.4)次；發(fā)病年齡16～69歲，平均(48.3±16.5)歲。兩組病程、發(fā)作次數、發(fā)病年齡比較差異有統計學意義(P均<0.05)。

1.1.2 健康對照(HC)組 為同期門診或住院患者和職工家屬23名；健康無抑郁癥狀；男12名，女11名；年齡≥60歲，平均(70.3±8.7)歲；平均受教育(11.9±4.2)年；HAMD-17<7分；MMSE排除認知功能障礙；右利手；無神經系統陽性體征，無精神疾病、顱腦外傷及腦器質性疾病史；能完成MRI檢查。

3組間年齡、性別、受教育年限比較差異無統計學意義。入組者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 頭顱MRI檢查 入組期間采用德國西門子公司3.0 T高場強MRI儀，12通道掃描線圈,泡沫軟墊固定頭部。檢測時先行常規(guī)T1、T2 加權掃描,觀察受試者腦形態(tài)學表現,排除有明顯腦器質性疾病的患者,并作為后續(xù)序列的定位。

1.2.2 WMH評分方法 選擇Fazekas量表[7-8]對T2WI及FLAIR序列行腦白質變性程度的視覺評估。Fazekas量表分為腦室旁WMH(PWMH)和深部WMH(DWMH)。PWMH評分：0分：無病變；1分：帽狀或者鉛筆樣薄層病變；2分：病變呈光滑的暈圈；3分：不規(guī)則的腦室旁高信號，延伸到深部白質。DWMH評分：0分：無病變；1分：點狀病變；2分：病變開始融合；3分：病變大面積融合。兩部分相加為WMH總分(0～6分)。

1.2.3 神經心理測量表測評及腦血管高危因素調查 應用MMSE評定入組者認知功能；HAMD-17評估抑郁癥狀嚴重程度；自制軀體疾病調查問卷調查入組者腦血管病高危因素(包括共病高血壓、糖尿病、冠心病、高血脂，以及吸煙史、腦卒中史)。

2 結果

2.1 各組HAMD-17、MMSE評分及腦血管病高危因素分布比較

UPD組及BPD組HAMD-17評分顯著高于HC組，MMSE評分顯著低于HC組(P均<0.001)；UPD組與BPD組間HAMD-17與MMSE評分比較差異無統計學意義。3組間腦血管病高危因素分布差異無統計學意義。見表1。

表1 3組HAMD-17及MMSE評分及腦血管病危險因素比較例數，%)

2.2 各組間WMH評分比較

3組間PWMH評分差異有統計學意義(F=3.161,P=0.048)；UPD組PWMH評分顯著高于HC組(LSD檢驗，P=0.016)；以年齡為協變量后差異仍有統計學意義(F=3.440；P=0.037)。各組間Fazekas總分及DWMH評分差異無統計學意義。見表2。

2.3 影響因素的回歸分析

考慮年齡、糖尿病、高血壓均與腦白質疏松有關[8],將年齡、是否共病糖尿病及高血壓、PWMH評分為自變量，是否為UPD為因變量的二元Logistic回歸分析顯示，PWMH評分與共病糖尿病是老年UPD的風險因素。見表3。

表2 各組WMH評分比較

表3 與老年UPD可能相關的風險因素分析

3 討論

WMH又稱腦白質疏松癥，這是純描述性的影像學術語，在健康老年人和患有動脈粥樣硬化疾病患者頭部MR掃描時經?？梢园l(fā)現PWMH或DWMH。越來越多的研究[9]表明，WMH不僅與認知功能減退、腦卒中、癡呆等神經系統疾病有關，與神經心理也有一定關系，尤其是老年抑郁障礙。有研究[10]指出，不同部位WMH發(fā)生的機制和病理表現不同，PWMH可能病因是腦室膜內層破壞及髓鞘脫失；DWMH可能是局部血管損傷后出現的慢性腦白質低灌注及血-腦屏障破壞后出現的血清滲漏；由此表明WMH絕不是一種單純無害的腦影像改變。

本研究發(fā)現，只有UPD組PWMH評分與HC組差異有統計學意義；在考慮了高血壓、糖尿病及年齡的影響進行回歸分析后，差異仍然存在；提示PWMH在老年UPD中可能起了重要的作用。這與一些既往研究結果一致。一項研究[11]入組了1 108名無高血壓、糖尿病和血脂異常的正常人群，回歸分析顯示PWMH與年齡和抑郁癥狀評分呈正相關。國外一項神經病理學研究[12]針對20例老年UPD患者，分析其MRI所表現的PWMH與尸檢觀察到的病理改變的關系，發(fā)現腦室旁室管膜缺失、不同程度的鄰近神經纖維束髓鞘形成以及與脫髓鞘改變相關的缺血灶是造成其影像學改變的原因。目前主要觀點認為缺血灶導致了低灌注，從而導致皮質纖維束受損，使患者易感抑郁。但也有不一致的結果，一項歐洲多中心研究[13]收集了626名老年人，比較PWMH、DWMH與抑郁癥狀的關系發(fā)現，DWMH評分、而非PWMH評分與抑郁癥狀相關。分析結果不一致的原因可能在于該項研究對象沒有具體區(qū)分UPD或BPD，也沒有區(qū)分是否符合抑郁障礙的診斷標準，部分患者為輕度抑郁情緒，未達到重癥抑郁障礙的診斷標準。

盡管如此，本研究結果支持了“血管性抑郁假說”[5],認為大腦小血管損害在老年抑郁障礙發(fā)病過程中起關鍵作用,可能是血管危險因素所致腦損害的后果。2013年對血管性抑郁假說做了進一步的解釋[6]：認為腦血管疾病引起了白質受損，進而破壞了額葉-紋狀體的連接，可能使抑郁疾病易感、促進和使老年抑郁的癥狀慢性遷延。在臨床上表現為存在認知缺損，精神運動性遲滯、缺乏自知力以及與抑郁嚴重程度不相稱的功能減退。而2015年美國精神病學雜志的一項長期縱向隨訪研究[14]更具有說服力地證明了血管性因素在抑郁疾病發(fā)展中的作用：該研究隨訪了1 949名老年人，所有被試基線期均無抑郁/癡呆癥狀，隨著時間進展出現了大腦小血管病的一些標記(如WMH、新的皮質下梗死以及新的血管周圍間隙)與同時新發(fā)的抑郁癥狀相關;這更支持了血管性抑郁的假說。但該項研究沒有區(qū)分抑郁的分型及小血管病灶的具體部位和大小，未來的研究需要進一步做到細化抑郁障礙的亞型和利用腦影像技術評估缺血灶。

本研究未發(fā)現UPD組與BPD組患者不同部位WMH評分差異，且BPD組與HC組比較差異也無統計學意義。這與國外部分研究結果不完全一致。有報道[15]BPD比UPD患者呈現更廣泛的WMH，尤其DWMH對BPD更具有特異性。其機制可能與BPD患者共患高血壓和/或糖尿病的幾率高有關，這在一定程度上解釋了WMH和BPD間的關聯[16]。關于WMH是否能區(qū)分兩種抑郁障礙，目前尚難得出一致性結論。本研究沒有發(fā)現BPD組與HC組在WMH上的差異，可能與樣本量及樣本異質性有關，本研究中BPD組樣本量少，僅23例，其中共病糖尿病僅4例，有待進一步擴大樣本研究及隨訪觀察進一步驗證?？傮w而言，WMH在老年BPD中作用的相關研究較少，但多數研究認為WMH是BPD患者中可反復觀察到的影像學改變[15]。

本研究在臨床相關性比較中發(fā)現：年齡對WMH各項評分有影響，與多數研究結果一致。WMH與高齡相關[17]，即隨年齡的增長WMH病變程度加重，研究者認為凋亡可能參與了年齡相關的腦白質病變的發(fā)病機制。本研究在回歸分析結果中顯示糖尿病是UPD的危險因素，這與血管性抑郁假說中的報道相一致[6]。研究者發(fā)現WMH與腦血管危險因素，包括糖尿病密切相關。其機制可能在于糖尿病為慢性疾病，導致血管的功能失調，進一步造成腦白質反復出現短暫性缺血發(fā)作，形成越來越明顯的WMH，即腦缺血灶的形成。目前對WMH尚無特異性治療方法，所以應積極控制這些危險因素，預防腦白質病變的形成和發(fā)展。國內對抑郁障礙患者軀體疾病共病研究[18]發(fā)現,UPD及BPD患者軀體疾病的共病率分別為68.1%和46.2%,共病的軀體疾病以慢性病為主,依次為高血壓、慢性胃炎、腰椎間盤突出、糖尿病，且高齡及老年起病的患者更易共病慢性軀體疾病。

PWMH作為重要的腦小血管損害因素，是引起老年期UPD的危險因素。PWMH越嚴重，越易患UPD。

本研究還存在較多不足之處。未來除了擴大樣本量外，還需要結合先進的結構影像技術(DTI)和功能影像技術包括靜息狀態(tài)的功能連接和任務態(tài)聚焦于某一方面的認知功能(如執(zhí)行功能)，通過多模態(tài)的MRI技術探尋腦白質結構和功能異常間的關系，以便更好地理解WMH在兩種亞型抑郁障礙中異常神經通路的病理機制。此外，由于目前對于WMH尚無特異性治療方法。未來需要更多的前瞻性、長期隨訪研究通過神經影像學技術來確定神經通路中的異常是否可以預測或阻止抑郁病情的發(fā)展，進一步采用物理治療方法如重復經顱磁刺激技術(rTMS)或腦深部電刺激(DBS)等方法，為新治療手段的發(fā)展提供更多理論基礎。

[1]Hybels CF,Blazer DG.Epidemiology of late-life mental disorders[J].Clin Geriatr Med,2003，19(4):663-696.

[2]Yu J,Li J,Cuijpers P,et al.Prevalence and correlates of depressive symptoms in Chinese older adults:a population-based study[J].Int J Geriatr Psychiatry,2012,27(3):305-312.

[3]Szanto K,Dombrovski AY,Sahakian BJ,et al.Social emotion recognition,social functioning,and attempted suicide in late-life depression [J].Am J Geriatr Psychiatry,2012,20(3):257-265.

[4]Alexopoulos GS.Depression in the elderly [J].Lancet,2005,365(9475):1961-1970.

[5]Alexopoulos GS,Meyers BS,Young RC,et al.'Vascular depression' hypothesis [J].Arch Gen Psychiatry,1997,54(10):915-922.

[6]Taylor WD,Aizenstein HJ,Alexopoulos GS.The vascular depression hypothesis:mechanisms linking vascular disease with depression [J].Mol Psychiatry,2013,18(9):963-974.

[7]Fazekas F,Chawluk JB,Alavi A,et al.MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer's dementia and normal aging [J].American J Roentgenology,1987,149(2):421-426.

[8]魏娜,王擁軍,張玉梅.腦白質病變4個分級量表的信度研究[J].中國康復理論與實踐,2012,18(6):562-565.

[9]Aizenstein HJ,Andreescu C,Edelman KL,et al.fMRI correlates of white matter hyperintensities in late-life depression[J].American J Psychiatry,2011,168(10):1075-1082.

[10]Swartz RH,Sahlas DJ,Black SE.Strategic involvement of cholinergic pathways and executive dysfunction:does location of white matter signal hyperintensities matter? [J].J Stroke & Cerebrovascular Diseases,2003,12(1):29-36.

[11]Chowdhury MH,Nagai A,Bokura H,et al.Age-related changes in white matter lesions,hippocampal atrophy,and cerebral microbleeds in healthy subjects without major cerebrovascular risk factors[J].J Stroke Cerebrovascular Diseases,2011,20(4):302-309.

[12]Culang-Reinlieb ME,Johnert LC,Brickman AM,et al.MRIdefined vascular depression:a review of the construct[J].Int J Geriatr Psychiatry,2011,26(11):1101-1108.

[13]Krishnan MS,O'Brien JT,Firbank MJ,et al.Relationship between periventricular and deep white matter lesions and depressive symptoms in older people.The LADIS Study[J].Int J Geriatr Psychiatry,2006,21(10):983-989.

[14]Van Sloten TT,Sigurdsson S,van Buchem MA,et al.Cerebral small vessel disease and association with higher incidence of depressive symptoms in a general elderly population: the AGES-Reykjavik study [J].American J Psychiatry,2015,172(6):570-578.

[15]Kempton MJ,Salvador Z,Munafo MR,et al.Structural neuroimaging studies in major depressive disorder.Meta-analysis and comparison with bipolar disorder [J].Arch Gen Psychiatry,2011,68(7):675-690.

[16]Fiedorowicz JG,Palagummi NM,Forman-Hoffman VL,et al.Elevated prevalence of obesity,metabolic syndrome,and cardiovascular risk factors in bipolar disorder [J].Annals Clinical Psychiatry,2008,20(3):131-137.

[17]Awad IA,Spetzler RF,Hodak JA,et al.Incidental subcortical lesions identified on magnetic resonance imaging in the elderly.I.Correlation with age and cerebrovascular risk factors [J].Stroke,1986,17(6):1084-1089.

[18]肖春蘭,方貽儒,李則摯，等.重性抑郁障礙與雙相障礙患者軀體疾病共病調查[J].臨床精神醫(yī)學雜志，2014，24(1):36-38.

Studyonthedegreeofwhitematterhyperintensitybetweenunipolardepressionandbipolardepressioninelderly

ZHANGJian-ye,YUELing,HONGBo,ANNa,WANGJing-hua,LIGuan-jun.

ShanghaiMentalHealthCenter,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200030,China

Objective：To compare the difference of white matter hyperintensity (WMH) between unipolar depression (UPD) and bipolar depression (BPD) and their clinical relationship in elderly.Method：The data of general demographic information and risk factors for cerebrovascular disease of 30 UPD patients (UPD group),23 BPD patients(BPD group) and 23 age-and sex-matched health controls (HC group) were collected. And they were administered by Hamilton depression scale 17 item (HAMD-17) and mini-mental state examinatlon (MMSE);the degree of white matter hyperintensity (WMH) were measured by Fazekas score on MRI; the relationship between the WMH score and clinical data amongthe groups were analyzed.Results：The difference among the 3 groups of periventricular WMH (PWMH)was significant(F=3.161,P=0.048),the PWMH score in the UPD group was significant higher than the HC group(P=0.016).There were still remarkable differences after controlling age(F=3.440；P=0.037).The scores of deep WMH (DWMH) and Fazekas were no significant difference amonge the 3 groups.Logistic regression analysis results showed that the contribution of PWMH to UPD was still statistically significant after adjusting other confounding factors (including hypertension,diabetes mellitus,age) (OR=2.968，95%CI:1.283-6.865，P=0.011).Conclusion：As an important factor of cerebral small vessel disease,PWMH is the risk factor of UPD in the elderly.

geriatric depression； white matter hyperintensity； unipolar depression； bipolar depression

上海市醫(yī)學引導類科技項目(13401906200)

200030 上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心

李冠軍，E-Mail：liguanjun66@126.com

R749.4

: A

: 1005-3220(2017)04-0230-04

2016-10-12

2017-04-11)