既往腦出血患者經皮冠狀動脈介入治療術后雙重抗血小板治療早期安全性和有效性研究

喬曼麗，畢 齊

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·論著·

既往腦出血患者經皮冠狀動脈介入治療術后雙重抗血小板治療早期安全性和有效性研究

喬曼麗1，畢 齊2*

目的 探討既往腦出血患者經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后雙重抗血小板治療(雙抗)住院期間安全性及有效性。方法 收集2013年1月—2014年12月在首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院住院并行PCI術的患者19 233例。選取其中有腦出血病史患者25例作為觀察組；按照1∶2比例選取同期住院年齡、性別、相關危險因素匹配的無腦出血病史的患者50例作為對照組。所有入選病例均在PCI術前開始服用阿司匹林100 mg，1次/d+氯吡格雷75 mg，1次/d至出院。統(tǒng)計比較兩組一般資料、住院期間雙抗安全性(包括院內腦出血和主要出血、缺血性心腦血管病、任何原因導致死亡)及有效性(包括患者住院情況及PCI術情況)，并分析其可能的機制。結果 兩組男性比例、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史、冠心病病史、降壓藥物使用率、抗血小板藥物使用率、降糖藥物使用率、收縮壓、舒張壓、脈搏、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組患者缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)史、他汀類藥物使用率、低密度脂蛋白比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組均未發(fā)生院內腦出血及主要出血，均未出現(xiàn)院內新發(fā)缺血性心腦血管病，觀察組發(fā)生心源性死亡1例，對照組無死亡。兩組住院時間、PCI術前雙抗時間、急性心肌梗死發(fā)生率、抗凝藥物使用率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者降糖藥物、降壓藥物使用率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組支架數分布、二次手術率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論 既往腦出血患者PCI術后雙抗治療住院期間并未增加腦出血及主要出血的風險，但住院期間死亡率有增加趨勢；既往腦出血患者合并缺血性腦血管病的發(fā)生率更高，住院時間延長，冠心病病情較重，植入多個支架及院內二次手術的比例較高，但PCI術前使用雙抗的時間短，既往他汀類藥物及院內抗凝藥物使用率低，需在PCI過程中加以注意。

腦出血；血管成形術，氣囊，冠狀動脈；雙重抗血小板治療；安全；有效性研究

喬曼麗，畢齊.既往腦出血患者經皮冠狀動脈介入治療術后雙重抗血小板治療早期安全性和有效性研究[J].中國全科醫(yī)學，2017，20(22)：2751-2756.[www.chinagp.net]

QIAO M L,BI Q.Safety and efficacy of dual antiplatelet therapy early applied to patients with a history of cerebral hemorrhage after PCI [J].Chinese General Practice，2017，20(22)：2751-2756.

冠心病患者冠狀動脈支架術后，無論是裸支架還是藥物涂層支架，都需要應用1個月～1年的雙重抗血小板治療(雙抗)，包括阿司匹林加氯比格雷、阿司匹林加替格瑞洛等組合，目前國內常用的是前者[1-2]。在腦血管疾病的治療中，雙抗的應用范圍比較局限，目前的證據是對于輕型卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、癥狀性顱內動脈狹窄，發(fā)病機制是動脈源性栓塞的卒中可以考慮應用21～90 d的雙抗治療，能夠改善預后而不增加出血風險[3-4]。腦卒中患者長期應用雙抗治療，不僅無法獲益，反而增加出血，尤其是腦出血的風險[5-6]。因此，在腦卒中的二級預防中不推薦長期雙抗治療[7-8]。冠狀動脈支架植入早期血栓的風險極高，雙抗的應用無法取代，而雙抗后出血又是造成不良預后和死亡風險增加的重要原因。研究認為在冠心病圍術期的大出血，包括腦出血在內，是死亡的獨立危險因素，可使死亡風險增加1.5～6.7倍[9]。一項對急性心肌梗死患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)，無論既往合并出血性卒中還是缺血性卒中，都是腦出血的預測因素[10]。既往存在腦出血的冠心病患者，完善冠狀動脈支架植入術后，在必須應用雙抗的情況下，其院內安全性尚有待評估。本研究收集了2013—2014年在北京安貞醫(yī)院住院治療行經皮冠狀動脈介入治療(PCI)且合并腦出血的患者，評估其特點及住院期間應用雙抗的安全性，以期了解既往腦出血病史的PCI患者的臨床特點，及應用雙抗治療的早期安全性和有效性。

本文要點：

冠心病患者行經皮冠狀動脈介入治療術(PCI)后，都需要應用1個月～1年的雙重抗血小板治療(雙抗)。而腦卒中的二級預防中不推薦長期雙抗治療。既往腦出血的冠心病患者PCI后雙抗治療的早期安全性和有效性尚有待評估。本研究選取有腦出血病史并行PCI術的冠心病患者25例為觀察組，按年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥病史等匹配的無腦出血病史者50例為對照組，比較雙抗治療的早期安全性和有效性。結果顯示，既往腦出血冠心病患者的雙抗治療在早期是相對安全的。但本研究尚存在樣本量較少、未明確不同原因和類型腦出血的特點等不足，期待今后大樣本、前瞻性研究以彌補不足。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2013年1月—2014年12月在首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院住院并行PCI術的患者19 233例。納入標準：(1)冠心病行PCI術并植入支架；(2)PCI術前開始服用阿司匹林100 mg，1次/d+氯吡格雷75 mg，1次/d至出院。排除標準：(1)明確有阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療禁忌證者；(2)既往長期雙抗治療者；(3)既往有心臟瓣膜病、心房顫動、血栓栓塞性疾病等，應用抗凝治療者；(4)頭部創(chuàng)傷、血管畸形、凝血功能障礙、其他明確的基因缺陷或藥物濫用導致的腦出血者；(5)既往存在腦實質以外的出血，包括硬膜下出血、硬膜外出血、蛛網膜下腔出血、頭皮下血腫者等；(6)嚴重肝/腎功能不全或惡性腫瘤者；(7)合并應用其他抗血小板聚集或抗凝藥物者。選取其中有腦出血病史者25例作為觀察組。在無腦出血病史的PCI患者中，按年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥等病史匹配進行分層和隨機抽樣，抽取其中50例患者作為對照組。本研究經首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院倫理委員會批準，患者均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 通過首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院病案管理系統(tǒng)進行病例檢索，以國際疾病分類(ICD)編碼結合關鍵詞進行檢索，時間設置為2013年1月—2014年12月。再由經過培訓的神經科或全科醫(yī)師通過查閱原始病例記錄，填寫紙質病例報告表，進行患者基線資料的收集，包括：姓名、性別、年齡、腦出血病史時間；吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史、冠心病病史、缺血性卒中/TIA病史；降壓藥物、降糖藥物、降脂藥物、單一抗血小板聚集藥物使用情況；收縮壓、舒張壓、脈搏、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白。

1.2.2 安全性評價 安全性評價指標：院內腦出血和主要出血、缺血性心腦血管病、任何原因導致死亡。腦出血的診斷：根據WHO標準進行診斷，并經顱腦CT或MRI證實[11]。主要出血的診斷：按照美國血液研究協(xié)會針對冠心病臨床研究制定的標準，將其中2型、3型、5型作為主要出血的診斷[12]。缺血性心腦血管病包括：缺血性腦卒中或TIA、再發(fā)心肌梗死。

1.2.3 有效性評價 有效性評價指標：患者住院情況及PCI術情況。住院情況包括：住院時間、PCI術前雙抗使用時間、冠心病類型、住院期間抗凝藥物、降糖藥物、降壓藥物使用情況；PCI術情況包括：植入支架個數及二次手術情況。二次手術：指本次PCI術后住院期間，再次行PCI或冠狀動脈旁路移植術。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組男性比例、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史、冠心病病史、降壓藥物使用率、抗血小板藥物使用率、降糖藥物使用率、收縮壓、舒張壓、脈搏、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組患者缺血性卒中/TIA史、他汀類藥物使用率、低密度脂蛋白比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 兩組住院期間安全性比較 兩組均未發(fā)生院內腦出血及主要出血，均未出現(xiàn)院內新發(fā)缺血性心腦血管病，觀察組發(fā)生心源性死亡1例，對照組無死亡。

表1 兩組一般資料比較

注：a為t值；TIA=短暫性腦缺血發(fā)作

2.3 兩組住院情況比較 兩組住院時間、PCI術前雙抗時間、急性心肌梗死發(fā)生率、抗凝藥物使用率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者降糖藥物、降壓藥物使用率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。

2.4 兩組PCI術情況比較 兩組支架數分布、二次手術率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)。

表3 兩組PCI術情況比較〔n(%)〕

Table 3 Distribution of the number of stents placed in PCI and rate of repeated PCI in the control and observation groups

組別例數支架數1個 2個 3個二次手術對照組5026(52.0)16(32.0)8(16.0)6(12.0)觀察組258(32.0)6(24.0)11(44.0)8(32.0)χ2值6.9924.391P值0.0300.036

3 討論

腦出血是冠心病后雙重治療最嚴重和棘手的并發(fā)癥之一，與嚴重殘疾和高死亡率均密切相關[13]。一方面，腦出血本身就是高致殘/致死率的疾病；另一方面，腦出血后需暫時停止雙抗藥物的使用，這對冠心病患者，尤其是完善冠狀動脈支架植入術者是一個巨大的挑戰(zhàn)，會大大增加冠心病加重、支架內血栓或死亡的風險。既往腦出血患者再發(fā)出血的風險極高[14]，研究認為腦出血復發(fā)的累積風險為1%～5%[15-16]。而既往有腦出血又合并冠狀動脈支架植入術的患者，其雙重藥物的應用著實令人擔憂。目前關于這個問題尚缺乏隨機對照試驗(RCT)研究的依據，最近的3項觀察性研究也只是提示了腦出血后單一抗血小板聚集治療的安全性[17-19]。這3項研究均未發(fā)現(xiàn)再發(fā)腦出血與應用抗血小板聚集藥物相關。其中一項我國的研究發(fā)現(xiàn)腦出血后重新應用抗血小板聚集藥物可以使包括缺血和出血在內的總血管事件降低2倍[19]。本研究中兩組均未發(fā)現(xiàn)腦出血及主要出血的病例，僅在觀察組有1例(4.0%)心源性死亡的病例，其死亡率較既往研究報道的PCI術死亡率0.21%明顯增高[20]，因此，考慮既往腦出血的PCI患者院內死亡率可能有增加的趨勢，但仍有待今后增大樣本量進一步證實。

本研究發(fā)現(xiàn)既往腦出血的PCI患者合并缺血性卒中或TIA的比例更高，既往研究認為腦出血患者往往存在缺血性卒中病史并且容易再發(fā)缺血性事件[21]，這主要是由于二者存在許多共同危險因素。腦卒中二級預防指南也指出，腦卒中后再發(fā)缺血事件的風險遠遠大于出血事件，對于既往存在腦出血又合并冠心病完善支架植入的患者，加強抗栓治療，防止缺血事件成為二級預防的重點[22]。本研究中觀察組血脂水平明顯高于對照組，而既往他汀類藥物的應用卻遠遠低于對照組，高脂血癥，尤其是高低密度脂蛋白血癥是冠心病、動脈粥樣硬化的首要危險因素，但在腦卒中，尤其是腦出血的二級預防中，高脂血癥和他汀類藥物并未得到足夠重視，他汀類藥物的使用率和治療依從性均較差。其原因主要是部分研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物在腦卒中二級預防中能夠增加腦出血的風險[23]。但實際上，隨后的大型研究及meta分析，無論是既往有卒中或無卒中病史患者，均未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能夠增加腦出血的風險，卻能明顯降低缺血性心腦血管疾病的發(fā)病率、死亡率[24-25]。因此，首先，醫(yī)務人員應當加強對他汀類藥物的深入學習和客觀認識，并指導患者合理應用他汀類藥物；另外，也應加大對高脂血癥、動脈粥樣硬化知識的普及和宣傳，消除公眾的認識誤區(qū)，充分發(fā)揮他汀類藥物應有的心腦血管保護作用。

本研究中觀察組急性心肌梗死發(fā)生率明顯高于對照組，可見既往腦出血患者發(fā)生冠心病入院往往以急性心肌梗死為主，病情較重，已有研究表明，既往有缺血性腦卒中病史的冠心病患者心肌梗死、心血管病死亡和腦出血的風險明顯增高[26]。本研究進一步證實既往有腦出血的冠心病患者心肌梗死的風險明顯增高，原因一方面考慮為腦出血后抗栓藥物，他汀類藥物的應用不足；另一方面，腦出血患者本身血管情況較差，合并的血管病危險因素較多，繼發(fā)嚴重缺血性疾病的風險較高。隨后的分析也發(fā)現(xiàn)觀察組植入多個支架的比例明顯高于對照組，院內二次手術明顯增多，住院時間延長，再次證實觀察組血管情況較差，冠狀動脈受累程度重，血栓的風險更高，也同時提示觀察組未來雙抗使用的時間可能較對照組更長。根據目前的國際指南推薦，對于穩(wěn)定性冠心病，冠狀動脈植入藥物涂層支架后，可以考慮應用6個月的雙抗，而對于急性冠脈綜合征患者，根據冠狀動脈受累情況，需應用1年，甚至更長時間的雙抗治療，這在降低缺血事件的同時，無疑增加了再發(fā)出血，尤其是腦出血的風險[26]。因此，既往腦出血的冠心病患者，在抗凝和抗栓藥物選擇時尤其要慎重。在比較普拉格雷和氯吡格雷治療急性冠脈綜合征的研究中，對于既往卒中或TIA的患者，普拉格雷在降低缺血事件的同時，明顯增加主要出血，包括顱內出血的風險[21]。一項關于血小板抑制及患者預后的研究(PLATO)同樣得出替格瑞洛增加顱內出血風險的結論[27]。因此，對于既往腦出血的PCI患者雙抗治療中，應避免應用普拉格雷和替格瑞洛。

表2 兩組住院情況比較

注：a為t值；PCI=經皮冠狀動脈介入治療，ARB=血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，ACEI=血管緊張素轉換酶抑制劑，CCB=鈣拮抗劑，雙抗=雙重抗血小板治療

既往腦出血冠心病患者的雙抗治療，在早期短期內是相對安全的，但其長期預后還有待深入研究。既往腦出血冠心病患者，合并缺血性腦血管病發(fā)生率較高，但既往二級預防藥物使用不足，冠狀動脈受累嚴重，院內二次手術風險高，住院時間延長。掌握既往腦出血冠心病患者的特點及雙抗治療的安全性和預后，有助于神經內科醫(yī)生加強對腦出血患者的二級預防干預，也有助于心內科醫(yī)生制定針對既往腦出血患者的PCI術策略和雙抗治療方案。

本研究仍存在諸多不足，一方面樣本量較少，部分因素因例數過少而無法進行統(tǒng)計學分析；另一方面，未對腦出血的病因、出血部位、出血量進行詳細分組分析，無法明確不同原因及出血類型卒中的冠心病患者特點及應用雙抗的安全性。期待今后大樣本、前瞻性研究以彌補不足，為臨床提供更詳盡、可靠的指導。

作者貢獻：畢齊進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析、論文的中英文修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理；喬曼麗進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析、數據收集與整理、統(tǒng)計學處理、結果的分析與解釋、撰寫論文。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔沙沙)

Safety and Efficacy of Dual Antiplatelet Therapy Early Applied to Patients with a History of Cerebral Hemorrhage after PCI

QIAOMan-li1,BIQi2*

1.DepartmentofGeneralPractice,BeijingAnzhenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100029,China2.DepartmentofNeurology,BeijingAnzhenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100029,China

*Correspondingauthor:BIQi,Professor,Doctoralsupervisor;E-mail:biqidoctor@163.com

Objective To investigate the safety and efficacy of dual antiplatelet therapy(DAPT) applied to patients undergoing percutaneous coronary intervention(PCI) with a history of cerebral hemorrhage during hospitalization.Methods From the 19 233 inpatients underwent PCI in Beijing Anzhen Hospital,Capital Medical University between January 2013 and December 2014,we selected 25 cases with a history of cerebral hemorrhage as the observation group for this study,and other 50 cases with matched age,sex,associated risk factors for the outcome but without the history of cerebral hemorrhage were selected as the control group based on the ratio of 1∶2.All of them took aspirin 100 mg qd plus clopidogrel 75 mg qd before the start of PCI to the discharge.We compared the baseline characteristics,safety of DAPT during hospitalization via analyzing the incidences of cerebral hemorrhage and other major hemorrhagic and ischemic cardiovascular and cerebrovascular diseases and all-cause mortality during hospitalization,efficacy of DAPT during hospitalization through analyzing the status of hospitalization and PCI,and analyzed the possible mechanisms.Results No differences were found between the groups in terms of proportion of males,age,hypertension history,diabetes history,hyperlipidemia history and coronary heart disease history,antihypertensive agents treatment history,antiplatelet agents treatment history and hypoglycemic agents treatment history,systolic blood pressure,diastolic blood pressure,pulse count,fasting plasma glucose,total cholesterol,triacylglycerol,and high-density lipoprotein(P>0.05).Compared with the control group,more patients in the observation group had a history of ischemic stroke or transient ischemic attack(TIA)(P<0.05) and higher level of low-density lipoprotein(P<0.05) but less patients as a history of statins treatment(P<0.05).No cerebral hemorrhage and other major hemorrhagic and ischemic cardiovascular and cerebrovascular diseases occurred in both groups during hospitalization.There was one case of cardiac death in the observation group but no death in the control group.The two groups differed significantly in length of stay,duration for preoperative DAPT,incidence of acute myocardial infarction and rate of anticoagulant treatment during hospitalization(P<0.05),but not in rate of treatment with hypoglycemic agents,and rate of treatment with antihypertensive agents(P>0.05).The differences in the distribution of the number of stents placed in PCI and rate of secondary operation between the groups were significant(P<0.05).Conclusion Patients with a history of cerebral hemorrhage treated by DAPT after PCI,did not have increased risks for cerebral hemorrhage and major bleeding during hospitalization,but had an increased mortality,elevated incidence of previous ischemic cerebrovascular disease,prolonged length of stay,worsened conditions for coronary heart disease,increased likelihood of placing multiple stents in PCI and rate of secondary operation,but shortened duration of preoperative DAPT,and decreased rates of history of statins treatment and anticoagulant treatment,these need to be paid attention during PCI.

Cerebral hemorrhage;Angioplasty,balloon,coronary;Dual antiplatelet therapy;Safety;Validation studies

R 743.34

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.y22

2017-02-12；

2017-05-10)

1.100029北京市，首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院全科醫(yī)療科 2.100029北京市，首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院神經內科

*通信作者：畢齊，教授，博士生導師；E-mail:biqidoctor@163.com