年輕患者子宮內(nèi)膜癌組織中ER、PR、P53病理表達(dá)情況及其臨床意義*

宋揚(yáng)，廖予妹

（鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450003）

新進(jìn)展研究·論著

年輕患者子宮內(nèi)膜癌組織中ER、PR、P53病理表達(dá)情況及其臨床意義*

宋揚(yáng)，廖予妹

（鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450003）

目的探討年輕子宮內(nèi)膜癌患者臨床資料及組織中ER、PR、P53病理表達(dá)情況及其臨床意義。方法選取鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院子宮內(nèi)膜癌患者，以年齡45歲為界分為A、B兩組，回顧性分析其臨床病理資料。結(jié)果與年齡≥45歲子宮內(nèi)膜癌患者比，年齡<45歲內(nèi)膜癌患者孕次及產(chǎn)次、是否有合并癥、組織學(xué)分級(jí)、肌層浸潤(rùn)深度、PR陽(yáng)性率及P53陽(yáng)性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）。ER，PR表達(dá)與年齡呈負(fù)相關(guān)，P53陽(yáng)性表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)呈正相關(guān)（=0.289，<0.05），與肌層浸潤(rùn)深度呈負(fù)相關(guān)（=-0.345，>0.05）。結(jié)論①年輕子宮內(nèi)膜癌患者應(yīng)加強(qiáng)子宮內(nèi)膜監(jiān)控及自身健康管理；②年輕患者子宮內(nèi)膜癌組織中ER、PR表達(dá)較高，為其選擇激素治療可行性提供證據(jù)支持；③年輕患者子宮內(nèi)膜癌組織中P53陽(yáng)性表達(dá)率低，P53陽(yáng)性表達(dá)與內(nèi)膜癌組織學(xué)分級(jí)、肌層浸潤(rùn)深度相關(guān)，可作為推斷預(yù)后的指標(biāo)。

子宮內(nèi)膜癌；高危因素；雌激素受體；孕激素受體；P53

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，且發(fā)病率在世界范圍內(nèi)持續(xù)上升，嚴(yán)重威脅著女性患者的健康[1]，子宮內(nèi)膜癌多發(fā)生于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后婦女，而育齡期婦女常被忽視，以往研究顯示子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病有年輕化趨勢(shì)[2]，臨床上多表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、不孕等。目前主要治療方法為手術(shù)治療，手術(shù)方式多為筋膜外全子宮切除術(shù)＋雙側(cè)附件切除術(shù)，必要時(shí)行淋巴結(jié)清掃，子宮全切術(shù)嚴(yán)重影響年輕婦女的身心健康及生活質(zhì)量。

目前年輕子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能的治療方式仍有爭(zhēng)議，激素治療易被年輕婦女接受。研究表明，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生與雌、孕激素水平密切相關(guān)，也與原癌基因的異常激活、細(xì)胞異常增殖有關(guān)[3]，正常子宮內(nèi)膜中的雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（prosgestogen receptor，PR）陽(yáng)性率可達(dá)90%～100%[4]，對(duì)激素具有識(shí)別功能，而子宮內(nèi)膜癌患者中ER、PR低于正常組織[5]，但年輕子宮內(nèi)膜癌患者中ER、PR表達(dá)情況未有相關(guān)研究，本文通過(guò)回顧性分析，了解年輕子宮內(nèi)膜癌患者組織中受體表達(dá)情況，以期對(duì)年輕子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能行激素治療的可行性提供依據(jù)。與此同時(shí)，了解抑癌基因或癌基因的表達(dá)等有助于分析腫瘤性質(zhì)、了解腫瘤組織分化關(guān)系，從而推斷其預(yù)后。因此，本文探討年輕子宮內(nèi)膜癌患者的發(fā)病高危因素及ER、PR、P53的表達(dá)情況，以期對(duì)年輕子宮內(nèi)膜癌患者治療及預(yù)后的推斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院2010～2016年收治經(jīng)病理證實(shí)的子宮內(nèi)膜癌患者424例，所有患者術(shù)前均無(wú)放化療史，其中年齡<45歲者29例，占6.84%，取<45歲子宮內(nèi)膜癌患者29例為A組，≥45歲子宮內(nèi)膜癌患者142例為B組，回顧性分析其臨床及病理資料，對(duì)兩組進(jìn)行對(duì)比分析。

表1 兩組子宮內(nèi)膜癌臨床病理因素比較例（%）

1.2 結(jié)果判定

ER、PR、P53陽(yáng)性表達(dá)均位于細(xì)胞核，呈棕黃色顆粒，組織切片于高倍鏡下隨機(jī)選定癌巢視野，鏡下計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞，按陽(yáng)性細(xì)胞所占的百分比為：①?gòu)?qiáng)陽(yáng)性：陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)>50%，顆粒粗，染色深；②陽(yáng)性：陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)26%～50%，顆粒稍細(xì)，染色稍淺；③弱陽(yáng)性：陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)10%～25%，顆粒細(xì)，染色淺；④陰性：陰性細(xì)胞數(shù)<10%[6]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，定性資料應(yīng)用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，有序等級(jí)資料采用Spearman等級(jí)檢驗(yàn)，<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)及生育史

如表1所示，年齡<45歲子宮內(nèi)膜癌患者，即A組患者為29例，臨床癥狀多表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)，陰道不規(guī)則出血及不孕。主訴為經(jīng)量增多伴經(jīng)期延長(zhǎng)、月經(jīng)紊亂者16例（55.2%），陰道不規(guī)則出血9例（31.0%），陰道流液2例（6.9%）。其中合并子宮腺肌癥、多囊卵巢等導(dǎo)致不孕者11例（37.9%），未生育者8例（27.6%）；A、B兩組平均年齡分別為（39.75±4.67）歲和（58.06±7.02）歲；A、B兩組平均孕次、產(chǎn)次分別為A組（1.96±1.67）次、（1.10±1.05）次和B組（3.20±1.61）次、（2.27±1.13）次，A、B兩組平均孕次、產(chǎn)次比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）。

2.2 臨床病理因素的比較

兩組均以子宮內(nèi)膜樣腺癌為主，不同年齡組中組織學(xué)分級(jí)（χ2=11.656，=0.003）、肌層浸潤(rùn)深度（χ2=5.113，=0.028）及是否有高危因素（χ2=5.306，=0.021）、PR陽(yáng)性表達(dá)（χ2=7.546，=0.023）及P53陽(yáng)性表達(dá)（χ2=7.386，=0.025）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 免疫組織化學(xué)結(jié)果分析

將患者年齡與免疫組織化學(xué)指標(biāo)陽(yáng)性表達(dá)級(jí)別進(jìn)行Spearman等級(jí)相關(guān)分析得出，ER表達(dá)與年齡呈負(fù)相關(guān)（=-0.91，>0.05），PR表達(dá)與年齡呈負(fù)相關(guān)（=-0.338，<0.05），即年齡越大，ER、PR表達(dá)越低。將<45歲組患者免疫組化指標(biāo)與組織學(xué)分級(jí)及肌層浸潤(rùn)深度進(jìn)行Spearman等級(jí)相關(guān)分析得出，ER、PR、P53陽(yáng)性表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)呈正相關(guān)[ER（=0.33，>0.05），PR（=0.54，>0.05）、P53（=0.85，>0.05）]；與浸潤(rùn)深度相比，肌層浸潤(rùn)深度與ER、PR無(wú)相關(guān)性[ER（=0.182，>0.05）、PR（=0.185，>0.05）]，與P53陽(yáng)性表達(dá)呈負(fù)相關(guān)性（=-0.345，>0.05）。見(jiàn)表2。

表2 不同組織學(xué)分級(jí)和肌層浸潤(rùn)深度與免疫組織化學(xué)指標(biāo)的關(guān)系例（%）

3 討論

子宮內(nèi)膜癌是一組原發(fā)于子宮內(nèi)膜的女性惡性腫瘤，治療方法為全子宮和雙附件切除，子宮全切術(shù)嚴(yán)重影響年輕婦女的身心健康及生活質(zhì)量。本院45歲以下子宮內(nèi)膜癌患者占內(nèi)膜癌的6.84%，與以往研究相似[7]；目前認(rèn)為子宮內(nèi)膜癌變機(jī)制為兩型[8]：I型內(nèi)膜癌-激素信賴性癌；激素不平衡-內(nèi)膜增生-基因突變克隆擴(kuò)增-內(nèi)膜不典型增生-內(nèi)膜癌Ⅰ級(jí)，預(yù)后較好；Ⅱ型內(nèi)膜癌-非激素信賴性癌-絕經(jīng)或更年期-內(nèi)膜萎縮-上皮內(nèi)癌變-基因的不穩(wěn)定性-漿液性乳頭狀癌，預(yù)后較差。年輕子宮內(nèi)膜癌患者多為Ⅰ型，常合并未產(chǎn)、原發(fā)不孕、月經(jīng)不規(guī)則、多囊卵巢[9]。本研究中子宮內(nèi)膜癌病理類型中子宮內(nèi)膜樣癌占96.55%，即大部分患者為Ⅰ型內(nèi)膜癌，<45歲內(nèi)膜癌組中月經(jīng)不規(guī)則患者占55.1%，合并不孕及多囊卵巢者占37.9%，未孕者占27.6%，且兩組間孕產(chǎn)次比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究表明[10]，子宮內(nèi)膜厚度對(duì)診斷子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌有意義，可作為臨床鑒別月經(jīng)紊亂和子宮內(nèi)膜癌的手段，年齡<45歲內(nèi)膜癌患者臨床表現(xiàn)易與月經(jīng)不規(guī)則混淆，當(dāng)出現(xiàn)月經(jīng)紊亂時(shí)應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。未經(jīng)處理的卵巢功能失調(diào)如多囊卵巢綜合征，使子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期暴露于無(wú)拮抗雌激素環(huán)境中，進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)膜增生，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。不孕、較少孕產(chǎn)次使子宮內(nèi)膜得不到及時(shí)更新，發(fā)生子宮內(nèi)膜增生概率增加，可以認(rèn)為，合并多囊卵巢綜合征、不孕是年輕婦女子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的高危因素；同時(shí)，兩組間內(nèi)膜癌的發(fā)生與是否存在合并癥差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，A組存在合并癥者少于B組，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病與肥胖、高血壓、糖尿病等代謝綜合征相關(guān)因素關(guān)系密切[11]，年輕婦女應(yīng)增強(qiáng)自我健康的監(jiān)控，從而一定程度上預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。

正常子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)和維持依靠卵巢周期性分泌雌、孕激素的刺激，組織受激素調(diào)節(jié)呈現(xiàn)周期性變化，其機(jī)制多為激素與相應(yīng)受體結(jié)合，以活化形式結(jié)合到染色體相應(yīng)部位，從而活化基因，啟動(dòng)新的mRNA的合成，繼而引起新的蛋白質(zhì)合成，完成子宮內(nèi)膜組織細(xì)胞的生長(zhǎng)和代謝。而女性生殖器官的組織細(xì)胞癌變后，受體的產(chǎn)生和作用受到抑制，當(dāng)癌細(xì)胞惡性程度達(dá)一定水平時(shí)，組織內(nèi)相應(yīng)激素受體會(huì)減少甚至消失。ER、PR表達(dá)率較高，可引起蛋白合成基因，合成結(jié)合活性受體蛋白，從而獲得了依賴激素生長(zhǎng)的特性，其高表達(dá)與分化好、期別早及預(yù)后好相關(guān)[12-13]。本研究顯示，ER、PR表達(dá)與年齡呈負(fù)相關(guān)，即年齡越大，ER、PR表達(dá)越低，且兩組間PR陽(yáng)性表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明年輕子宮內(nèi)膜癌患者ER、PR表達(dá)較年長(zhǎng)者高，提示年輕子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后較好；同時(shí)，子宮內(nèi)膜癌對(duì)激素治療反應(yīng)取決于腫瘤組織的受體水平，ER、PR表達(dá)水平較高的子宮內(nèi)膜癌患者，內(nèi)分泌治療反應(yīng)較好[14]；故臨床對(duì)于年輕子宮內(nèi)膜癌患者，采取激素治療從而保留生育功能具有可行性。

同于其他腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生與抑癌基因失活或突變、原癌基因激活、抗凋亡基因過(guò)程表達(dá)有關(guān)，P53是一種腫瘤抑制蛋白，其編碼基因定位于人染色體17p13.1，在細(xì)胞周期調(diào)控和凋亡中起著重要作用[15]。研究發(fā)現(xiàn)P53突變表達(dá)可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜不經(jīng)過(guò)增生而迅猛發(fā)展為癌[16]。LEE等[17]經(jīng)過(guò)多因素分析，結(jié)果顯示P53是獨(dú)立的預(yù)后因素，P53陽(yáng)性者的死亡率是陰性者的11倍。本文中得出不同年齡組中P53陽(yáng)性表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且P53陽(yáng)性與年齡呈正相關(guān)，即年齡越小，P 53陽(yáng)性表達(dá)率越低；腫瘤的組織分化、肌層浸潤(rùn)深度與腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)[18]，A組高分化內(nèi)膜樣腺癌所占比例高于B組、同時(shí)肌層浸潤(rùn)深度小于B組，即45歲以下的子宮內(nèi)膜癌分化程度較好，肌層浸潤(rùn)深度較淺；同時(shí)P53陽(yáng)性表達(dá)與腫瘤組織學(xué)分級(jí)呈正相關(guān)性，與肌層浸潤(rùn)深度呈負(fù)相關(guān)，即年齡越大、P53基因突變?cè)黾?，P53蛋白失活加劇，細(xì)胞更易惡性轉(zhuǎn)化，腫瘤組織學(xué)分級(jí)越高，肌層浸潤(rùn)深度越大，是判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。

本研究通過(guò)回顧性分析得出，年輕患者子宮內(nèi)膜癌臨床癥狀常與月經(jīng)紊亂混淆，合并多囊卵巢及不孕者較多，低孕產(chǎn)次及存在合并癥是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的高危因素，提示年輕女性月經(jīng)紊亂者應(yīng)及早就醫(yī)，合并多囊卵巢、不孕及其他合并癥者應(yīng)加強(qiáng)子宮內(nèi)膜的監(jiān)控及自身健康的管理；年輕患者子宮內(nèi)膜癌組織中ER、PR表達(dá)較高，為年輕子宮內(nèi)膜癌患者選擇激素治療保留生育功能可行性提供證據(jù)支持；年輕患者子宮內(nèi)膜癌組中肌層浸潤(rùn)、腫瘤分化程度較年齡較大者好，提示預(yù)后較好，可能與腫瘤組織中P53表達(dá)較高有關(guān)，而P53的陽(yáng)性表達(dá)程度與腫瘤浸潤(rùn)深度、組織學(xué)分級(jí)相關(guān)，可作為推斷預(yù)后的指標(biāo)。

[1]CRlSTlNAM,NU RlA E,MARlA A D,et al.An induclble knockout mouse to model the cell-autonomous role of PTEN in initiating endometrial,prostate and thyrold neoplasias[J].Dis Model Mech,2013,6(3):710-720.

[2]OTA T,YOSHlDA M,KlMURA M,et al.Clinicopathologic study of uterlne endometrial carcinoma in young women aged 40 years and younger[J].lnt J Gynecol Cancer,2005,15(4):657-662.

[3]ITO K,SASANO H,YABUKl N,et al.Immunohls to chemical study of Kl-67 and DNA topoisomeraseⅡin human endometrium[J].Mod Pathol,1997,10(4):289-294.

[4]劉寧.子宮內(nèi)膜癌雌、孕激素受體,p53表達(dá)及其意義[D].濟(jì)南:山東大學(xué),2010.

[5]劉淳,楊蘊(yùn),劉雙靜,等.子宮內(nèi)膜癌中ER、PR、MK、VEGF的表達(dá)及與病理特征的關(guān)系[J].河北醫(yī)藥,2010,32(11):1363-1365.

[6]尹香花,成艷,隋玉梅等.聯(lián)合檢測(cè)p53及雌孕激素受體在評(píng)估子宮內(nèi)膜癌預(yù)后中的意義[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2011,21(2):201-203.

[7]SLEGEL R L,MLLLER K D,JEMAL A.Cancer statistics,2016[J].CA Cancer J Clln,2016(66):7-30.

[8]SHERMAN M E.Theorles of endometrial carcinogenesis:a multidisciplinary approach[J].Mod Pathol,2000,13(3):295-308.

[9]NlWA K,lMAl A,HASHlMOTO M,et al.A case-control study of uterine endometrial cancer of pre-and post-menopausal women[J].Oncol Rep,2000(7):89-93.

[10]劉麗麗,劉志梅,王麗.45歲以下子宮內(nèi)膜癌32例臨床分析[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2008,35(12):2375-2378.

[11]湯堅(jiān)梅,肖群,方燕飛.子宮內(nèi)膜癌與代謝綜合征高危因素的相關(guān)研究[J].浙江預(yù)防醫(yī)學(xué),2012,24(6):69-81.

[12]GUO T,Ll B,GU C.Expression of hPEBP4 negatively correlates with estrogen and progesterone receptor in endometrial carcinoma[J].J BUON,2013,18(2):465-470.

[13]李美艷,陳利芳,陳輝,等.子宮內(nèi)膜癌中Maspln、uPA、ER、PR的表達(dá)及臨床意義[J].河北醫(yī)藥,2015,37(12):1765-1768.

[14]ELlT L,HlRTE H.Current status and future innovations of hormona agents,chemotherapy and investigational agents inendometrial cancer[J].Curr Opln Obstet Gynecol,2002,14(1):67.

[15]KURMAN R J,ELLENSON L H,RONNETT B M.Biaustein's pathology of the female genital tract[M].6th ed.Berlln:Soringer,2011:15-37.

[16]The Concer Genome Atlas Research Netucrk.lntegrated genomic characterization of endometrial carcinoma[J].Nature,2013,497(53):67-73.

[17]LEE E,KlM T,KlM D,et al.P53 alteration independently predicts poor outcomes in patients with endometrial cancer:A clinicopathologic study of 131 cases and literature review[J].Gynecol Oncol,2010,116(3):533-538.

[18]MARKOVá L,PLLKA R,DUSKOVá M,et al.Prognostlc significance of clinic pathological and selected immunohistochemical factors in endometrial cancer[J].Ceska Gynekol,2010,75(3):193-199.

（張西倩編輯）

Expressions of ER,PR and p53 in young patients with endometrial carcinoma and clinical significance*

Yang Song,Yu-mei Liao
(Department of Gynecology and Obstetrics,the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou,Henan 450003,China)

ObjectiveTo retrospectively analyze the clinical data of endometrial cancer in young patients,and study the expressions of ER,PR and p53 in the cancer tissues,in the order to know the clinical significance.MethodsA total of 424 cases of endometrial carcinoma were divided into two groups by age of 45 years.Their clinical and pathological data were retrospectively analyzed,and the incidence of endometrial cancer in the young patients and prognostic factors were studied.ResultsThere were significant differences in the gravidity and parity history,the presence of complications or not,the histological grade,the depth of myometrial invasion and the positive rates of PR and p53 between the patients≥45 years of age and those<45 years of age(<0.05).In the endometrial cancer patients<45 years of age,ER and PR expressions were negatively correlated with age;p53 expression was positively correlated with histological grade(=0.289,<0.05)but negatively correlated with depth of myometrial invasion(=-0.345,<0.05).ConclusionsEndometrial cancer monitoring and health management should be strengthened in young patients with endometrial cancer.Higher expressions of ER and PR in young patients with endometrial carcinoma provide evidence for the feasibility of hormone therapy.In young patients with endometrial cancer,p53 expression is low;positive expression of p53 is correlated with histological grade and depth of myometrial invasion,therefore,p53 can be used as an index of prognosis.

young endometrial carcinoma;high risk factor;estrogen receptor;progestrone receptor;p53

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.16.010

1005-8982（2017）16-0049-04

R711.74

A

2016-12-10

河南省基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究計(jì)劃項(xiàng)目（No：122300410409）

廖予妹，E-mall：Liaoyumel99@163.com