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    張掖市2010—2016年新生兒苯丙酮尿癥篩查及治療隨訪結(jié)果分析

    2017-08-22 06:16:24殷兆波殷睿澤
    衛(wèi)生職業(yè)教育 2017年16期
    關(guān)鍵詞:新生兒智能

    殷兆波,殷睿澤

    (張掖市婦幼保健院,甘肅 張掖 734000)

    張掖市2010—2016年新生兒苯丙酮尿癥篩查及治療隨訪結(jié)果分析

    殷兆波,殷睿澤

    (張掖市婦幼保健院,甘肅 張掖 734000)

    目的 總結(jié)2010—2016年張掖市新生兒苯丙酮尿癥篩查及患兒治療隨訪結(jié)果,為制訂張掖市預(yù)防出生缺陷發(fā)生、提高出生人口素質(zhì)策略提供科學(xué)依據(jù)。方法 回顧性總結(jié)分析張掖市2010年10月—2016年9月新生兒苯丙酮尿癥篩查和確診患兒的治療隨訪情況。結(jié)果 2010—2016年張掖市新生兒苯丙酮尿癥篩查率為92.70%,確診28例,治療隨訪24例,確診即放棄治療2例,死亡2例,PKU發(fā)病率0.036%。男童發(fā)病率高于女童(P<0.05)。結(jié)論 張掖市PKU發(fā)病率高于全國、甘肅省平均水平,主要照顧者對(duì)疾病認(rèn)知程度、政府社會(huì)保障救助能力是影響PKU治療依存性的主要因素。早期診斷、治療決定PKU患兒智能、體格發(fā)育情況,開展PKU患兒突變基因測序、進(jìn)行PKU產(chǎn)前診斷是預(yù)防再次生育PKU患兒、減輕家庭和社會(huì)精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的根本途徑。八位一體PKU全過程服務(wù)管理模式是提高PKU篩查率、復(fù)篩率及治療依從性,避免缺陷兒出生的保證。

    苯丙酮尿癥;新生兒;治療隨訪;張掖市

    苯丙酮尿癥(PKU)為氨基酸代謝異常癥中常見的可造成智能低下甚至殘疾、體格生長發(fā)育遲緩的可防、可治的先天性代謝異常疾病,屬常染色體、單基因隱形遺傳?;颊咭蜻z傳因素,使苯丙氨酸羥化酶(PAH)基因突變,造成PAH活性降低或喪失,使苯丙氨酸(Phe)在體內(nèi)不能羥化成絡(luò)氨酸,代謝途徑發(fā)生障礙,引起高苯丙氨酸(HPA)及其有害的旁路代謝產(chǎn)物苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸等在血液、組織中蓄積和絡(luò)氨酸、多巴胺、腎上腺素、黑色素等生理活性物質(zhì)合成障礙,導(dǎo)致腦細(xì)胞損害等神經(jīng)系統(tǒng)系列病理改變,尿中大量排出Phe,產(chǎn)生苯丙酮尿,故稱苯丙酮尿癥。本文對(duì)甘肅省張掖市新生兒疾病篩查中心2010年10月—2016年9月間開展PKU篩查情況及患兒基因測序、確診及飲食治療情況進(jìn)行總結(jié)分析,以了解張掖市PKU發(fā)病狀況、治療效果,現(xiàn)報(bào)告如下。

    1 對(duì)象與方法

    1.1 對(duì)象

    2010年10月—2016年9月,張掖市(六縣一區(qū))市級(jí)、縣級(jí)、鄉(xiāng)級(jí)助產(chǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)出生并開展PKU篩查的新生兒77 542例。

    1.2 方法

    1.2.1 標(biāo)本采集和遞送方法 按照《新生兒疾病篩查血片采集技術(shù)規(guī)范》,在新生兒出生72小時(shí)后,7天之內(nèi)(早產(chǎn)兒、低體重兒、提前出院者等最遲不宜超過出生后20天),充分哺乳,取新生兒足跟血滴于s&s903濾紙上,滲透濾紙取至少3個(gè)直徑大于8 mm的血斑,陰涼處干燥,放置于防潮袋中密封,冰箱2~8℃保存。標(biāo)本按助產(chǎn)采血機(jī)構(gòu)→縣(區(qū))婦幼保健院→市婦幼保健院→甘肅省新生兒疾病篩查中心張掖分中心的運(yùn)轉(zhuǎn)程序5天內(nèi)遞送、檢驗(yàn)。

    1.2.2 篩查方法 采用時(shí)間分辨免疫熒光分析法(芬蘭WALLAC VICTOR2-1420型)測定血苯丙氨酸(Phe)濃度。以濾紙片標(biāo)本中的血苯丙氨酸濃度為初篩指標(biāo),Phe濃度2 mg/dl為切值,取原標(biāo)本復(fù)查,復(fù)查結(jié)果仍高于切值的,將檢測結(jié)果通過信息網(wǎng)絡(luò)告知縣(區(qū))婦幼保健院,同時(shí)電話通知監(jiān)護(hù)人帶可疑陽性患兒到縣(區(qū))婦幼保健院采集第2張血片,于3日內(nèi)送張掖市新生兒疾病篩查中心復(fù)查,復(fù)查干濾紙血片中血苯丙氨酸濃度2 mg/dl可判斷為持續(xù)性高苯丙氨酸血癥陽性。持續(xù)性高苯丙氨酸血癥陽性患兒轉(zhuǎn)診至甘肅省新生兒疾病篩查中心進(jìn)行檢查確診,鑒別分型。

    1.2.3 診斷、分型與PAH基因突變檢測方法(1)PKU診斷。所有持續(xù)性高苯丙氨酸血癥者進(jìn)行尿蝶呤譜分析,尿蝶呤譜分析異常者進(jìn)一步做血二氫蝶啶還原酶(DHPR)活性測定,以鑒別PAH,排除四氫生物蝶呤缺乏癥。血苯丙氨酸濃度大于6 mg/dl(>360 μmol/l),診斷為PKU,血苯丙氨酸濃度2~6 mg/dl(120~360 μmol/l),診斷為高苯丙氨酸血癥。(2)PKU分型。確診PKU的患兒在正常蛋白質(zhì)飲食情況下,尿蝶呤譜分析正常,按照血苯丙氨酸濃度持續(xù)性增高程度,將其分為經(jīng)典型PKU:血苯丙氨酸濃度≥20 mg/dl(≥1 200 μmol/l);中度PKU:血苯丙氨酸濃度6~20 mg/dl(360~1 200 μmol/l);輕型PKU:血苯丙氨酸濃度2~6 mg/dl(120~360 μmol/l);四氫生物蝶呤反應(yīng)性苯丙氨酸羥化酶缺乏癥(BH4反應(yīng)性PAH缺乏癥):服用GH4后24小時(shí)內(nèi)血苯丙氨酸濃度能下降超過30%,尿蝶呤譜分析異常或血二氫蝶啶還原酶活性異常,負(fù)荷試驗(yàn)陽性,可診斷為BH4反應(yīng)性PAH缺乏癥。(3)PAH基因突變檢測。排除BH4反應(yīng)性PAH缺乏癥的患者提取全血DNA,由甘肅省婦幼保健院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)中心分子遺傳實(shí)驗(yàn)室采用PCR產(chǎn)物直接測序,檢測PAH基因突變較集中的外顯子3、5、6、7、11、12。PCR產(chǎn)物在ABI3730全自動(dòng)DNA序列分析儀上完成,每個(gè)突變基因均正反向測序證實(shí)。

    1.2.4 治療方法 依據(jù)衛(wèi)生部《苯丙酮尿癥診治技術(shù)規(guī)范》,PKU患兒采用國內(nèi)外最普遍、最有效的低苯丙氨酸奶方或無苯丙氨酸奶方飲食治療[1],以控制患兒苯丙氨酸攝入量,減少患兒體內(nèi)苯丙氨酸含量。奶方治療量根據(jù)不同年齡PKU患兒血中Phe的理想控制范圍、需攝入的蛋白質(zhì)及能量科學(xué)計(jì)算,制訂個(gè)性化、一對(duì)一的治療方案。BH4反應(yīng)性PAH缺乏癥單純飲食治療無效,給予多巴絲肼、鹽酸沙丙蝶呤、5-HTP藥物治療。

    1.2.5 資料收集方法 通過建立PKU患兒專用檔案、微信和QQ健康教育信息群、上門入戶調(diào)查、定期檢測檢查,對(duì)篩查確診的PKU患兒的一般情況及治療情況進(jìn)行調(diào)查隨訪,調(diào)查內(nèi)容包括患兒姓名、性別、年齡、確診時(shí)間(<30天,≥30天)等一般情況以及家庭年收入、父母學(xué)歷等。

    1.2.6 質(zhì)量控制(1)血片、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制嚴(yán)格按照《新生兒疾病篩查血片采集技術(shù)規(guī)范》《新生兒疾病篩查實(shí)驗(yàn)室檢測技術(shù)規(guī)范》等進(jìn)行。(2)每批標(biāo)本測定均用檢測試劑盒中標(biāo)準(zhǔn)品和

    高低值質(zhì)控品進(jìn)行質(zhì)量控制。(3)2010—2016年參加國家衛(wèi)生計(jì)生委臨床檢驗(yàn)中心(衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心)的全國新生兒遺傳代謝病篩查-苯丙氨酸(血斑)室間質(zhì)量評(píng)價(jià),質(zhì)控結(jié)果全部合格。(4)開始分析研究前進(jìn)行預(yù)調(diào)查,及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題并糾正。數(shù)據(jù)采用EpiData雙錄入,以控制偏倚,用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析比較,率的比較行χ2檢驗(yàn),α=0.05。

    2 結(jié)果

    2.1 篩查結(jié)果

    2.1.1 篩查及召回復(fù)查 2010年10月—2016年9月張掖市共出生新生兒83 646名,新生兒PKU篩查77 542名,篩查率92.70%,其中男42 175名,女35 367名。Phe可疑陽性2 248例,召回復(fù)查2 222例,召回率98.84%。張掖市2010—2016年度新生兒PKU篩查結(jié)果見表1。

    表1 張掖市2010—2016年度新生兒PKU篩查結(jié)果

    2.1.2 PKU確診、分型 2010年10月—2016年9月共篩查確診28例PKU患兒,其中男21例,女7例,男女比率為3:1;農(nóng)村22例,城鎮(zhèn)6例。張掖市、甘肅省2010—2016年度新生兒PKU篩查確診情況見表2。張掖市確診PKU患兒28例,其中經(jīng)典型PKU 20例(71.43%),中度PKU 6例(21.43%),輕型PKU 1例(3.57%),BH4反應(yīng)性PAH缺乏癥1例(3.57%)。張掖市2010—2016年度新生兒PKU診斷分型情況見表3。張掖市確診PKU患兒28例,其中第一胎22例,第二胎6例,這6例患兒的兄、姐實(shí)驗(yàn)室檢查均未發(fā)現(xiàn)此?。淮_診時(shí)間小于30天的5例,31~60天的18例,61~90天的2例,90天以上的3例。

    表2 張掖市、甘肅省2010—2016年度新生兒PKU篩查確診情況

    2.1.3 基因突變檢測情況 28例PKU患兒中,27例為PKU突變基因攜帶者,基因測序明確51個(gè)突變基因型,其中父源性雜合突變基因27個(gè),母源性雜合突變基因24個(gè),其中1例Exonldel3758/N為首次發(fā)現(xiàn)。檢出1個(gè)突變基因3例,2個(gè)突變基因24例,1例患兒及父母外顯子測序未檢測到突變基因,確診為BH4反應(yīng)性PAH缺乏癥。

    表3 張掖市2010—2016年度新生兒PKU診斷分型情況(人)

    2.2 治療及隨訪結(jié)果

    2.2.1 治療方法 本文除1例BH4反應(yīng)性PAH缺乏癥采用藥物治療外,經(jīng)典型、中度、輕型PKU病例均使用低苯丙氨酸奶方或無苯丙氨酸奶方飲食治療,奶方治療量根據(jù)不同年齡PKU患兒血中Phe的理想值控制,PKU患兒每日營養(yǎng)素需要量見表4,以此制訂個(gè)性化、一對(duì)一的治療方案。

    表4 各年齡組PKU患兒每日營養(yǎng)素需要量

    2.2.2 治療情況 確診的28例PKU患兒中,低(無)苯丙氨酸飲食規(guī)范治療的18例(64.29%),治療一段時(shí)間放棄的5例(17.86%),放棄一段時(shí)間再治療的1例(3.57%),確診即放棄治療的2例(7.14%),死亡的2例(7.14%)。不同性別PKU患兒治療率男性高于女性(P<0.05);女性確診即放棄治療和死亡的比率高于男性(P<0.05),見表5。不同年度PKU患兒治療率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表6。

    表5 張掖市不同性別PKU患兒治療情況[n(%)]

    表6 張掖市不同年度PKU患兒治療情況

    2.2.3 隨訪結(jié)果(1)Phe檢測結(jié)果。采用無(低)苯丙氨酸飲食規(guī)范治療的18例,應(yīng)用時(shí)間免疫分析法定期進(jìn)行血Phe測定,0~1歲每兩周測一次,1~3歲每月測一次。0~3歲血清苯丙氨酸水平控制在2~4 mg/dl的13例,3歲以上控制在2~4 mg/dl的5例。

    (2)體格檢查結(jié)果。按照衛(wèi)生部《0~6歲兒童健康管理服務(wù)規(guī)范》,分別于3個(gè)月、6個(gè)月、8個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月、48個(gè)月、60個(gè)月、72個(gè)月年齡段進(jìn)行身高、體重測定,根據(jù)《中國7歲以下兒童生長發(fā)育參照標(biāo)準(zhǔn)》,用兒童保健電腦評(píng)價(jià)。規(guī)范治療的18例PKU患兒中,體格正常的17例,異常的1例;6例治療一段時(shí)間放棄和放棄一段時(shí)間再治療的患兒中,體格正常的1例,異常的5例;確診即放棄治療的2例患兒體格發(fā)育均異常,見表7。

    表7 張掖市PKU患兒治療與體格發(fā)育隨訪情況(人)

    (3)智能發(fā)育結(jié)果。每半年進(jìn)行一次智能測定,采用GeseII小兒心理發(fā)育量表,從大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、語言、個(gè)人-社交、適應(yīng)性5個(gè)方面進(jìn)行患兒智能發(fā)育評(píng)估,測定結(jié)果以發(fā)育商(DQ)表示,DQ≥85為智能正常,DQ 70~84為智能偏低,DQ<70為智能發(fā)育異常。規(guī)范治療的PKU患兒中,智能正常的16例,偏低的2例;治療一段時(shí)間放棄和放棄一段時(shí)間再治療的患兒中,智能偏低的1例,智能發(fā)育異常的5例;確診即放棄治療的2例患兒智能發(fā)育中度落后,見表8。

    表8 PKU患兒治療與智能發(fā)育隨訪情況(人)

    2.2.4 治療隨訪依存性 本文在20~60天內(nèi)確診并開始持續(xù)規(guī)范治療的18例PKU患兒,其體格和智能發(fā)育均達(dá)到或接近同年齡組兒童的正常水平,且治療依從性越好體格和智能發(fā)育越好。隨訪調(diào)查顯示,治療一段時(shí)間放棄和放棄一段時(shí)間再治療的6例患兒,均不同程度存在毛發(fā)發(fā)黃、體格發(fā)育遲緩、智商明顯低于正常水平的不可逆損傷,因此,定期復(fù)查,切勿中斷規(guī)范治療是成功的關(guān)鍵,見表9。

    表9 PKU患兒開始治療時(shí)間與體格、智能檢測結(jié)果(人)

    3 討論

    (1)全國PKU發(fā)病率約為0.009%[2],甘肅省2010—2016年P(guān)KU平均發(fā)病率為0.024%。本文資料顯示,張掖市PKU發(fā)病率為0.036%,發(fā)病率明顯高于甘肅省、全國平均水平,男性發(fā)病率0.050%,女性發(fā)病率0.020%,男性發(fā)病率高于女性(P<0.05),與有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道男女發(fā)病率比較,無顯著性差異(P>0.05)不符。張掖市符合PKU發(fā)病率北高南低地域差異的規(guī)律特點(diǎn)[3],且張掖市發(fā)病率位居甘肅省各市州首位,尤其男性發(fā)病率顯著高于女性(P<0.05)。是否與張掖市位于祁連山中部、地域狹長、海拔較高及特有的遺傳背景有關(guān),有待進(jìn)一步的分子流行病學(xué)深入研究。

    (2)張掖市依托完善的三級(jí)母嬰保健服務(wù)網(wǎng)絡(luò),建立集采血、傳遞、篩查、診斷、治療、隨訪、管理、PKU健康教育微信和QQ群八位一體的PKU全過程服務(wù)管理模式,是提高PKU篩查率、復(fù)篩率及治療率的保證。2010—2016年張掖市PKU平均篩查率92.70%,復(fù)篩率98.84%,治療率85.71%,有效阻止了PKU患兒智力、體格發(fā)育障礙,為提高出生人口素質(zhì)發(fā)揮了積極作用,具有顯著的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。

    (3)開展PKU患兒突變基因測序、進(jìn)行PKU產(chǎn)前診斷是預(yù)防再次發(fā)生PKU、提高出生人口素質(zhì)、減輕家庭和社會(huì)精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的根本途徑。PAH基因位于第12號(hào)染色體(12q22~12q24.1)[4],遺傳學(xué)研究表明,已生育過PKU患兒的家庭,父母均是攜帶者,每生育一胎,有1/4幾率生育PKU患兒,1/2幾率為攜帶者,1/4幾率為正常兒,盲目生育導(dǎo)致悲劇發(fā)生的可能性極大。目前國內(nèi)普遍開展的新生兒PKU疾病篩查只能做到早發(fā)現(xiàn),若無法杜絕PKU胎兒的出生,就無法降低PKU的發(fā)生率。本文分析,張掖市PKU發(fā)病率高,確診的PKU患兒及其父母均存在基因突變,為PKU突變基因攜帶者。進(jìn)行PKU基因突變篩查并明確其突變圖譜構(gòu)成,分析突變經(jīng)典型與生化代謝表型的關(guān)系,可為患兒制訂個(gè)性化治療方案,從而為提高患兒康復(fù)和生存質(zhì)量提供依據(jù)。隨著國家二孩生育政策的實(shí)施,對(duì)生育二孩的父母進(jìn)行產(chǎn)前雜合子檢測、診斷和遺傳咨詢,即在懷孕16~20周早期或中期抽取胎兒絨毛或羊水,通過重組DNA技術(shù)進(jìn)行致病基因突變位點(diǎn)產(chǎn)前診斷,診斷胎兒是正常兒、攜帶者還是患兒,據(jù)此做出繼續(xù)妊娠或終止妊娠的決定,可降低家庭再次生育PKU患兒的風(fēng)險(xiǎn),為優(yōu)生優(yōu)育、提高出生人口素質(zhì)提供科學(xué)依據(jù),也對(duì)我市進(jìn)一步開展新生兒疾病篩查工作具有指導(dǎo)意義。

    (4)照顧者對(duì)疾病認(rèn)知程度、政府社會(huì)保障救助能力是張掖市提高PKU治療依存性、減少殘疾發(fā)生的主要因素。世界衛(wèi)生組織研究估計(jì),在發(fā)展中國家只有50%的PKU患者能遵從治療規(guī)范[5],PKU患兒血清苯丙氨酸水平與智力發(fā)育的關(guān)系已被證實(shí)[6],PKU患兒治療期限長,至少持續(xù)治療到青春發(fā)育成熟期,提倡終身治療。對(duì)成年女性PKU患者,應(yīng)當(dāng)告知懷孕之前半年起嚴(yán)格控制血苯丙氨酸濃度在120~360 μmol/l,直至分娩[7]。首先,低(無)苯丙氨酸飲食治療PKU需要嚴(yán)格控制飲食,涉及復(fù)雜的食物選擇、計(jì)算、執(zhí)行力、照顧者對(duì)疾病的認(rèn)知程度及血苯丙氨酸濃度控制等,這些與患者父母文化程度關(guān)系密切。本文調(diào)查顯示,確診即放棄治療的2例患兒、治療一段時(shí)間放棄和放棄一段時(shí)間再治療的6例患兒,其智能、體格發(fā)育均欠佳,其父母的文化程度均為初中及以下;2例死亡患兒的父母均為中專以上文化程度且為城鎮(zhèn)戶籍;規(guī)范治療的18例患兒中,17例智能、體格發(fā)育較好,其父母文化程度均為高中及以上。其次,特殊低(無)苯丙氨酸嬰兒配方奶粉價(jià)格昂貴,一例PKU患兒年均治療費(fèi)兩萬多元[8],加上治療檢查時(shí)的交通費(fèi)用等,致使家庭無法承擔(dān),只能選擇放棄治療。2013年以來,PKU納入新型農(nóng)村合作醫(yī)療、城鎮(zhèn)居民醫(yī)療保障范圍,我市PKU患兒規(guī)范治療率83.33%,高于2013年的70.00%,治療一段時(shí)間放棄或放棄一段時(shí)間再治療、確診即放棄治療及死亡的PKU患兒較前顯著減少,政府社會(huì)保障救助效果明顯。但張掖市作為PKU高發(fā)區(qū),在降低出生缺陷、提高出生人口素質(zhì)方面,還需要不斷提高社會(huì)保障水平、政府的重視程度及社會(huì)各界的支持和幫助力度。

    (5)PKU患兒智能、體格發(fā)育不僅與篩查、確診、治療時(shí)間關(guān)系密切,而且與是否持續(xù)規(guī)范治療密切相關(guān),PKU患兒智能、體格發(fā)育結(jié)果與早期診斷時(shí)限成正比,與持續(xù)規(guī)范治療時(shí)間成正比,早期診斷+持續(xù)規(guī)范治療決定PKU患兒智能、體格發(fā)育結(jié)局。目前國內(nèi)外對(duì)PKU的診斷主要通過新生兒疾病篩查途徑進(jìn)行,歷經(jīng)初篩、復(fù)篩、確診3個(gè)階段,細(xì)菌抑制法、時(shí)間分辨免疫熒光分析法、高效液相色譜法等篩查診斷方法都是以測定血苯丙氨酸為目的的,但假陽性率高且逐級(jí)運(yùn)轉(zhuǎn)繁瑣、耗時(shí),影響早診斷、早治療。因此,提高新生兒疾病篩查實(shí)驗(yàn)室覆蓋率,縮短逐級(jí)運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間,淘汰落后檢測技術(shù),縮短確診前時(shí)間,引進(jìn)精確性高、靈敏性高、假陽性率低的串聯(lián)質(zhì)譜生化檢測方法,尤其是以PKU基因突變?yōu)闄z測對(duì)象的分子生物學(xué)產(chǎn)前基因診斷技術(shù),不僅是實(shí)現(xiàn)早期診斷最有效的手段,還可通過產(chǎn)前篩查途徑預(yù)防PKU患兒出生,又能有效保證PKU患兒預(yù)后效果,但串聯(lián)質(zhì)譜生化檢測方法、分子生物學(xué)產(chǎn)前基因診斷技術(shù)投入成本高,建議政府給予大力支持。

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    1671-1246(2017)16-0115-04

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