卒中后癲癇研究進(jìn)展

孫立超，朱戰(zhàn)鵬，林衛(wèi)紅

卒中是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病，隨著我國老齡化社會的到來，卒中發(fā)病率的升高，卒中后癲癇在臨床上呈上升趨勢，目前已成為老年人癲癇最常見病因之一。

1 定義

卒中后癲癇（post-stroke epilepsy，PSE）指卒中前無癲癇病史，卒中后發(fā)生的癲癇，并排除腦部其他病變，腦電圖檢查與病變部位具有一致性。對于PSE，應(yīng)明確兩個概念，卒中后癲癇發(fā)作（post-stroke seizure）及PSE。一般來講，卒中后癲癇發(fā)作是指在卒中急性期出現(xiàn)的發(fā)作，隨著原發(fā)病好轉(zhuǎn)，癲癇發(fā)作也消失，不需要長期抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）治療；而PSE是指卒中急性期過后一直存在癲癇發(fā)作，需要應(yīng)用AEDs長期治療。根據(jù)首次癲癇發(fā)作在卒中后出現(xiàn)的時間點(diǎn)，卒中后癲癇發(fā)作分為早發(fā)性癲癇發(fā)作（early-onset seizures，ES）及遲發(fā)性癲癇發(fā)作（late-onset seizures，LS）。由于二者的發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)后均有不同，因此對其時間界定十分重要，但一直以來存在諸多爭議，從卒中發(fā)病后24 h至1個月不等，如24 h、48 h、1周、2周、1個月。目前研究多采用2周的時間標(biāo)準(zhǔn)定義ES及LS[1]。因此早發(fā)性癲癇發(fā)作是指卒中后2周內(nèi)至少兩次非誘發(fā)性癲癇發(fā)作，遲發(fā)性癲癇發(fā)作是指卒中后2周以后至少兩次非誘發(fā)性癲癇發(fā)作。絕大部分ES隨著原發(fā)病的緩解和病程的進(jìn)展會自動緩解，屬急性癲癇發(fā)作，不能診斷癲癇；而LS則絕大多數(shù)會反復(fù)發(fā)作，常需要AEDs的長期干預(yù)，可以診斷為癲癇。根據(jù)2014年國際抗癲癇聯(lián)盟（International League Against Epilepsy，ILAE）新的癲癇定義，可認(rèn)定為PSE[2]。

2 流行病學(xué)

PSE發(fā)病率報(bào)道差異巨大。2014年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會發(fā)布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》指出：缺血性卒中后癲癇的早期發(fā)生率為2%～33%，晚期發(fā)生率為3%～67%[3]。Arntz等[4]報(bào)道早發(fā)性癲癇發(fā)作發(fā)病率為3.6%，遲發(fā)性癲癇發(fā)作發(fā)病率為7.7%。Conrad等[5]報(bào)道早發(fā)性癲癇發(fā)作發(fā)病率為5.5%，遲發(fā)性癲癇發(fā)作發(fā)病率為6.2%。發(fā)病率不一致的原因可能為不同的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、樣本量、隨訪時間、研究人群及納入標(biāo)準(zhǔn)等。PSE診斷多依靠臨床癥狀，卒中患者由于失語、意識或認(rèn)知障礙等原因不能描述未被他人所觀察到的癲癇發(fā)作。此外少數(shù)局灶性發(fā)作癥狀輕微，易被醫(yī)生忽略，因此PSE的發(fā)病率可能高于上述數(shù)據(jù)。相對于成人，兒童PSE研究文獻(xiàn)較少。兒童卒中發(fā)病率遠(yuǎn)低于成人，但兒童一旦發(fā)生卒中，癲癇發(fā)病率遠(yuǎn)高于成人。據(jù)報(bào)道兒童卒中后24 h內(nèi)癲癇發(fā)病率為成人18倍[6]。一項(xiàng)針對波蘭兒童的PSE研究表明，患兒年齡、局部腦動脈病變（focal cerebral arteriopathy，F(xiàn)CA）、梗死病灶數(shù)目均為兒童PSE高危因素[7]。

3 發(fā)病機(jī)制

早發(fā)性PSE多是由于腦水腫、電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、腦缺血后興奮性遞質(zhì)釋放所致。Awada等[8]的一份計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）研究報(bào)告稱，部分PSE患者在皮質(zhì)梗死的區(qū)域發(fā)現(xiàn)散在“島樣組織”，即頭部CT表現(xiàn)在皮質(zhì)梗死低密度的背景下可見密度正常的散在點(diǎn)狀皮質(zhì)。出現(xiàn)“島樣組織”的皮質(zhì)梗死患者PSE的發(fā)病率是無島樣組織的5.5倍。作者認(rèn)為其可能機(jī)制為“島樣組織”的腦血流量（cerebral blood flow，CBF）下降，但并沒有達(dá)到威脅神經(jīng)元存活的程度，相對缺血的神經(jīng)元發(fā)生癲癇樣放電。一項(xiàng)PSE的正電子放射斷層攝影術(shù)（positron emission tomography，PET）研究表明，部分損傷的皮質(zhì)CBF下降，代謝率下降，但氧攝取分?jǐn)?shù)（oxygen extraction fraction，OEF）并沒有改變[9]。最近一項(xiàng)研究在分子水平上驗(yàn)證這些微小病變是否為癲癇病灶，現(xiàn)已證實(shí)絲裂原活化蛋白激酶/環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（mitogen activated protein kinase/cAMP response element binding protein，MAPK/CREB）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為新皮層Ⅰ～Ⅲ層神經(jīng)元放電的生物學(xué)標(biāo)志，作者研究微小病變與MAPK/CREB通路的空間位置關(guān)系，結(jié)果表明放電的皮質(zhì)在微小病變的周邊強(qiáng)烈表達(dá)該信號通路[10]。目前研究認(rèn)為血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的通透性增高使大腦更易發(fā)生癲癇發(fā)作。Gilad等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究選取28例38～90歲的PSE患者，在癲癇發(fā)作后72 h內(nèi)行單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（single photon emission computed tomography，SPECT），結(jié)果表明86%的患者卒中病灶區(qū)域BBB受損，對照組為卒中但無癲癇患者，29%的患者BBB受損。并非所有存在BBB損傷的卒中患者均發(fā)生癲癇，其原因不詳，提示多種機(jī)制共同促進(jìn)PSE的發(fā)生。

離子通道結(jié)構(gòu)功能改變將導(dǎo)致神經(jīng)元電活動異常，進(jìn)而誘發(fā)同步放電而產(chǎn)生癲癇，鉀、鈉、氯、鈣通道均參與癲癇發(fā)病機(jī)制。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)大鼠腦缺血性PSE模型A型鉀離子通道亞單位Kv4.2在海馬及皮層的表達(dá)較無癲癇發(fā)作的對照組明顯減少，提示鉀離子通道參與PSE的發(fā)病機(jī)制[12]。

也有研究發(fā)現(xiàn)卒中病灶周圍皮質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變。神經(jīng)肽Y廣泛存在于大腦皮質(zhì)、丘腦、腦干、海馬等，尤其海馬含量最高，具有抗癲癇作用。Kharlamov等[13]進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明神經(jīng)肽Y在PSE動物模型中表達(dá)增多，是機(jī)體抗癲癇的保護(hù)性作用。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)光化學(xué)腦梗死動物模型中GABAA受體α1、β1與γ2S亞單位減少與梗死后癲癇發(fā)作密切相關(guān)[14]。

遺傳因素也是PSE的重要病因，目前已發(fā)現(xiàn)許多癲癇致病基因。Zhang等[15]的一項(xiàng)研究表明CD40-1C/T基因多態(tài)性與PSE密切相關(guān)。CD40屬于腫瘤壞死因子超家族，當(dāng)其被激活時會上調(diào)促炎基因，目前在心血管疾病方面研究廣泛。CD40-1C/T基因多態(tài)性促進(jìn)PSE發(fā)生的可能機(jī)制為卒中發(fā)生后激活CD40介導(dǎo)的神經(jīng)元炎癥反應(yīng)進(jìn)而產(chǎn)生癲癇。另一項(xiàng)病例對照研究發(fā)現(xiàn)rs671基因多態(tài)性與PSE易感性相關(guān)[16]。rs671為編碼乙醛脫氫酶2（aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2）第12外顯子點(diǎn)突變，由G突變成A，因此ALDH2 rs671存在GG（野生型）、GA（突變雜合型）和AA（突變純合型）3種基因型，等位基因A與PSE相關(guān)。ALDH2是機(jī)體線粒體內(nèi)的醛類氧化酶，參與對機(jī)體有害醛類物質(zhì)的轉(zhuǎn)化。當(dāng)編碼ALDH2基因突變時其活性下降，產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時生成自由基，使神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)而誘發(fā)癲癇。

4 臨床特點(diǎn)

4.1 卒中后癲癇發(fā)作類型 卒中后癲癇發(fā)作類型包括局灶性發(fā)作（意識清楚或意識受損）伴或不伴全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作、全面性發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)等，其中局灶性發(fā)作最為常見。值得注意的是，卒中已經(jīng)成為老年人癲癇持續(xù)狀態(tài)最常見病因，卒中后癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)病率約1.5%[17]。痙攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)，多發(fā)生在卒中后第一天及卒中癥狀較重的即美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分高的患者，提示預(yù)后較差。然而卒中后非痙攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)（nonconvulsive status epilepticus，NCSE）臨床癥狀差異巨大，從無癥狀至昏迷，因此易漏診及誤診。為早期干預(yù)卒中后NCSE，卒中早期行長程視頻腦電圖監(jiān)測十分必要。

4.2 卒中類型、部位 各種類型卒中均能發(fā)生PSE，如各種原因的腦梗死（血管內(nèi)血栓形成和心源性血栓栓塞、腔隙性腦梗死）、腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦靜脈及靜脈竇血栓等。但各型卒中所致PSE的發(fā)病率各家報(bào)道不同。一項(xiàng)3310例卒中患者的研究結(jié)果顯示，平均隨訪3.8年，6.4%的患者發(fā)展為PSE，完全性前循環(huán)梗死為28.7%，蛛網(wǎng)膜下腔出血為21.7%，腦出血為18.2%，不完全性前循環(huán)梗死為13.4%、腔隙性梗死為6.4%，后循環(huán)梗死為4.8%[18]。Hundozi等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明缺血性及出血性卒中早發(fā)性癲癇發(fā)作發(fā)病率差異無顯著性，同時指出患者年齡＜65歲、入院時血壓低或者正常為早發(fā)性癲癇發(fā)作的高危因素。最近一項(xiàng)Meta分析表明出血性卒中與缺血性卒中遲發(fā)性癲癇發(fā)作發(fā)病率差異無顯著性[20]。臨床工作中以癲癇為首發(fā)癥狀的腦靜脈及靜脈竇血栓形成十分常見，約1/3患者存在局灶性或者全面性癲癇發(fā)作。一項(xiàng)葡萄牙的研究包括91例腦靜脈及靜脈竇血栓患者，平均隨訪1年，結(jié)果顯示34%患者發(fā)生PSE，且PSE更易發(fā)生在有運(yùn)動或感覺障礙及影像學(xué)存在實(shí)質(zhì)性病變的患者[21]。

目前研究表明卒中后皮質(zhì)損傷是PSE發(fā)生的最重要危險(xiǎn)因素，皮質(zhì)下卒中與癲癇的相關(guān)性較累及皮質(zhì)的卒中與癲癇的相關(guān)性明顯減少[22]。

5 治療

雖然卒中后有癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，但不推薦預(yù)防性應(yīng)用AEDs[3]。早發(fā)性PSE發(fā)生會進(jìn)一步加重卒中病情，多采用綜合治療，應(yīng)積極治療原發(fā)病及其并發(fā)癥，因早發(fā)性PSE多合并缺氧、糖代謝紊亂、電解質(zhì)-酸堿平衡紊亂，應(yīng)積極糾正。若這些因素消除后無癲癇發(fā)作，可暫時不用AEDs，孤立發(fā)作一次或急性期癲癇發(fā)作控制后，不建議長期使用AEDs，多推薦在第二次癲癇發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)后應(yīng)用。

對于遲發(fā)性癲癇發(fā)作的患者，推薦積極正規(guī)抗癲癇治療。由于PSE多發(fā)生于老年人，常合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，且對藥物副作用耐受力差，選擇AEDs時應(yīng)充分考慮藥物之間相互作用及副作用。如細(xì)胞色素P450的誘導(dǎo)劑卡馬西平及苯妥英鈉可增加心腦血管疾病的危險(xiǎn)性。PSE多采用單藥治療，預(yù)后良好，部分患者若效果欠佳則考慮聯(lián)合用藥。

目前國內(nèi)尚缺乏大規(guī)模PSE流行病學(xué)數(shù)據(jù)，因此需要我國相關(guān)學(xué)者努力加強(qiáng)PSE研究，以期待國人PSE大數(shù)據(jù)來指導(dǎo)發(fā)病機(jī)制的研究及防治工作，并結(jié)合實(shí)際病情為PSE患者提供個體化、精準(zhǔn)治療方案。

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