常用腫瘤標(biāo)志物在上皮性卵巢癌診斷中的臨床價(jià)值

張曦勻，帕提曼·米吉提，古扎麗努爾·阿不力孜

（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830011）

常用腫瘤標(biāo)志物在上皮性卵巢癌診斷中的臨床價(jià)值

張曦勻，帕提曼·米吉提，古扎麗努爾·阿不力孜

（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830011）

目的研究常用腫瘤標(biāo)志物糖鏈抗原（CA125和CA199）、人附睪蛋白4（HE4）、乳酸脫氫酶（LDH）單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)在上皮性卵巢癌診斷中的臨床價(jià)值。方法用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法和酶速率法檢測(cè)220例上皮性卵巢癌患者、78例卵巢上皮性交界性腫瘤患者、120例卵巢成熟性畸胎瘤患者及162例卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中腫瘤標(biāo)志物濃度。結(jié)果①上皮性卵巢癌組的CA125、CA199、HE4及LDH高于其他3組（P<0.008）；②4種腫瘤標(biāo)志物中HE4診斷上皮性卵巢癌的敏感性為73.18%，特異性為98.89%，約登指數(shù)（Youden index）為72.07%，受試者工作特征曲線（ROC曲線）下面積為0.952，綜合其他評(píng)價(jià)指標(biāo)，可得出HE4的診斷能力最好；③聯(lián)合檢測(cè)組中CA125、CA199、HE4及LDH四項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)診斷上皮性卵巢癌的敏感性為97.73%，特異性為25.00%，ROC曲線下面積為0.973，其診斷價(jià)值最高。結(jié)論CA125、CA199、HE4及LDH 4項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)是診斷上皮性卵巢癌比較理想的腫瘤標(biāo)志物組合，對(duì)卵巢良惡性腫瘤的鑒別診斷具有重要臨床價(jià)值。

腫瘤標(biāo)志物；聯(lián)合檢測(cè)；上皮性卵巢癌；診斷

Abstract:ObjectiveTo evaluate the clinical value of CA125,CA199,HE4 and LDH single and combined detection in epithelial ovarian cancer diagnosis.MethodsChemiluminescent microparticle immunoassay and enzyme rate assay were used to detect the serum levels of tumor markers,220 epithelial ovarian cancer patients,78 epithelial ovarian borderline tumor patients,120 ovarian mature teratoma patients and 162 ovarian endometriosis patients were detected.ResultsThe levels of CA125,CA199,HE4 and LDH in epithelial ovarian cancer group were significantly higher than other three groups(P<0.008).The sensitivity of HE4 in the diagnosis of epithelial ovarian cancer was 73.18%,the specificity was 98.89%,the Youden index was 72.07%and the area under the ROC curve was 0.952.HE4 was the best among four tumor markers when considered all evaluation indexes.The sensitivity of combined detection of CA125,CA199,HE4 and LDH was 97.73%,the specificity was 25%and the area under the ROC curve was 0.973.Combined detection of four tumor markers showed the highest diagnostic value.ConclusionsThe combined detection of CA125,CA199,HE4 and LDH is the ideal combination of tumor markers on epithelial ovarian cancer diagnosis,and has certain clinical value in benign and malignant ovarian tumors diagnosis.

Keywords:tumor marker;combined detection;epithelial ovarian cancer;diagnosis

卵巢癌（ovarian cancer）作為婦科常見的三大惡性腫瘤之一，病死率居首位，且其發(fā)病率有逐年增高趨勢(shì)，而上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）約占卵巢癌的85%～90%，嚴(yán)重威脅著女性身心健康。卵巢癌的5年生存率與腫瘤分期有關(guān)，早期卵巢癌可高達(dá)70%～90%，而晚期卵巢癌僅為20%～30%[1]。由于卵巢癌的早期癥狀隱匿，缺乏有效的早期篩查手段，約80%的患者就診時(shí)已為晚期，故早診斷、早治療對(duì)卵巢癌的預(yù)后有極其重要的意義。臨床上常將腫瘤標(biāo)志物（tumor marker，TM）作為診斷及鑒別卵巢腫瘤良惡性的主要方法之一[2]，但腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)檢測(cè)的診斷價(jià)值有限，對(duì)腫瘤的篩查和輔助診斷存在一定的局限性，所以許多專家和學(xué)者都將腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)作為成為近年來研究的熱點(diǎn)。本研究旨在通過對(duì)上皮性卵巢癌、卵巢上皮性交界性腫瘤、卵巢成熟性畸胎瘤及卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者的糖鏈抗原（CA125、CA199）、人附睪蛋白 4（Humanepididymisprotein 4，HE4）及乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）的血清濃度進(jìn)行檢測(cè)，探討這4種常用腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)在上皮性卵巢癌診斷中的臨床價(jià)值，為今后的臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年1月-2015年12月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的卵巢腫瘤患者作為研究對(duì)象。所選患者均為初治病例，經(jīng)影像學(xué)檢查提示患有卵巢腫瘤，術(shù)后由組織病理學(xué)檢查（金標(biāo)準(zhǔn)）確診分組：上皮性卵巢癌組220例，卵巢上皮性交界性腫瘤組78例，卵巢成熟性畸胎瘤組120例，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組162例。其中，卵巢癌組按照病理分型：漿液性腺癌152例，黏液性腺癌38例，透明細(xì)胞癌18例，子宮內(nèi)膜樣癌12例。按照FIGO分期：Ⅰ期33例，Ⅱ期40例，Ⅲ期99例，Ⅳ期35例，分期不明13例。入選病例均排除妊娠和盆腔炎等婦科疾病，無其他部位腫瘤病史，無高血壓病、糖尿病及肝腎功能異常等內(nèi)科慢性病史。上皮性卵巢癌組年齡19～77歲，平均45歲，卵巢上皮性交界性腫瘤組年齡15～77歲，平均42歲，卵巢成熟性畸胎瘤組年齡14～75歲，平均41歲，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組22～68歲，平均41歲，4組患者年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集 4組患者于術(shù)前2～3 d在空腹條件下抽取肘靜脈血5 ml，送本院檢驗(yàn)科進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物濃度檢測(cè)。

1.2.2 檢測(cè)方法 所有血液標(biāo)本置于未加抗凝劑的試管中，室溫下靜置30min，低速離心機(jī)以3000r/min離心10 min，分離血清并進(jìn)行測(cè)定。采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法檢測(cè)CA125、CA199及HE4，采用酶速率法檢測(cè)LDH。使用正規(guī)檢測(cè)儀器及原裝配套試劑，操作過程嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作說明書進(jìn)行。

1.2.3 結(jié)果判定 CA125≥35u/ml，CA199≥35u/ml，LDH≥240 u/ml，絕經(jīng)前HE4≥70 pmol/L，絕經(jīng)后HE4≥140 pmol/L判定為陽性。聯(lián)合檢測(cè)采用平行診斷實(shí)驗(yàn)即有一項(xiàng)檢測(cè)為陽性即判定聯(lián)合檢測(cè)陽性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，腫瘤標(biāo)志物濃度水平的個(gè)體差異較大，呈非正態(tài)分布，用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（P25，P75）表示，多組比較用秩和檢驗(yàn)，兩兩比較用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。診斷效能評(píng)價(jià)指標(biāo)以敏感性、特異性、Youden指數(shù)、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、陽性似然比、陰性似然比、Kappa值及ROC曲線下面積表示，用Z檢驗(yàn)進(jìn)行比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組腫瘤標(biāo)志物濃度水平

上皮性卵巢癌組 CA125、CA199、HE4和 LDH濃度水平均高于其他3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。卵巢上皮性交界性腫瘤組HE4濃度水平高于卵巢成熟性畸胎瘤組及卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），而卵巢成熟性畸胎瘤組與卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。卵巢成熟性畸胎瘤組CA125濃度水平低于卵巢上皮性交界性腫瘤組和卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），而卵巢上皮性交界性腫瘤組與卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。卵巢上皮性交界性腫瘤組、卵巢成熟性畸胎瘤組、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組3組間比較CA199及LDH濃度水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)檢測(cè)對(duì)上皮性卵巢癌的診斷價(jià)值

上皮性卵巢癌組為觀察組，卵巢上皮性交界性腫瘤組、卵巢成熟性畸胎瘤組、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組為對(duì)照組，將腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果與組織病理學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：①真實(shí)性：CA125和HE4的敏感性較高，分別為92.73%和73.18%；LDH和HE4的特異性較高，分別為99.17%和98.89%；陽性似然比從高到低排序?yàn)?HE4、LDH、CA125及CA199，分別為 65.93、46.00、1.72 合 1.03；陰性似然比從低到高排序?yàn)?CA125、HE4、LDH及 CA199，分別為 0.16、0.27、0.62 及 0.97；HE4 的 Youden 指數(shù)最高為72.09%，其次是CA125和LDH，最低是CA199為1.54%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），而CA125（38.84%）和LDH（37.35%）兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。②可靠性：Kappa值從高到低排序?yàn)镠E4、LDH 和 CA125，分別為 0.758、0.423 及 0.336，與金標(biāo)準(zhǔn)診斷結(jié)果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），CA199的Kappa值與金標(biāo)準(zhǔn)診斷結(jié)果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。③收益性：陽性預(yù)測(cè)值從高到低排序?yàn)镠E4、LDH、CA125及CA199，分別為97.58%、96.55%、51.26%和38.58%；陰性預(yù)測(cè)值從高到低排序?yàn)镃A125、HE4、LDH和CA199，分別為91.21%、85.78%、72.41%及 62.89%。④CA125、CA199、HE4和 LDH的ROC曲線下面積（A）與完全隨機(jī)情況下獲得的面積（AZ=0.5）比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其中，HE4的ROC曲線下面積最大為0.952，其次是CA125和LDH，CA199最小為0.572，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），CA125和 LDH的 ROC曲線下面積均為0.873，兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2和圖1。

2.3 腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)上皮性卵巢癌的診斷價(jià)值

上皮性卵巢癌組為觀察組，卵巢上皮性交界性腫瘤組、卵巢成熟性畸胎瘤組、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組為對(duì)照組，將腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果與組織病理學(xué)檢查進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：①4項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的敏感性優(yōu)于6項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)，3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)優(yōu)于兩項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)，而特異性則與之相反，其中，CA125、CA199、HE4和LDH 4項(xiàng)聯(lián)合的敏感性最高為97.73%，特異性最低為25.00%。②聯(lián)合檢測(cè)組的ROC曲線下面積與完全隨機(jī)情況下獲得的面積比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中，CA125、CA199、HE4 及 LDH 4項(xiàng)聯(lián)合的曲線下面積最大為0.973，CA125、HE4 2項(xiàng)聯(lián)合的曲線下面積最小為0.954，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3和圖2。

圖1 CA125、CA199、HE4、LDH 單項(xiàng)檢測(cè)診斷上皮性卵巢癌的ROC曲線

表2 CA125、CA199、HE4和LDH單項(xiàng)檢測(cè)對(duì)上皮性卵巢癌的診斷價(jià)值

表3 CA125、CA199、HE4及LDH聯(lián)合檢測(cè)對(duì)上皮性卵巢癌的診斷價(jià)值

圖2 CA125、CA199、HE4、LDH 聯(lián)合檢測(cè)診斷上皮性卵巢癌的ROC曲線

3 討論

CA125是目前臨床應(yīng)用最廣的腫瘤標(biāo)志物，不僅與胃癌、乳腺癌及肺癌等惡性腫瘤相關(guān)[3-4]，許多研究顯示，在50%～90%的卵巢癌患者中CA125檢測(cè)呈陽性[5]，是卵巢上皮性癌尤其是漿液性癌的首選標(biāo)志物，對(duì)卵巢癌診斷和病情監(jiān)測(cè)有重要價(jià)值[6]，但CA125對(duì)卵巢癌特異性不高，在卵巢良性、交界性腫瘤及子宮內(nèi)膜異位癥中亦可有CA125升高[7]，同時(shí)CA125水平還會(huì)受到月經(jīng)周期、炎癥及結(jié)核等諸多因素嚴(yán)重影響[8-9]。本研究結(jié)果顯示，上皮性卵巢癌組CA125濃度水平高于卵巢上皮性交界性腫瘤組、卵巢成熟性畸胎瘤組和卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組（P=0.000），卵巢上皮性交界性腫瘤組和卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組CA125也有不同程度的升高，但其升高水平低于上皮性卵巢癌組。CA125診斷上皮性卵巢癌的敏感性高達(dá)92.73%，特異性為46.11%，ROC曲線下面積為0.873，顯示出較好的診斷價(jià)值（P=0.000），筆者的研究與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果相符。本研究中CA125的Kappa值僅為0.336，表明CA125對(duì)上皮性卵巢癌的診斷一致性較低（P=0.000），可能與CA125在卵巢上皮性交界性腫瘤組和卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組有一定程度表達(dá)有關(guān)，因此，CA125準(zhǔn)確診斷上皮性卵巢癌的能力仍有不足。

CA199通常作消化道惡性腫瘤的檢測(cè)指標(biāo)[10]，在胰腺癌和結(jié)、直腸癌患者血清中濃度升高，近年研究發(fā)現(xiàn)其在卵巢癌的診斷中也有重要價(jià)值，是診斷卵巢黏液性腺癌和透明細(xì)胞癌較為理想的指標(biāo)，同時(shí)在卵巢交界性、良性腫瘤以及卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫中有也有一定程度的表達(dá)[11-12]。本研究表明，上皮性卵巢癌組患者血清中CA199呈高表達(dá)并高于其他3組（P<0.008），而3組對(duì)照組間CA199水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。相關(guān)研究顯示，CA199診斷卵巢漿液性和黏液性癌的敏感性分別為20.1%、78.2%，診斷卵巢黏液性癌優(yōu)勢(shì)明顯[13]。本研究中，CA199診斷上皮性卵巢癌的敏感性為56.82%，與朱亞林等的研究結(jié)果相近[14]，但特異性僅為44.72%，ROC曲線下面積僅為0.572，診斷價(jià)值較差（P<0.05），低于候娟娟等的研究結(jié)果[15]，這可能與上皮性卵巢組中黏液性癌及透明細(xì)胞癌樣本例數(shù)較少有關(guān)，說明CA199單獨(dú)作為上皮性卵巢癌的診斷指標(biāo)價(jià)值還不高。

HE4在上皮性卵巢癌組織中呈高表達(dá)，在腫瘤旁組織和良性腫瘤中呈低表達(dá)狀態(tài)，因此HE4可作為區(qū)分卵巢腫瘤良、惡性的標(biāo)志物，KALOGERA等的研究也表明，HE4對(duì)卵巢癌和其他卵巢良性疾病具有鑒別診斷的價(jià)值[16]。另外，HE4在漿液性卵巢癌和子宮內(nèi)膜樣卵巢癌中的表達(dá)分別為93%和100%，是診斷漿液性卵巢癌和子宮內(nèi)膜樣卵巢癌的一種新型腫瘤標(biāo)志物[17-18]。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，HE4診斷卵巢癌的敏感性與CA125相當(dāng)，而特異性更高，特別是對(duì)于早期卵巢癌的診斷具有較大潛力[19-20]。本研究顯示，上皮性卵巢癌組的HE4血清濃度水平高于其他3組（P=0.000），HE4診斷上皮性卵巢癌的敏感性和特異性都很高，分別為73.18%和98.89%，ROC曲線下面積為0.952，Kappa值為0.758，HE4在上皮性卵巢癌的診斷中顯示出非常高的診斷價(jià)值和診斷一致性（P=0.000），筆者的研究與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果相符[21-22]。

LDH表達(dá)增高通常見于心肌梗死、傳染性單核細(xì)胞增多癥、急性肝炎及淋巴瘤等疾病，卵巢惡性腫瘤生長(zhǎng)時(shí)，血清LDH水平隨著病情進(jìn)展而升高，尤其到腫瘤晚期時(shí)升高明顯[23]。近年來許多研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌血清LDH水平高于卵巢良性腫瘤，但早期卵巢癌LDH升高不明顯，且不同病理類型的卵巢癌之間LDH增高水平無明顯差異，表明LDH雖然有助卵巢良惡性腫瘤的鑒別，但對(duì)卵巢癌的早期診斷及病理類型鑒別診斷意義不大[24-25]。本研究顯示，上皮性卵巢癌組LDH血清濃度水平高于其他3組（P=0.000），而3組對(duì)照組中僅有3例LDH升高。本文中LDH診斷上皮性卵巢癌的敏感性只有38.18%，特異性高達(dá)99.17%，且ROC曲線下面積為0.873，Kappa值為0.423，顯示出LDH對(duì)上皮性卵巢癌的診斷具有較好的診斷價(jià)值和中度診斷一致性（P=0.000）。

本研究結(jié)果顯示，CA125、CA199、HE4及 LDH 4項(xiàng)聯(lián)合診斷上皮性卵巢癌的敏感性最高為97.73%，特異性最低為25.00%，這表明聯(lián)合檢測(cè)的敏感性隨著聯(lián)合項(xiàng)增加而提高，同時(shí)特異性卻降低。腫瘤標(biāo)志物4項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的ROC曲線下面積為0.973，高于單項(xiàng)檢測(cè)、兩項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)及3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)，這表明CA125、CA199、HE4及LDH 4項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)具有非常高的診斷價(jià)值。另外，筆者也發(fā)現(xiàn)，雖然CA125、CA199、HE4及LDH 4項(xiàng)聯(lián)合的敏感性比HE4單項(xiàng)有優(yōu)勢(shì)，但特異性非常低，可能與CA125、CA199的假陽性率和LDH的假陰性率高有關(guān)，與同類研究結(jié)果相符。

綜上所述，CA125、CA199、HE4 及 LDH 在上皮性卵巢癌組中呈高水平表達(dá)，血清濃度水平高于其他3組。其中，HE4診斷上皮性卵巢癌的敏感性及特異性均較高，且Kappa值>0.75，ROC曲線下面積>0.9，結(jié)合診斷實(shí)驗(yàn)的其他評(píng)價(jià)指標(biāo)，如Youden指數(shù)、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、陽性似然比及陰性似然比來進(jìn)行綜合評(píng)估，可得出HE4診斷上皮性卵巢癌的能力最好，其次是LDH和CA125，而CA199的診斷能力較差。雖然CA125、CA199、HE4及LDH四項(xiàng)聯(lián)合診斷上皮性卵巢癌的敏感性高達(dá)97.73%，ROC曲線下面積高達(dá)0.973，體現(xiàn)出極高的診斷價(jià)值，是比較理想的聯(lián)合檢測(cè)組合，但要注意的是由于聯(lián)合檢測(cè)在提高上皮性卵巢癌診斷的敏感性的同時(shí)也相應(yīng)降低特異性，所以臨床診斷時(shí)需排除假陽性，應(yīng)用中應(yīng)緊密結(jié)合臨床表現(xiàn)，特別是影像特點(diǎn)及病理組織學(xué)檢查綜合加以判斷[26]。

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Clinical value of commonly used tumor markers in epithelial ovarian cancer diagnosis

Xi-Yun Zhang,Patiman Mijit,Guzalnur Abliz
(Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi,Xinjiang 830011,China)

R737.31

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.15.013

1005-8982（2017）15-0062-06

2017-02-28

古扎麗努爾·阿不力孜，E-mail：gulnr@qq.com