微血管侵犯與孤立性大肝癌病理特征及根治術(shù)后療效的關(guān)系研究*

高聰，韓勇，林大勇，張宇，陳云飛

（四川省人民醫(yī)院 1.急診科，2.藥劑科，3.麻醉科，4.肝膽外科，四川 成都 610072）

微血管侵犯與孤立性大肝癌病理特征及根治術(shù)后療效的關(guān)系研究*

高聰1，韓勇2，林大勇3，張宇4，陳云飛4

（四川省人民醫(yī)院 1.急診科，2.藥劑科，3.麻醉科，4.肝膽外科，四川 成都 610072）

目的探討微血管侵犯（MVI）與孤立性大肝癌的病理特征及其與根治術(shù)后療效的相關(guān)性。方法回顧性分析2011年1月-2014年12月在該院普外科住院治療的159例孤立性大肝癌的病理資料，根據(jù)患者有無發(fā)生MVI將其分為無MVI組（n=97）和有MVI組（n=62），分析兩組患者的腫瘤大小、腫瘤分化、衛(wèi)星結(jié)節(jié)與術(shù)后無進(jìn)展期的關(guān)系。結(jié)果孤立性大肝癌根治術(shù)后的1、3和5年生存率分別為88.2%、56.7%和41.4%。單因素分析顯示，年齡、性別、MVI、甲胎蛋白（AFP）、腫瘤分化程度、腫瘤直徑和數(shù)量、衛(wèi)星結(jié)節(jié)與孤立性大肝癌術(shù)后無進(jìn)展期有關(guān)；多因素分析顯示，AFP>400 ng/ml、MVI、衛(wèi)星結(jié)節(jié)、腫瘤數(shù)量及腫瘤直徑是孤立性大肝癌術(shù)后無進(jìn)展期的危險(xiǎn)因素。MVI發(fā)生率為43.7%。其中無MVI患者的中位無進(jìn)展生存期為47個(gè)月，1、3和5年無進(jìn)展生存率分別為91.7%、67.5%和56.0%；有MVI患者的中位無進(jìn)展生存期為35個(gè)月，1和3年無進(jìn)展生存率分別為84.7%和45.8%。結(jié)論AFP>400 ng/ml、MVI、衛(wèi)星結(jié)節(jié)、腫瘤數(shù)量及腫瘤直徑是影響孤立性大肝癌根治術(shù)后無進(jìn)展生存期的重要因素。

孤立性大肝癌；微血管侵犯；風(fēng)險(xiǎn)因素

Abstract:ObjectiveTo investigate the relationship between microvessel invasion(MVI)and solitary large hepatocellular carcinoma (HCC)and its correlation with curative effect after radical operation.Methods159 cases of isolated large hepatocellular carcinoma were retrospectively analyzed.The patients were divided into MVI group (n=97)and MVI group (n=62)according to the presence or absence of MVI.Further analysis and comparison of two groups of patientsincluding tumor size,tumor differentiation,MVI,satellite nodules and postoperative non-progression(P<0.05).And the relationship between MVI and the above pathological indexes were analyzed.ResultsThe 1,3 and 5 year survival rates of solitary large hepatocarcinoma were 88.2%,56.7%and 41.4%,respectively.Univariate analysis showed that MVI,low tumor differentiation and tumor diameter>4 cm were the risk factors for the progression of solitary hepatocellular carcinoma without progression.Univariate analysis showed that MVI was a non-progression independent risk factors.The incidence of MVI was 43.7%.The median progression-free survival was 47 months in patients without MVI,and 91.7%,67.5%,56.0%in 1,3 and 5 years.The median progression-free survival in MVI patients was 35 month,1 and 3-year progression-free survival rates were 84.7%and 45.8%.Univariate analysis showed that the low degree of tumor differentiation is a risk factor for MVI.Multivariate analysis showed that low tumor differentiation was an independent risk factor for MVI.ConclusionsAFP>400 ng/ml,MVI,satellite nodules,tumor volume and tumor diameter are important factors that affect the progression-free survival of solitary large hepatocellular carcinoma after radical operation.Among them,MVI is the most significant factor.

Keywords:solitary large hepatocellular carcinoma;microvascular invasion;risk factor

作為最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一[1]，肝癌具有非常高的死亡率[2]。其中，孤立性大肝癌占所有肝癌的約50%[3]。目前，孤立性大肝癌的主要治療手段為手術(shù)切除[4]。但是，手術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍然是一個(gè)重要的問題[5]。其中，微血管侵犯（microvascular invasion，MVI），也稱微血管癌栓，是指門靜脈和肝靜脈小分支在顯微鏡下發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞團(tuán)。研究發(fā)現(xiàn)，其是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的高危因素，也是影響肝癌患者術(shù)后生存率的重要因素[6-7]。本研究旨在探討MVI與孤立性大肝癌的病理特征及其與根治術(shù)后療效的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月-2014年12月在本院普外科治療的159例孤立性大肝癌患者的臨床資料。其中，男性138例，女性21例；年齡36～75歲，平均（45.5±11.7）歲；腫瘤直徑（7.3±3.5）cm；腫瘤低分化65例，有MVI者62例，有衛(wèi)星結(jié)節(jié)者20例。見表1。

1.2 隨訪

通過電話隨訪，了解患者出院后是否發(fā)生復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移。以首次發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間作為復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的具體時(shí)間。有病歷的患者以病歷記錄的時(shí)間為準(zhǔn)；無病歷的患者以患者本人或者家屬敘述的時(shí)間為準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用Studentt檢驗(yàn)進(jìn)行比較。分類變量以百分比或率表示，用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法計(jì)算無進(jìn)展生存率，用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析及比較兩組的生存率，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征

約1/4的年齡>60歲，以男性為主，90%左右的患者為HBsAg陽性，50%左右患者的甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）水平 >400 ng/ml。其他特征，如腫瘤數(shù)量、直徑和分化程度分布。見表1。

2.2 兩組患者的一般臨床特征比較

根據(jù)患者有無發(fā)生MVI將其分為無MVI組（n=97）和有MVI組（n=62）。兩組患者在年齡、性別和HBsAg陽性的百分比以及血清AFP水平等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表2。

2.3 無進(jìn)展生存期的影響因素

159例孤立性大肝癌根治術(shù)后的1、3和5年生存率分別為88.2%、56.7%和41.4%。單因素分析顯示，年齡、性別、AFP水平、腫瘤分化程度、衛(wèi)星結(jié)節(jié)、MVI、腫瘤數(shù)量和直徑影響無進(jìn)展生存期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表1 患者的一般臨床特征

表2 兩組患者的一般臨床特征比較

2.4 MVI與患者無進(jìn)展生存期的關(guān)系

159例患者中，62例患者發(fā)生MVI，其發(fā)生率為39.0%。無MVI患者中位無進(jìn)展生存期為47個(gè)月，1、3和5年無進(jìn)展生存率分別為91.7%和67.5%和56.0%；有MVI患者中位無進(jìn)展生存期為35個(gè)月，1和3年無進(jìn)展生存率分別為84.7%和45.8%。Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果表明，有MVI患者根治術(shù)后的生存率低于無MVI患者，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.98，P=0.003）。兩組患者術(shù)后生存曲線。以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果變量為自變量，以術(shù)后無進(jìn)展生存期為因變量，采用多因素COX生存分析無進(jìn)展生存期的影響因素。逐步法進(jìn)行變量的篩選，引入水準(zhǔn)為ɑ=0.05，剔除水準(zhǔn)β=0.1。結(jié)果顯示，AFP>400 ng/ml、有 MVI、衛(wèi)星結(jié)節(jié)、腫瘤數(shù)量和腫瘤直徑影響無進(jìn)展生存期。見表4和附圖。

表3 159例孤立性大肝癌患者術(shù)后影響無進(jìn)展生存期的單因素分析

表4 孤立性大肝癌患者術(shù)后影響無進(jìn)展生存期的多因素分析

附圖 有MVI和無MVI患者根治術(shù)后的生存率比較

3 討論

目前，手術(shù)切除仍然是未發(fā)生轉(zhuǎn)移的孤立性大肝癌的主要治療方式[1，4]。近年來，國內(nèi)外的很多醫(yī)院都主張對(duì)于米蘭標(biāo)準(zhǔn)以外的孤立性大肝癌也進(jìn)行手術(shù)切除[4-5]。因此，對(duì)于療效和預(yù)后的預(yù)測(cè)就顯得尤為重要，其對(duì)于臨床上決定是否在術(shù)后需要進(jìn)行化療具有非常重要的意義。臨床上，患者由于腫瘤分期、肝功能狀態(tài)及一般健康狀況等不同，其預(yù)后可能會(huì)存在較大的差異。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)即使是中晚期的肝癌患者也可能達(dá)到Child-Pugh A級(jí)[4-5，7]。

本研究評(píng)估的肝癌的特征包括：AFP水平、腫瘤分化程度、MVI、衛(wèi)星結(jié)節(jié)、腫瘤數(shù)量以及腫瘤直徑。根據(jù)以往的研究成果，本研究選擇400 ng/ml作為閾值[8-10]。本研究結(jié)果顯示，AFP>400 ng/ml（P=0.031），MVI（P=0.000），衛(wèi)星結(jié)節(jié)（P=0.028）。根據(jù)以往的研究結(jié)果，本研究選取腫瘤數(shù)量1、2以及≥3作為判斷的標(biāo)準(zhǔn)[11-12]。結(jié)果顯示，腫瘤數(shù)量的P=0.000。另外，由于既往研究對(duì)于腫瘤直徑的閾值的選取差異較大[13-14]，因此本研究采用連續(xù)變量作為腫瘤直徑的判斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示，P=0.000。因此，AFP>400ng/ml、MVI、衛(wèi)星結(jié)節(jié)、腫瘤數(shù)量及腫瘤直徑是影響孤立性大肝癌根治術(shù)后無進(jìn)展生存期的主要因素。這與國內(nèi)外的研究成果是一致的[15-16]。

另外，本研究結(jié)果顯示，MVI是影響孤立性大肝癌根治術(shù)后無進(jìn)展生存期的最為顯著的因素。以往的研究結(jié)果顯示，MVI是影響肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的最重要的因素之一。TORZILLI等人[13]的研究結(jié)果顯示，肝癌細(xì)胞侵犯門靜脈和肝靜脈小分支的肌肉層，肝癌細(xì)胞出現(xiàn)在距離腫瘤包膜>1 cm的門靜脈和肝靜脈小分支內(nèi)，以及肝癌細(xì)胞出現(xiàn)在>5處的門靜脈和肝靜脈小分支均與肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)正相關(guān)。另外，肝癌細(xì)胞侵犯門靜脈和肝靜脈小分支的肌肉層是影響肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。AN等人[14]的研究結(jié)果顯示，在門靜脈和肝靜脈小分支內(nèi)出現(xiàn)>50個(gè)肝癌細(xì)胞是影響肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與<50個(gè)肝癌細(xì)胞和無MVI的患者相比較，>50個(gè)肝癌細(xì)胞的患者的術(shù)后生存率降低。BRUIX等人[15]的結(jié)果顯示，無MVI的肝癌患者的生存率高于1～5處門靜脈和肝靜脈小分支發(fā)生MVI和>5處的患者。另外，>5處發(fā)生MVI的患者復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率高于無MVI和1～5處MVI的患者。MINAGAWA等人[16]的Meta分析結(jié)果表明，肝癌MVI患者的3、5年生存率低于無MVI的患者。另外，該類患者即使接受肝移植，其3年生存率也明顯降低。這與本研究成果是一致的，提示術(shù)前評(píng)估MVI對(duì)于準(zhǔn)確預(yù)測(cè)孤立性大肝癌根治術(shù)后患者預(yù)后的重要性。

本研究也存在著一些不足之處。首先，本研究僅在本院開展，因此樣本的數(shù)量和種類都受到一定的限制。如果能夠開展多中心研究的話，本研究結(jié)果和結(jié)論將更為可靠和準(zhǔn)確。其次，本研究僅調(diào)查接受根治手術(shù)的孤立性肝癌患者的情況，需要進(jìn)一步的研究使得本研究結(jié)果的適用范圍更廣。最后，本研究的樣本數(shù)量有限（n=159），需要進(jìn)一步的研究以擴(kuò)大樣本量以使本研究結(jié)果的適用范圍更廣。

綜上所述，AFP>400 ng/ml、MVI、衛(wèi)星結(jié)節(jié)、腫瘤數(shù)量及腫瘤直徑是影響孤立性大肝癌根治術(shù)后無進(jìn)展生存期的重要因素。

[1]WANG F S,FAN J G,ZHANG Z,et al.The global burden of liver disease:the major impact of China[J].Hepatology,2014,60(6):2099-2108.

[2]LIU P H,HSU C Y,HSIA C Y,et al.Surgical resection versus radiofrequency ablation for single hepatocellular carcinoma≤2 cm in a propensity score model[J].Annals of Surgery,2016,263(3):538-545.

[3]VITALE A,BURRA P,FRIGO A C,et al.And italian liver cancer g.survival benefit of liver resection for patients with hepatocellular carcinoma across different barcelona clinic liver cancer stages:a multicentre study[J].Journal of Hepatology,2015,62(3):617-624.

[4]ZHONG J H,KE Y,GONG W F,et al.Hepatic resection associated with good survival for selected patients with intermediate and advanced-stage hepatocellular carcinoma[J].Annals of Surgery,2014,260(2):329-340.

[5]LIM K C,CHOW P K,ALLEN J C,et al.Microvascular invasion is a better predictor of tumor recurrence and overall survival following surgical resection for hepatocellular carcinoma compared to the Milan criteria[J].Annals of Surgery,2011;254(1):108-113.

[6]HUNG H H,LEI H J,CHAU G Y,et al.Milan criteria,multi-nodularity and microvascular invasion predict the recurrence patterns of hepatocellular carcinoma after resection[J].Journal of Gastrointestinal Surgery,2013,17(4):702-711.

[7]KIM J M,KWON C H,JOH J W,et al.Differences between hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus infection in patients with and without cirrhosis[J].Annals of Surgical Oncology,2014,21(2):458-465.

[8]GOH B K,TEO J Y,CHAN C Y,et al.Importance of tumor size as a prognostic factor after partial liver resection for solitary hepatocellular carcinoma:implications on the current AJCC staging system[J].Journal of Surgical Oncology,2016,113(1):89-93.

[9]YANG S L,LIU L P,YANG S,et al.Preoperative serum alpha-fetoprotein and prognosis after hepatectomy for hepatocellular carcinoma[J].British Journal of Surgery,2016,103(6):716-724.

[10]ELNEKAVE E,ERINJERI J P,BROWN K T,et al.Long-term outcomes comparing surgery to embolization-ablation for treatment of solitary HCC<7 cm[J].Annals of Surgical Oncology,2013,20(9):2881-2886.

[11]LI J,ZHOU J,YANG P H,et al.Nomograms for survival prediction in patients undergoing liver resection for hepatitis B virus related early stage hepatocellular carcinoma[J].European Journal of Cancer,2016,62:86-95.

[12]LI Y,XIA Y,LI J,et al.Prognostic nomograms for pre-and postoperative predictions of long-term survival for patients who underwent liver resection for huge hepatocellular carcinoma[J].Journal of the American College of Surgeons,2015,221(5):962-974.

[13]TORZILLI G,DONADON M,BELGHITI J,et al.Predicting individual survival after hepatectomy for hepatocellular carcinoma:a novel nomogram from the“HCC East&West Study Group”[J].Journal of Gastrointestinal Surgery,2016,18(6):1154-1162.

[14]AN C,KIM D W,PARK Y N,et al.Single hepatocellular carcinoma:preoperative MR imaging to predict early recurrence after curative resection[J].Radiology,2015,276:433-443.

[15]BRUIX J,HAN K H,GORES G,et al.Liver cancer:approaching a personalized care[J].Journal of Hepatology,2015,62(1):S144-156.

[16]MINAGAWA M,IKAI I,MATSUYAMA Y,et al.Staging of hepatocellular carcinoma:assessment of the Japanese TNM and AJCC/UICC TNM systems in a cohort of 13,772 patients in Japan[J].Annals of Surgery,2007;245(6):909-922.

Relationship between microvascular invasion and pathological features of solitary large hepatocellular carcinoma and curative effect after radical*

Cong Gao1,Yong Han2,Da-yong Lin3,Yu Zhang4,Yun-fei Chen4
(1.Department of Emergency;2.Department of Pharmacy;3.Department of Anesthesiology,4.Department of Hepatobiliary Surgery,Sichuan Provincial People's Hospital,Chengdu,Sichuan 610072,China)

R735.7

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.15.017

1005-8982（2017）15-0082-05

2017-02-09

四川省衛(wèi)生廳課題（No：30305030258）