米諾環(huán)素的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展

鄂桂香 田海芬

（百色市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣西百色533000）

米諾環(huán)素的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展

鄂桂香 田海芬

（百色市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣西百色533000）

米諾環(huán)素除了抗菌作用外，米諾環(huán)素在一些臨床試驗(yàn)方面已被證實(shí)其抗菌活性以外非抗菌作用，如抗炎、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)等。本文參閱相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)米諾環(huán)素的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行歸納和綜述。

米諾環(huán)素；臨床作用；研究進(jìn)展

米諾環(huán)素又稱二甲胺四環(huán)素或美滿霉素，為半合成的第二代四環(huán)素類抗生素。首先由美國(guó)氰胺公司立達(dá)大藥廠研制并于20世紀(jì)70年代上市，現(xiàn)已有膠囊、片劑、口服液等多種劑型。米諾環(huán)素具有高效性和長(zhǎng)效性，是四環(huán)素類抗生素中作用最強(qiáng)者。由于其脂溶性高，在組織和體液中有較高濃度，適用于全身大部分感染。近年來(lái)，學(xué)者們主要對(duì)其藥理作用和臨床應(yīng)用均進(jìn)行了比較深入的研究，現(xiàn)就其進(jìn)展做一綜述。

1 藥理作用

1.1 抗菌作用：米諾環(huán)素與核糖體30S亞單位A位上特異性結(jié)合，阻止氨基酰-tRNA與核糖體聯(lián)合，阻止肽鏈延長(zhǎng)和抑制細(xì)菌或其他病原微生物的蛋白質(zhì)合成。

1.2 抗炎作用：PLA 2是一種能催化磷脂甘油分子上二位?；乃饷?，也是AA、前列腺素及PAF等炎癥遞質(zhì)生成的限速酶，所產(chǎn)生的脂質(zhì)介質(zhì)在炎癥和組織損傷時(shí)膜通道的活化中起關(guān)鍵性作用。PLA 2可分為分泌型和胞質(zhì)型兩種。米諾環(huán)素可抑制分泌型PLA 2，從而抑制炎癥反應(yīng)[1]。

1.3 神經(jīng)保護(hù)作用：米諾環(huán)素發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用可能有以下幾點(diǎn)：①能夠抑制活化的caspase-3蛋白酶形成以及增加抗凋亡蛋白的表達(dá)，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)起保護(hù)作用；②具有抗氧化應(yīng)激作用，能清除自由基并通過(guò)與Fe2+進(jìn)行鰲合等方式起到抗氧化作用[2]；③通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞以及T細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活化，炎癥介質(zhì)和PARP-1的表達(dá)，以及趨化因子受體的產(chǎn)生等作用機(jī)制來(lái)減輕腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而對(duì)腦損傷發(fā)揮保護(hù)作用[3]；④可能與它減輕神經(jīng)興奮性毒性，減少谷氨酸的過(guò)度釋放，抑制神經(jīng)元內(nèi)Ca2+超載有關(guān)[4]；⑤能抑制 MMPs、mRNA 蛋白有關(guān)[5]；⑥對(duì)神經(jīng)元進(jìn)行修飾并促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)發(fā)育[6]。

1.4 免疫抑制作用：米諾環(huán)素可抑制T淋巴細(xì)胞增殖，抑制人T淋巴細(xì)胞抗原加工過(guò)程，還可減少炎癥反應(yīng)過(guò)程中細(xì)胞因了白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α及白細(xì)胞介素-2的生成。此外，對(duì)補(bǔ)體也有抑制作用，在補(bǔ)體旁路被激活時(shí)能抑制補(bǔ)體C3轉(zhuǎn)化成活性物[8]。

2 臨床應(yīng)用

2.1 抗菌作用：早在1975年米諾環(huán)素就被發(fā)現(xiàn)其抗支原體作用，隨后研究發(fā)現(xiàn)，米諾環(huán)素對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌也有良好的協(xié)調(diào)抗菌作用。另外，米諾環(huán)素被研究證明在細(xì)菌生物被膜的形成中有抑制作用。近年來(lái)，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)各類抗菌藥物耐藥性高，選用抗菌藥物困難，我國(guó)相關(guān)共識(shí)也推薦其用于多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的可選聯(lián)合治療用藥之一。

2.2 皮膚科疾病

2.2.1 大皰性類天皰瘡：丁治云等對(duì)121例大皰性類天皰瘡患者采用米諾環(huán)素（200mg/d）聯(lián)合煙酞胺治療2周后，40例病情完全控制，48例基本控制，有效率72.7%。表明米諾環(huán)素可做為大皰性類天皰瘡的輔助用藥之一。

2.2.2 掌跖膿皰瘡癥：宋雪穎[6]對(duì)50例掌跖膿皰瘡癥患者分為米諾環(huán)素（200mg/d）組和傳統(tǒng)治療組，連續(xù)使用15天，發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素組的治療效果（有效率92%）高于傳統(tǒng)治療組（有效率76%），且復(fù)發(fā)率（4%）也低于傳統(tǒng)治療組（12%）。

2.2.3 白癜風(fēng)：有研究發(fā)現(xiàn)，米諾環(huán)素可以控制白癜風(fēng)病情的發(fā)展。Singh等用一項(xiàng)前瞻性研究來(lái)評(píng)價(jià)米諾環(huán)素治療活動(dòng)期白癲風(fēng)患者的療效和耐受性，共納入50例患者，隨機(jī)接受口服米諾環(huán)素（100 mg/d）或每周連續(xù)2天口服2.5 mg地塞米松6個(gè)月，每2周進(jìn)行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種方法均可控制活動(dòng)期白癜風(fēng)患者的病情發(fā)展。

2.3 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療指南中將米諾環(huán)素列為緩解病情藥物之一。盡管米諾環(huán)素在我國(guó)相關(guān)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎專家共識(shí)和指南未被推薦，但有學(xué)者在臨床應(yīng)用也取得良好效果。許貴斌等對(duì)60例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者以米諾環(huán)素（200 mg/d）聯(lián)合雷公藤多苷做為治療組，以雷公藤多苷做為對(duì)照組，觀察兩組臨床癥狀、療效和不良反應(yīng)情況，結(jié)果總有效率和緩解率均高于對(duì)照組，不良反應(yīng)與對(duì)照組無(wú)差異。鞠翠玲等[7]也采用相同方法對(duì)96例風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行治療并分析臨床療效，結(jié)果總有效率均高于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)差異。

2.4 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2.4.1 精神分裂癥：在一項(xiàng)早期精神分裂癥陰性癥狀雙盲隨機(jī)對(duì)照研究中，研究人員將92例精神分裂癥陰性癥狀患者分為兩組，一組以利培酮聯(lián)合米諾環(huán)素（200 mg/d），另一組以利培酮聯(lián)合安慰劑，兩組同時(shí)治療16周進(jìn)行療效和不良反應(yīng)評(píng)定，結(jié)果顯示，米諾環(huán)素組的療效優(yōu)于安慰組，兩組間在副反應(yīng)發(fā)生率和脫落率比較無(wú)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，長(zhǎng)期服用耐受性好。

2.4.2 抗抑郁癥：Emadi-Kouchak團(tuán)隊(duì)在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中研究米諾環(huán)素在HIV抑郁癥患者的抗抑郁作用的有效性和安全性。在46位HIV抑郁患者中，參與者分別接受米諾環(huán)素（200 mg/d）或者安慰劑治療6周，期間不介入任何行為治療和精神藥物治療，采用漢密頓抑郁量表（HRDS）評(píng)分。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，米諾環(huán)素組在3周和6周的HRDS評(píng)分中有顯著改善，兩組無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)和死亡病例。

2.4.3 腦血管缺血后的神經(jīng)保護(hù)：有學(xué)者臨床研究發(fā)現(xiàn)口服米諾環(huán)素在急性缺血性腦卒中的治療中有較好療效。王明鶴在一組前瞻性研究中用米諾環(huán)素對(duì)急性缺血性腦卒中患者的療效和耐受性進(jìn)行評(píng)價(jià)，共納入患者150例，治療組接受米諾環(huán)素（200 mg/d），連續(xù)口服5天，對(duì)照組接受維生素B膠囊，在入院第1、7、30天及90天評(píng)價(jià)患者的改良Rankin評(píng)分、日常生活能力評(píng)定指數(shù)和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，米諾環(huán)素可改善缺血性腦卒中患者的病情，增強(qiáng)患者的ADL能力，在腦損傷過(guò)程中起著重要的神經(jīng)保護(hù)作用。

3 米諾環(huán)素的動(dòng)物模型試驗(yàn)

3.1 抑制神經(jīng)病理性疼痛：吳利平等在外周神經(jīng)損傷所致神經(jīng)病理性疼痛大鼠模型早期鞘內(nèi)注射米諾環(huán)素，結(jié)果顯示米諾環(huán)素組與鹽水對(duì)照組相比，可以有效減輕外周神經(jīng)損傷所致的神經(jīng)病理性疼痛。

3.2 抗病毒：米諾環(huán)素的抗病毒作用很早以前就引起很大的關(guān)注，最早被證明其有抗病毒作用的是在2005年，約翰霍普金斯大學(xué)科研人員發(fā)現(xiàn)，在猴免疫缺陷病毒（SIV）模型中，米諾環(huán)素減少腦炎的嚴(yán)重程度，在大腦中抑制病毒載量，并降低的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥標(biāo)記物的表達(dá)。2007年國(guó)外有研究人員報(bào)道，米諾環(huán)素可以抑制西尼羅河病毒的復(fù)制和病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。最新一項(xiàng)研究顯示，米諾環(huán)素可以顯著減少登革熱病毒RNA的復(fù)制和細(xì)胞內(nèi)蛋白的表達(dá)，使傳染病毒產(chǎn)量減少。

3.3 抗腫瘤：腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移與Ⅳ型膠原酶活性密切相關(guān)。米諾環(huán)素具有抑制膠原酶活性，阻止腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移等作用。Pourgholami等研究證明米諾環(huán)素可以抑制細(xì)胞增殖和集落形成，下調(diào)細(xì)胞周期蛋白A、B和E，導(dǎo)致細(xì)胞停滯在Go期，抑制DNA的合成。在裸小鼠移植瘤模型的皮下腫瘤，米諾環(huán)素抑制腫瘤增殖指數(shù)，血管生成和腫瘤生長(zhǎng)。

4 結(jié)語(yǔ)

米諾環(huán)素上市以來(lái)，作為抗生素在臨床上已經(jīng)應(yīng)用于感染性疾病多年。近年來(lái)，隨著對(duì)米諾環(huán)素非抗菌作用方面的研究，日益受到較大的關(guān)注。在一些臨床應(yīng)用上已經(jīng)證實(shí)米諾環(huán)素非抗菌作用的有效性，而在某些動(dòng)物模型中，還發(fā)現(xiàn)其有其它的作用，如抗登革熱病毒、抗腫瘤等，這還需要在將來(lái)的臨床應(yīng)用中證實(shí)。總之，米諾環(huán)素的臨床作用已經(jīng)超越了其抗菌方面的作用，這為其應(yīng)用提供更為廣闊的前景。

［1］ 曹燕，王林，賈虹，等.米諾環(huán)素在皮膚科臨床中的應(yīng)用［J］.實(shí)用皮膚病學(xué)雜志，2016，9（2）：120-123.

［2］ Leite LM，Carvalho AG，F(xiàn)erreira PL，et al.Anti-inflammatory properties of doxycycline and minocycline in experimental models：an in vivo and in vitro comparative study［J］.lnflammopharmacology，2011，19（2）：99-110.

［3］ 李虹椿，李凡.米諾環(huán)素對(duì)新生兒缺血缺氧性腦損傷后保護(hù)作用研究進(jìn)展［J］.中國(guó)抗生素雜志，2016，41（3）：173-179.

［4］ Karachitos A，Garcia Del Pozo JS，de Groot PW，et al.Minocycline mediated mitochondrial cytoprotection：premises for therapy of cerebrovascular and neurodegenerative diseases［J］.Curr Drug Targ，2013，14（1）：47-55.

［5］ Ali S，Driscoll HE，Newton VL，et al.Matrix metalloproteinase-2 is downregulated in sciatic nerve by streptozotocin induced diabetes and/or treatment with minocycline：Implications for nerve regeneration ［J］.Exp Neurol，2014，261（2）：654-665.

［6］ 宋雪穎.米諾環(huán)素治療50例掌跖膿皰瘡癥的療效分析［J］.中外醫(yī)療，2015，7（2）：116-120.

［7］ 鞠翠玲，丁淑芬.探究米諾環(huán)素聯(lián)合雷公藤多苷治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的可行性分析［J］.世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2016，16（29）：15-17.

［8］ Pourgholami MH，Mekkawy AH，Badar S，et al.Minocycline inhibits growth of epithelial ovarian cancer［J］.Gynecol Oncol，2012，125（2）：433-440.

R978.2+3

B 學(xué)科分類代碼： 31047

1001-8131（2017）04-0384-02

2017-02-06