15例Turner綜合征患者臨床特征和染色體核型分析

孫 焱，劉靖芳，湯旭磊，成建國，楊曉梅

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，甘肅 蘭州 730000)

·論著·

15例Turner綜合征患者臨床特征和染色體核型分析

孫 焱，劉靖芳，湯旭磊，成建國，楊曉梅

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，甘肅 蘭州 730000)

目的 收集并分析Turner綜合征(turnersyndrome，TS)患者的臨床資料，加強(qiáng)對TS患者臨床特征及染色體異常的認(rèn)識。方法 收集15例TS患者的病史，以及實驗室、影像學(xué)檢查結(jié)果。結(jié)果 15例TS患者中發(fā)現(xiàn)染色體核型4種，9例患者核型為45，X0，1例為46，XX/45，X0，4例為46，X，i(Xq)，1例為46，X，inv(Xq)。初診年齡≤18歲的患者10例，其中8例身高在同齡女童身高第3百分位數(shù)以下，2例在第10百分位數(shù)以下。15例患者均存在不同程度的乳房及外陰發(fā)育異常，陰毛、腋毛均缺如。12例患者子宮發(fā)育異常；10例卵巢發(fā)育異常。12例患者雌二醇降低，卵泡刺激素、黃體生成素相對偏高。8例患者合并橋本甲狀腺炎，其中2例合并亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)，1例合并Graves’甲亢，3例合并亞臨床甲狀腺功能減退，1例合并甲狀腺功能減退。5例肝功能異常；1例合并2型糖尿病。合并先天性心臟病-房間隔缺損1例；合并馬蹄腎1例。結(jié)論TS患者染色體核型眾多，臨床體征各不相同，但均有生長發(fā)育遲緩及性腺發(fā)育不良的特征。

特納綜合征；染色體

Turner綜合征(turnersyndrome，TS)是一種較常見的先天性遺傳性疾病，由部分或全部體細(xì)胞中的X-性染色體全部或部分缺失引起，包括X染色體結(jié)構(gòu)異常和數(shù)目異常，發(fā)病率在活產(chǎn)女嬰中約為1/2500～1/2000。染色體的核型多樣復(fù)雜，臨床表現(xiàn)亦各不相同。本文對我院內(nèi)分泌科診治的15例TS患者的臨床特征和染色體核型進(jìn)行回顧性分析，以提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識水平。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2007年9月至2016年8月我院內(nèi)分泌科共收治TS患者15例。所有患者均為女性，初診年齡為13～44歲，平均(19.7±8.1)歲。所有15例患者均智力正常。

1.2 生長發(fā)育 初診身高為126.0～165.0cm，平均身高(141.6±10.8)cm；初診年齡≤18歲的患者10例，依據(jù)2～18歲兒童青少年身高、體重百分位數(shù)值表(女)查找身高及體重百分位數(shù)[1]，其中有8例初診身高在同齡女童身高第3百分位數(shù)以下，2例在第10百分位以下。初診年齡>18歲的患者5例，身高分別為138.0、147.0、150.0、154.0、165.0cm，平均身高(150.8±9.8)cm。初診體重為(26.0～53.0)kg，平均體重(38.0±8.0)kg，7例初診體重在同齡女童體重第3百分位數(shù)以下，1例在第10百分位數(shù)以下，2例在第25百分位數(shù)以下。初診年齡>18歲的患者體重分別為41.0、40.0、53.0、43.5、49.0kg，平均體重為(45.3±5.5)kg。另外，15例患者中4例骨齡小于實際年齡。

1.3 婦科體征 11例患者月經(jīng)未來潮；3例患者在藥物(雌激素及孕激素)作用下月經(jīng)初潮，其中2例患者停藥后再次閉經(jīng)，1例患者停藥后月經(jīng)正常規(guī)律；1例患者月經(jīng)周期延長，1次/1～2月。10例患者乳房發(fā)育處于TannerⅠ期，4例處于TannerⅡ期，1例處于TannerⅣ期；10例患者外陰發(fā)育處于TannerⅠ期，5例處于TannerⅡ期；15例患者陰毛、腋毛均全部缺如。

1.4 特殊體征 15例患者表現(xiàn)有6種特殊體征：4例頸蹼；2例發(fā)際低；4例顏面部多痣；6例肘外翻；1例通貫手；1例耳大位低、腭弓高。

2 結(jié) 果

2.1 生長激素水平 15例患者進(jìn)行生長激素(GH)的檢測，基礎(chǔ)GH水平為0.06～8.69ng/ml，平均值為(2.42±3.07)ng/ml，對其中10例患者進(jìn)行了GH運動試驗，7例患者運動后GH峰值水平<10ng/ml，對7例患者進(jìn)行了精氨酸刺激試驗，5例患者GH峰值水平<10ng/ml，對8例患者進(jìn)行了左旋多巴興奮試驗，3例患者GH峰值水平<10ng/ml。

2.2 性激素水平 15例中12例患者雌二醇(E2)水平相對較低，而卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)水平相對升高。15例患者孕酮均處于較低水平， 1例患者泌乳素(PRL)水平輕度升高。見表1。

表1 15例TS患者性激素水平

2.3 甲狀腺功能及染色體核型 15例TS患者中8例甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)升高，考慮橋本甲狀腺炎，其中2例患者合并亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)， 1例患者出現(xiàn)突眼、心悸、手抖等臨床表現(xiàn)，診斷為Graves’甲亢；3例患者存在亞臨床甲狀腺功能減退(甲減)， 1例患者存在甲減，另外1例患者T3、T4、TSH水平均在正常范圍之內(nèi)。15例TS患者中有2例患者TPOAb、TGAb水平正常，而TSH水平輕度升高。15例患者中9例患者染色體核型為45，X0；4例為46，X，i(Xq)；1例為46，X，inv(Xq)；1例為46，XX/45，X0。見表2。

2.4 其他實驗室檢查 15例TS患者中5例天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和(或)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高，AST水平在61～263U/L，ALT水平在56～223U/L，其中1例患者肝功能異常(AST263U/L、ALT223U/L)，其余10例正常。1例28歲患者出現(xiàn)口干、多飲、多尿等癥狀，空腹血糖7.14mmol/L，糖化血紅蛋白12.8%，診斷為2型糖尿病，其余14例均正常。

表2 15例TS患者甲狀腺功能及染色體核型

2.5 影像學(xué)檢查 婦科彩色超聲檢查7例患者子宮未顯示，4例為始基子宮，1例子宮體積偏小，3例為正常子宮；9例患者卵巢未顯示，1例卵巢體積偏小，5例為正常卵巢。2例患者行垂體MRI檢查發(fā)現(xiàn)其中1例患者先天性腺垂體及神經(jīng)垂體發(fā)育不良，小腦幕間隙及枕大池擴(kuò)大(圖1a)。2例患者心臟彩色超聲檢查發(fā)現(xiàn)其中1例患者左房輕度增大；三尖瓣輕度反流；肺動脈輕度高壓；另外1例患者存在先天性心臟病-房間隔缺損(繼發(fā)孔型，房水平左向右分流)(圖1b)；主動脈瓣、三尖瓣少量反流；肺動脈輕度高壓。2例TS患者X線檢查發(fā)現(xiàn)雙下肢脛骨骨軟骨瘤(圖1c)。1例患者腹部超聲檢查發(fā)現(xiàn)馬蹄腎(圖1d)。

圖1 影像學(xué)檢查 a.先天性垂體發(fā)育不良；b.先天性心臟病-房間隔缺損；c.脛骨骨軟骨瘤；d.馬蹄腎

3 討 論

TS發(fā)生的主要原因為體細(xì)胞中X性染色體結(jié)構(gòu)異常和(或)數(shù)目異常，目前已發(fā)現(xiàn)的染色體核型眾多，大體可歸為4類：單體型，經(jīng)典核型為45，X0；嵌合體型，包括單體型與正常核型的嵌合，單體型與X染色體結(jié)構(gòu)異常核型的嵌合，正常核型與X染色體結(jié)構(gòu)異常核型的嵌合等；X染色體結(jié)構(gòu)異常，包括長臂環(huán)狀、等臂、異位、丟失等；含Y染色體核型，該核型較少見，主要為45，X0/46，XY，45，X0/47，XYY等[2]。本研究在15例TS患者中發(fā)現(xiàn)4種染色體核型，可占其中的3類，即單體型、嵌合體型和X染色體結(jié)構(gòu)異常。9例患者為最常見的經(jīng)典核型45，X0，占60.00%，高于文獻(xiàn)所述的35%～55%[3]；嵌合型僅有1例，核型為46，XX/45，X0；X染色體結(jié)構(gòu)異常者共5例(33.33%)，其中4例為46，X，i(Xq)，1例為46，X，inv(Xq)，與文獻(xiàn)報道的TS患者染色體結(jié)構(gòu)異常以46，X，i(Xq)多見相符，但所占比例略低(39.62%)[4-5]。

TS患者最主要的臨床表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩。最新研究將年齡與身高描記到正常女童及TS患兒生長曲線圖中發(fā)現(xiàn)，TS患兒有其自然生長規(guī)律，未治療患兒平均終身高在133～145cm[6]。本研究中5例患者初診年齡在19～44歲，身高在138～165cm之間，較文獻(xiàn)[6]報道的終身高偏高；10例在18歲及以下，其中8例患兒生長發(fā)育遲緩(低于同齡女童身高、體重第3百分位數(shù))，占80.00%。1992年研究發(fā)現(xiàn)，位于X性染色體短臂上遠(yuǎn)端的偽常染色體區(qū)(pseudoautosomalregion1，PAR1)的矮小同源盒基因(shortstaturehomeobox-containinggene，SHOX)是人類主要生長基因之一[7]，SHOX單倍體不足將導(dǎo)致特發(fā)性身材矮小，并且可能與TS患者身材矮小有關(guān)，而后在1997年，SHOX被報道為TS患者身材矮小的致病基因[8]。本研究中4例TS患者進(jìn)行了重組人GH治療，但由于最終失訪，因此治療后的終身高并不清楚。

性腺發(fā)育不良是TS患者另一主要特征，本研究中15例患者均存在不同程度的性發(fā)育不良。性激素水平檢測提示，12例患者E2水平降低，F(xiàn)SH、LH水平相對升高，與文獻(xiàn)[4]報道一致。研究發(fā)現(xiàn)不同染色體核型對性激素水平有明顯影響，單體型與染色體結(jié)構(gòu)異常的TS患者FSH、LH高于正常，而嵌合體型患者可正常[9]。為避免此類患者出現(xiàn)，建議行染色體分析時采用更敏感的方法，如多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)、熒光原位雜交等。TS患者一般不會出現(xiàn)PRL水平的變化，本研究中1例TS患者PRL輕度升高，垂體影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)異常，此例患者PRL水平升高的原因可能與患者存在亞臨床甲狀腺功能減退，對下丘腦-垂體軸的負(fù)反饋作用減弱，下丘腦促甲狀腺激素釋放激素分泌增多，進(jìn)而導(dǎo)致垂體分泌PRL增加有關(guān)。經(jīng)給予補(bǔ)充甲狀腺激素治療后，患者PRL水平恢復(fù)正常。

近年關(guān)注到TS患者發(fā)生甲狀腺異常的概率增加，尤以成年患者為著[10]。本研究中以合并橋本甲狀腺炎較多，占53.33%。據(jù)報道TS患者合并臨床或亞臨床甲減的發(fā)病率高于合并臨床或亞臨床甲亢的發(fā)生率[10]，本研究中TS合并甲減者6例(發(fā)生率40.0%)，其中5例給予甲狀腺激素替代治療；合并甲亢者3例(發(fā)生率20.0%)，其中1例給予對癥治療，2例給予抗甲狀腺藥物治療。4種類型染色體核型的TS患者均有可能發(fā)生甲狀腺異常[11]，本研究中80.0%的TS患者均合并有甲狀腺異常，其中甲狀腺自身抗體(TAA)陽性率為53.3%。據(jù)報道染色體長臂上含有等位染色體的TS患者患自身免疫性甲狀腺疾病的風(fēng)險較高，TAA陽性率高達(dá)83.0%，其中多達(dá)37.5%的患者終將發(fā)展成甲減，其他核型的TS患者TAA陽性率僅為33.0%[12-13]。TS患者自身免疫性甲狀腺疾病發(fā)病風(fēng)險增高的原因主要與來自父系遺傳的HLA-DQ等基因相關(guān)[13]。亦有研究表明，TAA陽性的原因可能與染色體非整倍性有關(guān)，X染色體上存在免疫相關(guān)性基因[14]，最重要的是FOXP3，其缺失會導(dǎo)致免疫失調(diào)，甚至多種內(nèi)分泌腺疾病，還多與X-連鎖性腸病有關(guān)。因此，F(xiàn)OXP3單倍劑量不足可能是TS患者自身免疫性甲狀腺疾病發(fā)生風(fēng)險增加的主要原因之一。故對TS患者需行甲功檢查，并對合并甲功異常者，包括TAA陽性者，進(jìn)行長期隨訪。

本研究中5例患者AST和(或)ALT升高，未發(fā)現(xiàn)肝功異常與染色體的關(guān)系。有學(xué)者對TS患者及正常人群的肝功能進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，TS患者發(fā)生肝功能異常的概率明顯高于正常人群，認(rèn)為是染色體異常使基因?qū)ρ馨l(fā)育的調(diào)控異常，肝臟缺血引起肝功能異常[15]。

本研究中1例TS患者合并2型糖尿病，據(jù)觀察，TS患者的空腹血糖多可正常，但糖耐量異常的概率高于正常人群[16]，另據(jù)報道在成年TS患者中的糖耐量異常發(fā)生率可高達(dá)78%[17]，且核型中有X染色體長臂等臂的患者普遍較單體型更易患糖尿病，認(rèn)為β細(xì)胞功能缺陷系Xp單倍體基因不足與Xq基因過表達(dá)引起，也與其自身免疫性損傷相關(guān)[18]。

影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)1例染色體核型為46，X，i(Xq)的TS患者垂體MRI存在異常，先天性腺垂體及神經(jīng)垂體發(fā)育不良，存在流空血管影。目前國內(nèi)僅報道2例TS合并垂體微腺瘤[19-20]，但尚未發(fā)現(xiàn)兩種疾病的關(guān)系。

據(jù)報道21%TS患者合并有先天性心血管畸形，但心臟瓣膜病在整個研究人群中占50%，其中主動脈瓣病占24%，二尖瓣病變占21%，室間隔缺損的發(fā)生率為1.89%，因此建議TS患者心血管系統(tǒng)應(yīng)每5年檢查1次[21]。本研究中1例TS患者左心房輕度增大，1例存在先天性心臟病-房間隔缺損。有文獻(xiàn)顯示1.89%的TS患者合并馬蹄腎[5]，本研究中僅1例患者存在馬蹄腎，腎病專家建議，對泌尿系統(tǒng)異常的TS患者每年進(jìn)行尿培養(yǎng)、血清尿素氮和肌酐水平的監(jiān)測，定期隨訪。迄今為止，國內(nèi)暫無關(guān)于TS患者合并脛骨骨軟骨瘤的相關(guān)報道，雖然自1983年至今，在關(guān)于TS患者的骨骼改變的報道中多次提到，脛骨的X線片中可出現(xiàn)如下改變[22-23]：脛骨內(nèi)髁變方或呈現(xiàn)丘狀突出，或呈外生性骨疣狀改變，或者脛骨內(nèi)髁干骺端向內(nèi)呈鳥嘴狀明顯突出。至于二者是否有必然聯(lián)系，及與染色體核型之間是否有關(guān)聯(lián)，需進(jìn)一步觀察。

國內(nèi)對于TS的報道越來越多，使得臨床醫(yī)生越來越關(guān)注TS患者的診斷及治療。綜上所述，TS患者雖染色體核型眾多，臨床體征各不相同，但均有生長發(fā)育遲緩及性腺發(fā)育不良的特征，其合并癥，如糖代謝、脂代謝等代謝紊亂以及甲狀腺、心血管、肝臟等各系統(tǒng)存在的問題，與染色體核型之間是否存在必然的聯(lián)系，有待更深層次研究，以期從染色體角度治愈TS。本文結(jié)合近年來的文獻(xiàn)資料，提示應(yīng)重視TS患者甲功能、肝腎功能、血糖、血脂等實驗室檢查及腹部超聲、心臟彩色超聲、垂體MRI等影像學(xué)檢查，及早發(fā)現(xiàn)異常，盡早干預(yù)治療，提高患者近期乃至長期生存質(zhì)量。

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Clinicalfeaturesandchromosomalkaryotypeanalysisof15casesofTurnersyndrome

SunYan，LiuJingfang，TangXulei，ChengJianguo，YangXiaomei

DepartmentofEndocrinology，theFirstHospitalofLanzhouUniversity，Lanzhou730000，China

LiuJingfang，Email：ljf824168@126.com

ObjectiveTocollectandanalyzetheclinicaldataofpatientswithTurnersyndrome(TS)，andtostrengthentheunderstandingofclinicalfeaturesandchromosomalabnormalitiesinpatientswithTS.MethodsAtotalof15patientswithTSwereincludedandtheresultsoflaboratorytestsandimagingfindingswerecollected.ResultsTherewere4kindsofchromosomekaryotypesinthesepatients， 9caseswere45，X0，1casewas46，XX/45，X0， 4casewas46，X，i(Xq)and1casewas46，X，inv(Xq).Theprimarydiagnosisageof10patientswas≤18yearsold.Theheight8patientswaslessthanthethirdpercentageofheightingirlsofthesameage， 2ofthemlessthanthetenthpercentage.Breastandvulvawithdifferentdegreesofdysplasiawerefoundin15patientsandtheirpubichairsandarmpithairswereabsent.Theabnormaldevelopmentofuterineandovariumwere12and10cases，respectively.Totally12casesofpatientsshoweddecreaseinestradiol，buttheirfolliclestimulatinghormoneandluteinizinghormonewererelativelyhigh.Totally8casesofpatientsassociatedwithHashimotothyroiditis，inwhichthecomplicationsofsubclinicalhyperthyroidism，Graves'hyperthyroidism，subclinicalhypothyroidismandhypothyroidismwere2，1，3，1cases，respectively.Totally5casesofpatientsshowedabnormalityinliverfunction; 1caseofthemhadtype2diabetesmellitus.Therewas1caseofthemhadcombinedatrialseptaldefectofcongenitalheartdiseaseand1associatedwiththediseaseofhorseshoekidney.ConclusionThepatientswithTShavemanydifferentkindsofchromosomekaryotypesandclinicalsigns，buttheyallhavethecharacteristicsofgrowthretardationandgonadaldysgenesis.

turnersyndrome；chromosomal

劉靖芳，Email：ljf824168@126.com

R

A

1004-583X(2017)08-0681-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.08.009

2017-04-25 編輯:王秋紅