HD+HP對老年終末期腎病動脈粥樣硬化及心血管并發(fā)癥的預(yù)防效果

劉漢偉，張振輝，唐紀(jì)文，鄒麗娥，王春鳳

(1.廣東省惠州市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科，廣東 惠州 516001;2.廣州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510000)

·論 著·

HD+HP對老年終末期腎病動脈粥樣硬化及心血管并發(fā)癥的預(yù)防效果

劉漢偉1，張振輝2，唐紀(jì)文1，鄒麗娥1，王春鳳1

(1.廣東省惠州市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科，廣東 惠州 516001;2.廣州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510000)

目的探討血液透析(hemodialysis,HD)聯(lián)合血液灌流(hemoperfusion,HP)對老年終末期腎病(end stage renal disease,ERSD)患者動脈粥樣硬化及心血管并發(fā)癥的預(yù)防效果。方法將行維持性HD的60例老年ESRD患者按隨機數(shù)字表法分為2組各30例。觀察組接受HD+HP，對照組僅行HD。治療前、治療后6個月，采集患者空腹靜脈血檢測對比2組載脂蛋白C3(apolipoprotein C3,ApoC3)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)、三酰甘油(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、白蛋白(albumin,ALB)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素8(interleukin-8,IL-8)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平，檢測患者頸動脈內(nèi)中膜厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)，統(tǒng)計心血管并發(fā)癥發(fā)生率。結(jié)果①治療后6個月：對照組IL-6、IL-8明顯下降(P<0.05)；觀察組IL-6、IL-8、ApoC3、TG、CRP明顯下降，HDL、ALB明顯上升(P<0.05)；觀察組IL-6、IL-8下降程度明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。②治療后6個月：對照組CIMT明顯上升，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而觀察組CIMT未見明顯變化；非條件Logistic回歸分析顯示ApoC3、TG、IL-6和CRP是CIMT增厚的獨立危險因素，HDL是CIMT增厚的獨立保護(hù)因素(P<0.05)。③觀察組心肌損害及心力衰竭發(fā)生率均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論HD+HP有助于抑制老年ERSD動脈粥樣硬化的形成，這可能與其對ApoC3、TG及CRP的抑制作用有關(guān)，有助于降低多種心血管并發(fā)癥的發(fā)生率。

腎?。荒I透析；灌流；動脈粥樣硬化；心血管并發(fā)癥

血液透析(hemodialysis,HD)技術(shù)是維持終末期腎病(End stage renal disease,ERSD)患者生命的重要手段之一，有助于提高患者的生存期及生存質(zhì)量[1]，但目前HD技術(shù)還不能完全替代腎的正常生理功能，仍難以完全清除患者體內(nèi)相關(guān)毒素，隨透析時間的延長，可能導(dǎo)致多種并發(fā)癥[2]。其中心血管疾病是維持性HD患者最常見的并發(fā)癥之一，也是患者死亡的主要直接原因[3]。與心血管疾病最直接相關(guān)的病理改變是動脈粥樣硬化，HD患者粥樣硬化性血管改變明顯，這可能導(dǎo)致動脈狹窄，從而使心血管疾病死亡發(fā)生率進(jìn)一步提升。有研究顯示載脂蛋白C3(apolipoprotein C3,ApoC3)、血脂代謝紊亂、炎癥反應(yīng)等與HD患者動脈粥樣硬化形成直接相關(guān)[4]，單純HD難以有效清除ApoC3、炎癥因子等中大分子病毒，且難以糾正血脂紊亂，而血液灌流(Hemoperfusion,HP)則有助于解決上述問題[5]。基于此，本研究重點探討HD聯(lián)合HP對預(yù)防老年ERSD患者動脈粥樣硬化及心血管并發(fā)癥的價值，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年2月—2016年2月于廣東省惠州市中醫(yī)醫(yī)院血液透析中心行持續(xù)性HD的老年ERSD患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲；穩(wěn)定透析時間≥3個月，透析頻率2～3次/周；內(nèi)生肌酐清除率<10 mL/min；頸動脈內(nèi)中膜厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)≥0.95 mm；患者意識清楚，對本研究知情且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他腎臟疾?。蝗脒x前3個月內(nèi)出現(xiàn)心、肺、腦等重要器官并發(fā)癥；嚴(yán)重感染、活動性疾病、惡性腫瘤患者；降血脂藥物服用者；研究期間出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，不能耐受而退出者。采用隨機數(shù)字表法將患者均分為2組。觀察組30例，男性18例，女性12例，年齡60～81歲，平均(68.5±4.1)歲；HD時間8～120個月，平均(62.4±8.1)個月；原發(fā)病為慢性腎小球腎炎12例，高血壓腎病7例，糖尿病腎病10例，多囊腎1例。對照組30例，男16例，女14例，年齡60～83歲，平均(68.7±4.5)歲；HD時間6～121個月，平均(63.7±8.3)個月；原發(fā)病為慢性腎小球腎炎11例，高血壓腎病8例，糖尿病腎病9例，慢性間質(zhì)性腎病2例。2組性別、年齡、HD時間及原發(fā)病差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方案 對照組：僅接受HD治療，每周3次，每次持續(xù)4 h，主要儀器為JH系列血液透析機(廣州暨華醫(yī)療器械公司)，透析器型號為聚砜膜REXEED-15LC空心纖維透析器，有效膜面積1.5 m2，超濾系數(shù)11 mL·h-1·mmHg-1，一次性使用。透析抗凝采用低分子肝素，根據(jù)患者具體情況調(diào)整肝素用量，透析液采用碳酸氫鹽透析液，流量500 mL/mL，透析時血流量200～250 mL/min，每次超濾量≤5%干體質(zhì)量，血管通路優(yōu)先選擇動靜脈內(nèi)瘺，其次選擇中心靜脈置管。觀察組：接受HD+HP治療，每周2次常規(guī)HD及1次HD+HP治療，每次持續(xù)4 h。常規(guī)HD治療儀器及主要參數(shù)設(shè)置參考對照組；HD+HP治療時，首先進(jìn)行灌流、透析2 h，隨后將灌流器與透析器串聯(lián)，直到血液飽和后取下灌流器，繼續(xù)透析2 h，主要治療參數(shù)參考對照組，灌流器采用HA130型樹脂灌流器(上海醫(yī)用生物材料公司)。治療期間所有患者糾正貧血、控制血壓及血糖等基礎(chǔ)治療方案不變，持續(xù)治療6個月，統(tǒng)計治療前后相關(guān)指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo) ①生化指標(biāo)檢測：分別于治療前、治療后6個月采集患者空腹靜脈血8～10 mL，用于檢測ApoC3、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)、三酰甘油(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、白蛋白(albumin,ALB)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素8(interleukin-8,IL-8)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平，其中ApoC3、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測，其他指標(biāo)應(yīng)用全自動生化分析儀檢測。②CIMT測定：分別于治療前、治療后6個月應(yīng)用HP5500型超聲診斷儀(美國惠普公司)檢測CIMT，探頭7.5 MHz。③統(tǒng)計2組治療期間心血管并發(fā)癥發(fā)生情況。其中透析低血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：透析前血壓正常或高血壓，透析中血壓快速下降≥30 mmHg或透析前收縮壓<100 mmHg。心肌損害診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清心肌損傷標(biāo)志物心肌肌鈣蛋白I陽性(≥0.04 μg/L)或肌酸激酶同工酶陽性(>4.0 μg/L)或肌紅蛋白陽性(≥70 μg/L)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料比較分別采用配對t檢驗和獨立樣本的t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；危險因素分析采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后生化指標(biāo)變化情況對比 治療前2組各項生化指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后6個月：對照組IL-6、IL-8明顯下降(P<0.05)，其他各項生化指標(biāo)保持穩(wěn)定，未見明顯變化(P>0.05)；觀察組IL-6、IL-8、ApoC3、TG、CRP水平明顯下降，HDL、ALB水平明顯上升，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組上述指標(biāo)與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

組別ApoC3(μg/mL)治療前治療后HDL(mmol/L)治療前治療后LDL(mmol/L)治療前治療后對照組177.92±51.21184.73±44.521.17±0.281.06±0.272.93±0.552.95±0.43觀察組184.22±54.81159.30±32.81*1.15±0.271.38±0.17*2.98±0.532.85±0.42t0.4602.5190.2825.4930.3590.911P0.6470.0170.7790.0000.7210.366組別TG(mmol/L)治療前治療后TC(mmol/L)治療前治療后CRP(mg/L)治療前治療后對照組2.24±0.632.41±0.584.61±0.714.67±0.6317.32±5.3118.87±5.60觀察組2.29±0.522.03±0.42*4.74±0.824.58±0.5316.82±4.3314.25±4.30*t0.3352.9070.6570.5990.3993.584P0.7390.0050.5140.5520.6910.001組別Hb(g/L)治療前治療后ALB(g/L)治療前治療后IL-6(ng/L)治療前治療后對照組101.83±18.2498.21±10.3034.48±5.3034.08±4.2215.49±2.4213.41±3.10*觀察組100.52±18.27104.83±12.2535.52±5.1038.93±3.24*15.52±2.4410.28±2.15*t0.2782.2660.7754.9930.0484.298P0.7820.0270.4420.0000.9620.000

表1 (續(xù))

*P<0.05與治療前比較(t檢驗)

2.2 2組治療前后CIMT變化比較 2組治療前CIMT接近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后6個月：對照組CIMT明顯上升，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組CIMT未見明顯變化(P>0.05)。見表2。

2.3 CIMT影響因素的Logistic回歸分析 以1.0 mm為CIMT增厚界值，并以CIMT是否增厚為因變量(是=1，否=0)，其他生化指標(biāo)為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示ApoC3、IL-6、TG和CRP是CIMT增厚的獨立危險因素，HDL是CIMT增厚的獨立保護(hù)因素(P<0.05)，見表3。

組別治療前治療后tP對照組1.10±0.311.35±0.333.0240.004觀察組1.17±0.381.21±0.320.4410.710t0.7821.668P0.4620.113

表3 CIMT影響因素的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of influencing factors of CIMT

2.4 2組心血管并發(fā)癥發(fā)生率比較 觀察組透析低血壓、心肌損害、心包積液、心律失常、心絞痛、心力衰竭發(fā)生率均低于對照組，但僅心肌損害及心力衰竭差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

本研究所有納入患者雖然出現(xiàn)上述并發(fā)癥，但經(jīng)有效對癥處理后癥狀緩解，患者能夠耐受，均未脫離研究。

表4 2組心血管并發(fā)癥發(fā)生率比較Table 4 Comparison of incidence rate of cardiovascular complications in the 2 groups (n=30，例數(shù)，%)

3 討 論

HD技術(shù)的推廣，讓越來越多的ERSD患者受益。該技術(shù)早期僅以單純HD為主，單純HD為低通量透析，對水及水溶性小分子毒素具有較好的清除效果，但難以有效清除大分子及非水溶性毒素[6]。故單純HD條件下，中大分子等毒素不斷沉積于患者體內(nèi)，可造成多種病理生理改變，如氧化應(yīng)激、微炎癥反應(yīng)、尿毒癥心臟病等，這將導(dǎo)致患者生存質(zhì)量難以獲得有效提升[7]。

既往研究顯示，ERSD患者ApoC3水平、TG水平、粥樣硬化性血管改變程度均高于健康人群，這可能導(dǎo)致其心血管并發(fā)癥發(fā)生率大幅提升[8]。同時，鄧皇英[9]報道指出ERSD患者體內(nèi)蛋白結(jié)合毒素大量聚集，可影響內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞的相互作用，直接損傷血管內(nèi)皮，促進(jìn)動脈粥樣硬化及心肌纖維化等病理改變進(jìn)程；徐艷梅等[10]研究顯示單純HD治療下，患者超敏CRP、同型半胱氨酸、總蛋白等指標(biāo)變化不顯著，表明單純HD難以改善患者微炎癥及營養(yǎng)不良狀態(tài)，這可能導(dǎo)致動脈粥樣硬化病程進(jìn)一步發(fā)展。這均證實采用單純HD方案，對ERSD患者的療效仍有待提升，該方案難以有效預(yù)防動脈粥樣硬化及心血管并發(fā)癥。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用HD和HP有助于解決此問題：對照組單行HD方案，治療后6個月CIMT顯著增加，表明其動脈粥樣硬化性改變程度明顯提升，而觀察組CIMT則未見明顯變化，表明HD+HP有助于抑制該病理改變的發(fā)展；對照組各種心血管并發(fā)癥發(fā)生率均高于觀察組，且2組心肌損害、心力衰竭發(fā)生率有明顯差異，表明HD+HP方案有助于預(yù)防心血管并發(fā)癥。這可能是因為HP對HD難以清除的大中分子毒素有較好的清除作用，該技術(shù)主要借助能夠特異性清除血液中毒素的吸附材料，將血液中的毒性物質(zhì)吸附到固性物質(zhì)上，從而實現(xiàn)凈化血液的目標(biāo)[11]。HP所應(yīng)用的吸附材料多為樹脂材料，吸附容量大、速率快，且生物相容性良好，能夠有效清除瘦素、炎癥因子等物質(zhì)。本研究顯示其HP對ApoC3、TG、IL-6、IL-8、CRP具備良好的吸附作用，這與既往研究結(jié)論是一致的[12]。另外，本研究證實ApoC3、TG、IL-6、CRP是CIMT增厚的獨立危險因素，故對上述分子的清除功能可能正是HD+HP方案對動脈粥樣硬化及心血管并發(fā)癥的預(yù)防機制之一。

ApoC3主要參與血脂代謝，能夠抑制脂蛋白酯酶及肝脂酶的活性從而抑制TG的代謝，導(dǎo)致TG水平升高，形成高TG血癥，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成[13]；HDL降低也是ERSD血脂代謝紊亂的主要特點之一，本研究顯示HDL是動脈粥樣硬化性改變的保護(hù)因子，其能夠通過參與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運清除動脈壁多余的膽固醇，并通過抑制血小板聚集等機制抗血栓形成，其水平的上升對預(yù)防動脈粥樣硬化及心血管并發(fā)癥有積極作用；CRP則為具代表性的炎性因子，其可能通過結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)受體，導(dǎo)致局部炎性改變，并促使單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附形成泡沫細(xì)胞，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化[14]；動脈粥樣硬化、動脈壁損傷及修復(fù)多伴隨炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)是多種細(xì)胞因子、遞質(zhì)、炎癥細(xì)胞共同作用的結(jié)果，IL-6是典型的炎性細(xì)胞因子，與TNF-α、CRP聯(lián)系緊密，對動脈粥樣硬化也有一定促進(jìn)作用。本研究顯示HD+HP方案能夠顯著抑制ApoC3、TG、IL-6及CRP的水平，并提升HDL水平，這可能正是該方案能夠預(yù)防心血管并發(fā)癥的機制之一。

考慮到患者透析齡越長、病程越長，因ERSD所致的蛋白結(jié)合毒素大量聚集、微炎癥及營養(yǎng)不良狀態(tài)持續(xù)時間越長，其所致的心血管損傷越嚴(yán)重。推測透析齡及病程等可能會對本研究結(jié)果造成一定影響，但受研究條件限制，本研究并未對此進(jìn)行深入探討，尚有待于后續(xù)研究加以補充。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示HD+HP能夠有效預(yù)防老年ERSD患者動脈粥樣硬化及心血管并發(fā)癥的發(fā)生，這可能與該技術(shù)對中大分子毒素的清除作用更可靠有關(guān)。

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(本文編輯：劉斯靜)

Preventive effect of HD+HP on atherosclerosis and cardiovascular complications in elderly patients with end-stage renal disease

LIU Han-wei1， ZHANG Zhen-hui2， TANG Ji-wen1， ZOU Li-e1， WANG Chun-feng1

(1.DepartmentofInteranlMedicine,HuizhouHospitalofTraditionalChineseMedicien,GuangdongProvince,Huizhou516001,China; 2.DepartmentofCriticalCareMediCine,theSecondAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,GuangdongProvince,Guangzhou510260,China)

Objective To investigate the preventive effect of hemodialysis(HD) combined with hemoperfusion(HP) on atherosclerosis and cardiovascular complications in elderly patients with end stage renal disease(ERSD). Methods Sixty cases of elderly patients with ESRD treated by maintenance hemodialysis in our hospital were included and randomly divided into 2 groups, with 30 cases in each group, by random number table. The observation group was treated with HD+HP, while the control group was treated with sole HD. Fasting blood samples were collected before and 6 months after treatment, in order to detect and compare the level of apolipoprotein C3(ApoC3), high density lipoprotein(HDL),low density lipoprotein(LDL), triglyceride(TG), total cholesterol(TC), C-reactive protein(CRP), hemoglobin(Hb), albumin(ALB), interleukin-6(IL-6), interleukin-8(IL-8), tumor necrosis factor-α(TNF-α), carotid intima-media thickness(CIMT)of patients were also detected. The incidence of cardiovascular complications were recorded. Results ①6 months after treatment, IL-6 and IL-8 in the control group were significantly decreased (P<0.05). While IL-6, IL-8, ApoC3, TG and CRP in the observation group were decreased significantly, HDL and ALB in the observation group were increased significantly(P<0.05). The decreasing of IL-6 and IL-8 in the observation group were more obvious than in the control group, the differences were statistically significant(P<0.05). ②6 months after treatment, CIMT in the control group was increased significantly(P<0.05) compared with before treatment. While CIMT in the observation group did not change obviously. Non-conditional logistic regression analysis showed that APOC3, TG, IL-6 and CRP were independent risk factors for CIMT thickening, and HDL was an independent protective factor for CIMT thickening(P<0.05).③The incidence rate of myocardial injury and heart failure in the observation group were significantly lower than those in the control group, the differences were statistically significant (P<0.05). Conclusion HD+HP can inhibit the formation of atherosclerosis in elderly patients with end stage renal disease, which may be related to the inhibition of ApoC3, TG and CRP. This will help to reduce the incidence of various cardiovascular complications.

nephrosis； renal dialysis; perfusion; atherosclerosis; cardiovascular complications

2016-08-30；

2016-10-21

國家自然科學(xué)基金資助項目(81201453)

劉漢偉(1967-)，男，廣東惠東人，廣東省惠州市中醫(yī)醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事腎病、老年病、血液凈化技術(shù)、重癥醫(yī)學(xué)研究。

R692

A

1007-3205(2017)08-0886-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.08.005