血清胎球蛋白A水平與胰島素抵抗及頸動脈內(nèi)膜中層厚度在初診2型糖尿病患者中的相關(guān)性分析*

黨玉婷，尹亮，孫侃，常向云

（石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，新疆 石河子 832002）

血清胎球蛋白A水平與胰島素抵抗及頸動脈內(nèi)膜中層厚度在初診2型糖尿病患者中的相關(guān)性分析*

黨玉婷，尹亮，孫侃，常向云

（石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，新疆 石河子 832002）

目的旨在探討初診2型糖尿?。╪T2DM）患者血清胎球蛋白A（FA）水平與胰島素抵抗（IR）及頸動脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）的相關(guān)性。方法選取nT2DM患者100例作為病例組（T2DM組），糖耐量正常（NGT）者100例作為對照組（NGT組），采用酶聯(lián)免疫吸附實驗（ELISA法）試劑盒檢測血清FA濃度，計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）評估IR，運(yùn)用彩色超聲診斷儀測定CIMT，分析血清FA濃度與各項臨床資料之間的相關(guān)性。結(jié)果T2DM組血清FA水平（368.5±15.6）mg/ml高于NGT組血清FA水平（152.7±7.1）mg/ml，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（=0.000）；FA水平與HOMA-IR（=0.483，=0.000）、CIMT（=0.509，=0.000）、糖化血紅蛋白（HbA1c）（=0.153，=0.042）、三酰甘油（TG）（=0.353，=0.000）、低密度脂蛋白（LDL-C）（=0.113，=0.023）、體重指數(shù)（BMI）（=0.162，=0.024）、收縮期血壓（SBP）（=0.182，=0.035）、空腹血糖（FPG）（=0.422，=0.002）及2 h葡萄糖負(fù)荷血糖（2 h OGTT）（=0.581，=0.000）呈正相關(guān)，與空腹血漿胰島素（FINS）（=-0.153，=0.008）、2 h葡萄糖負(fù)荷血漿胰島素（PINS）（=-0.423，=0.008）、高密度脂蛋白（HDL-C）（=-0.183，=0.011）和HOMA-β細(xì)胞胰島素分泌指數(shù)（HOMA-IS）（=-0.463，=0.000）呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論nT2DM患者血清FA水平與IR及CIMT之間存在相關(guān)性，研究結(jié)果表明，血清FA水平可作為診斷nT2DM患者大血管病變的獨(dú)立生物學(xué)標(biāo)志物。

初診2型糖尿病；胎球蛋白A；胰島素抵抗；頸動脈內(nèi)膜中層厚度

動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）大血管并發(fā)癥的主要病理特征，也是T2DM患者死亡的首要原因。T2DM患者心血管疾病的發(fā)生率遠(yuǎn)較血糖正常（normal glucose tolerance，NGT）者高[1]。部分初診2型糖尿?。╪ewly-diagnosed type 2 diabetes mellitus，nT2DM）患者不具有典型的臨床表現(xiàn)，甚至幾乎不具有臨床癥狀，而高血糖是其唯一指征。因此，早期篩查高危人群可以采取有效的預(yù)防措施來降低T2DM患者心血管疾病的發(fā)生率和死亡率。

AS主要侵犯體循環(huán)中的心、腦、腎、外周動脈等大血管，其特征為斑塊形成，早期病變是動脈管壁內(nèi)膜中層厚度增加。近年來有研究表明，頸動脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）能夠反映糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）患者冠狀動脈粥樣硬化的程度[2]，因此，早期發(fā)現(xiàn)DM患者頸動脈病變，盡早進(jìn)行干預(yù)，給予及時的治療對于預(yù)防DM血管并發(fā)癥有重要的意義。

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是T2DM的主要病理生理機(jī)制，它可能促進(jìn)T2DM和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。IR也被認(rèn)為是T2DM患者發(fā)生血脂異常和高血壓病的主要影響因素[3]。胎球蛋白A（Fetuin-A，F(xiàn)A）是由肝臟分泌的一種糖蛋白，是DM風(fēng)險的生物標(biāo)志物[4-9]。循環(huán)中高水平的FA可能與IR有關(guān)[10]。FA通過抑制胰島素受體酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞膜之間的胰島素受體的信號傳導(dǎo)發(fā)生障礙，引起胰島素抵抗[11]。另外，敲除小鼠胎球蛋白基因后觀察發(fā)現(xiàn)小鼠的胰島素敏感性增強(qiáng)[12]。此外還有研究發(fā)現(xiàn)FA能夠抑制異位鈣沉積、防止血管鈣化[13]。然而，關(guān)于FA在T2DM大血管病變中作為生物標(biāo)志物的作用卻存在爭議[14-15]。

目前，nT2DM患者血清FA水平與IR及CIMT的關(guān)系未見報道。因此，本研究旨在通過檢測nT2DM患者血清FA水平分析nT2DM患者血清FA水平與IR及CIMT的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科住院的nT2DM患者100例作為病例組（T2DM組）。其中男54例，女46例；年齡（55.11±12.84）歲；T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1999年WHO制定的DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。另取同期NGT者100例作為對照組（NGT組）。其中男44例，女56例；年齡（52.39±13.79）歲。T2DM與NGT組年齡、年齡段分布、性別及體重指數(shù)（body mass index，BMI）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能不全者，嚴(yán)重心腦血管疾病患者，頑固性高血壓患者，T1DM及特殊類型DM患者。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，并按照赫爾辛基宣言的倫理指導(dǎo)方針進(jìn)行。研究對象均簽署知情同意書。

1.2 血液樣本

所有受試者均于清晨9∶30~10∶00空腹（禁食8 h以上）采肘靜脈血3 ml，室溫靜置30 min，置于離心機(jī)中1 500 r/min離心10 min，分離血清，于-80℃冰箱保存用于檢測血清中胰島素及FA水平。

1.3 臨床資料

記錄受試者年齡和性別，測量身高、體重、腰圍、臀圍、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）和舒張壓（diastolic blood pressure，DBP），計算腰臀比（waist-tohip ratio，WHR）、BMI、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-insulin resistance index，HOMA-IR）及穩(wěn)態(tài)模型β細(xì)胞胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β-cell insulin secretion index，HOMA-IS）。采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、2 h葡萄糖負(fù)荷血糖（2 h post-glucose load blood glucose，2 h OGTT）。采用固相放射免疫法測定空腹胰島素（fasting plasma insulin，F(xiàn)INS）、2 h葡萄糖負(fù)荷血漿胰島素（2 h plasma insulin after glucose overload，PINS）。由DS5糖化血紅蛋白檢測儀測定（配套試劑）糖化血紅蛋白（glycated hemo-globin，HbA1c）水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測定血清超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，Hs-CRP）水平。采用全自動生化分析儀測定總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平。

1.4 血清FA水平測定

血清FA水平測定采用ELISA法測定，試劑盒購于美國Epitope Diagnostics公司，實驗操作嚴(yán)格按說明書步驟進(jìn)行。

1.5 CIMT測定

運(yùn)用荷蘭飛利浦公司生產(chǎn)的IE33彩色超聲診斷儀（探頭頻率3.0～11.0 MHz）測定，病人取仰臥位，縱向超聲顯像可見相對低回聲分隔的兩條平行亮線，兩線間距離即CIMT，取左、右頸動脈竇下1 cm處分別測量3次，取其均值即為平均CIMT[16]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

實驗數(shù)據(jù)采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)比較采用檢驗，構(gòu)成比比較用χ2檢驗，血清FA水平與其他臨床資料間相關(guān)性檢驗采用Pearson相關(guān)分析，非正態(tài)分布資料采用自然對數(shù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。以<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

附表兩組代謝指標(biāo)與血清FA水平（=100，±s）

附表兩組代謝指標(biāo)與血清FA水平（=100，±s）

2 h OGTT/（mmol/L）T2DM組54/4655.11±12.840.94±0.5925.32±5.97134.07±15.0279.10±8.968.52±3.10 11.64±4.28 NGT組44/5652.39±13.790.91±0.0424.38±2.19137.39±11.6881.39±8.134.85±0.485.13±0.48組別男/女/例年齡/歲WHRBMI/（kg/m2）SBP/mmHgDBP/mmHgFPG/（mmol/L）值-1.4440.5071.478-1.745-1.89311.69915.116值0.1570.1500.6130.1410.0830.0600.0000.000組別HDL-C/（mmol/L）T2DM組21.12±4.52 40.65±27.02 4.92±0.92 1.59±0.81 3.00±0.83 1.14±0.28 NGT組35.51±3.6569.68±28.874.43±0.941.12±1.092.62±0.721.29±0.33FINS/（pmol/L）PINS/（pmol/L）TC/（mmol/L）TG/（mmol/L）LDL-C/（mmol/L）值-24.769-34.6293.7253.4613.458-3.466值0.0000.0000.0000.0010.0010.001FA/（mg/ml）T2DM組1.61±0.7918.49±1.728.78±1.801.45±0.230.26±0.21368.50±15.61 NGT組0.65±0.059.93±1.765.20±0.051.38±0.280.13±0.08152.70±7.10組別HOMA-IRHOMA-ISHbA1c/%Hs-CRP/（mg/L）CIMT/mm值12.12834.78419.8811.9325.785125.906值0.0000.0000.0000.0550.0000.000

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較

兩組臨床資料比較，T2DM組FPG、2h OGTT、FINS、PINS、TC、TG、LDL-C、HDL-C、HOMA-IR、HOMA-IS、HbA1c及CIMT與NGT組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（<0.05）；T2DM組性別分布、年齡、WHR、BMI、SBP、DBP、Hs-CRP與NGT組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）。見附表。

2.2 血清FA水平比較

兩組血清FA水平比較，T2DM組（368.50±15.61）mg/ml>NGT組（152.70±7.10）mg/ml，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（=125.906，=0.000），見附表。

2.3 FA水平與各項代謝指標(biāo)的相關(guān)性比較

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，F(xiàn)A水平與HOMAIR、CIMT、HbA1c、TG、LDL-C、BMI、SBP、FPG及2 h OGTT呈正相關(guān)（=0.483、0.509、0.153、0.353、0.113、0.162、0.182、0.422和0.581，=0.000、0.000、0.042、0.000、0.023、0.024、0.035、0.002和0.000）；與FINS、PINS、HDL-C和HOMA-IS呈負(fù)相關(guān)（=-0.153、-0.423、-0.183、-0.463，=0.008、0.008、0.011和0.000）；與TC、DBP和Hs-CRP無相關(guān)（>0.05）。見附圖。

附圖FA水平與各項臨床指標(biāo)的相關(guān)性（Pearson相關(guān)分析）

3 討論

FA是由肝臟分泌的一種多功能糖蛋白[17]。有研究表明，F(xiàn)A是DM風(fēng)險的生物標(biāo)志物[4-9]。本研究發(fā)現(xiàn)，nT2DM患者血清FA水平較NGT組升高。血脂異常是血液中TC、TG、LDL-C水平升高和（或）HDL-C水平降低。HDL-C能夠通過逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇、抵抗低密度脂蛋白氧化、保護(hù)內(nèi)皮功能等機(jī)制起到抗AS作用，因此在AS中具有保護(hù)作用[18]。有研究表明，血清FA水平與內(nèi)臟型肥胖和血脂異常有關(guān)[19-20]。目前研究發(fā)現(xiàn)，血清FA水平與LDL-C和TG呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)。此外，血清FA水平還與BMI、SBP、HbA1c、FPG和2h OGTT有關(guān)。然而，在對照研究中有研究報道[21]，F(xiàn)A水平與踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）呈正相關(guān)，而與代謝參數(shù)無明顯相關(guān)性。

此外，有研究表明，F(xiàn)A水平與IR相關(guān)[10，22-23]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清FA水平與HOMA-IR呈正相關(guān)，與FINS、PINS和HOMA-IS呈負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果表明，F(xiàn)A在nT2DM患者引起IR的過程中可能發(fā)揮作用。本研究結(jié)果與早期FA和IR相關(guān)性研究的數(shù)據(jù)結(jié)果一致。目前研究發(fā)現(xiàn)，血清FA水平與CIMT呈正相關(guān)，本研究結(jié)果表明，血清FA水平可能與nT2DM患者大血管病變有關(guān)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)nT2DM患者血清FA水平升高，證明nT2DM患者血清FA水平與IR及CIMT之間存在相關(guān)性，研究結(jié)果表明，血清FA水平可作為診斷nT2DM患者大血管病變的獨(dú)立生物學(xué)標(biāo)志物，在DM合并大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中可能起重要作用。

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（張蕾編輯）

Association of fetuin-A level with insulin resistance and carotid intima-media thickness in patients with newly-diagnosed type 2 diabetes mellitus*

Yu-ting Dang,Liang Yin,Kan Sun,Xiang-yun Chang
(Department of Endocrine and Metabolic Diseases,the First Affiliated Hospital,Medical College of Shihezi University,Shihezi,Xinjiang 832002,China)

ObjectiveTo investigate the correlations of fetuin-A(FA)level with insulin resistance(IR)and carotid intima-media thickness(CIMT)in patients with newly-diagnosed type 2 diabetes mellitus(nT2DM).MethodsOne hundred cases of nT2DM patients were selected as experimental group(T2DM group)while 100 people with normal glucose tolerance(NGT)as control group(NGT group).Serum FA level was measured by a commercial solidphase ELISA kit.The estimation of IR was calculated by homeostasis model assessment(HOMA-IR).CIMT was measured by color B-mode ultrasound.The correlations of serum fetuin-A level with the metabolic parameters were also analyzed.ResultsThe serum FA level in the T2DM group was significantly higher than that in the NGT group[(368.5±15.6)vs(152.7±7.1)mg/ml,=0.000].Serum FA level was positively correlated with HOMA-IR(=0.483,=0.000),CIMT(=0.509,=0.000),glycated hemoglobin(=0.153,=0.042),triglyceride(=0.353,=0.000),low-density lipoprotein cholesterol(=0.113,=0.023),body mass index(=0.162,=0.024),systolic blood pressure(=0.182,=0.035),fasting plasma glucose(=0.422,=0.002)and 2-h post-glucose load blood glucose(=0.581,=0.000);but negatively correlated with fasting plasma insulin(=-0.153,=0.008),2-h plasma insulin after glucose load(=-0.423,=0.008),high-density lipoprotein cholesterol(=-0.183,=0.011)and HOMA-β-cell insulin secretion index(=-0.463,=0.000).Conclusions The study demonstrated that serum FA level is correlated with IR and CIMT in patients with nT2DM.Therefore,serum FA level can be used as an independent marker in the diagnosis of macroangiopathies in patients with nT2DM.

newly-diagnosed type 2 diabetes mellitus;fetuin-A;insulin resistance;carotid intima-media thickness

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.16.009

1005-8982（2017）16-0044-05

R587.1

A

2016-12-16

國家自然科學(xué)基金地區(qū)基金項目（No：81560137；No：81560139）

常向云，E-mail：cxyshzdx@126.com