營養(yǎng)不良－炎癥－動脈粥樣硬化綜合征對維持性血液透析患者預(yù)后的影響

李 萍 楊 杰 蔡明玉

·論著·

營養(yǎng)不良－炎癥－動脈粥樣硬化綜合征對維持性血液透析患者預(yù)后的影響

李 萍 楊 杰 蔡明玉

目的 探討營養(yǎng)不良－炎癥－動脈粥樣硬化（malnutrition－inflammation－atherosclerosis syndrome，MIAS）綜合征對維持性血液透析患者預(yù)后的影響。方法 選擇2013年1月至2016年1月在第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院血液凈化中心維持性血液透析3個月以上的患者256例，收集患者C反應(yīng)蛋白、白蛋白、腦鈉肽、血紅蛋白、血鈣、血磷、全段甲狀旁腺素、β2－微球蛋白、Kt／V水平等。將白蛋白＜35 g／L定義為營養(yǎng)不良，C反應(yīng)蛋白≥8 mg／L定義為存在微炎癥，動脈粥樣硬化包括冠狀動脈疾病、外周血管疾病以及腦血管疾病；根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)將入選患者分成合并MIAS組（即觀察組）及無MIAS組（即對照組）。比較2組患者的臨床基礎(chǔ)資料及1年、2年、3年生存率和全因死亡風(fēng)險。結(jié)果 觀察組71例，其中男45例，女26例，平均年齡（60．1±15．1）歲，透析時間（62．75±36．87）個月，血紅蛋白（96．56±17．27）g／L；對照組185例，其中男110例，女75例，平均年齡（55．8±15．4）歲，平均透析時間（51．43±27．74）個月，Hb（106．09±18．3）g／L。與對照組比較，觀察組患者年齡偏大、透析時間較長、Hb較低，均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0．05）。2組患者的1、2、3年生存率分別為：對照組99．5%、94．1%、88．1%，觀察組95．8%、83．1%、80．3%。觀察組患者的生存率顯著低于對照組（Log rank13．419，P＝0．000）。與對照組相比，觀察組患者全因死亡風(fēng)險為2．86（95%CI 1．59～5．17，P＝0．000），經(jīng)校正后仍然有統(tǒng)計學(xué)意義（HR2．18，95%CI 1．13～4．21，P＝0．021）。結(jié)論 維持性血液透析患者存在的MIAS是患者全因死亡獨(dú)立危險因素，明顯影響透析患者的長期預(yù)后，是病死率增高的重要原因。

營養(yǎng)不良；動脈粥樣硬化；維持性血液透析；預(yù)后

蛋白－能量營養(yǎng)不良在維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者中有較高的發(fā)生率，常常并發(fā)感染、心腦血管疾病等嚴(yán)重并發(fā)癥，影響生活質(zhì)量和長期生存率。早在1999年Stenvinkel等［1］提出，在慢性腎衰竭透析患者中存在營養(yǎng)不良－炎癥－動脈粥樣硬化綜合征（malnutritioninflammation－atherosclerosis syndrome，MIAS），MIAS各因素間相互影響、相互促進(jìn)，可影響患者的生存率。本研究主要探討MIAS對MHD患者預(yù)后的影響。

資料與方法

一、研究資料

選擇2013年1月至2016年1月在第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院血液凈化中心行MHD治療3個月以上的患者256例，其中男155例，女101例，年齡22～80歲，平均年齡（57．0±15．4）歲，平均透析時間（54．5±30．8）個月。256例MHD患者原發(fā)病分別為慢性腎小球腎炎160例，糖尿病腎病66例，高血壓腎病11例，多囊腎病8例，狼瘡腎炎7例，梗阻性腎病2例，痛風(fēng)性腎病1例，間質(zhì)性腎炎1例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①18～80周歲；②診斷為慢性腎衰竭，規(guī)律透析（每周3次，每次4 h）；③同意參加研究，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期有感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、活動性晚期惡性腫瘤或消化道疾病、活動性肝炎等導(dǎo)致營養(yǎng)不良的因素；②有自身免疫性疾病、風(fēng)濕性疾病活動。

二、方法

1．透析資料 所有患者血液透析時采用碳酸氫鹽透析液（Na＋140 mmol／L，HCO－332 mmol／L），血管通路為動靜脈內(nèi)瘺或深靜脈置管，血流量范圍為200～300 ml／min。透析機(jī)為瑞典金寶AK95s。透析器為旭化成REXEED系列的透析器，膜面積1．3～1．8 m2，透析液流量500 ml／min。

2．觀察指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn) 收集患者透析前C反應(yīng)蛋白（C－reactive protein，CRP）、白蛋白（albumin，Alb）、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血鈣、血磷、全段甲狀旁腺素（immunoreactive parathyroid hormone，iPTH）、β2－微球蛋白（β2－microglobulin，β2－MG），并計算Kt／V水平等。

將Alb＜35 g／L定義為營養(yǎng)不良，將CRP≥8 mg／L定義為存在微炎癥狀態(tài)，動脈粥樣硬化包括冠狀動脈疾?。ㄐ募」Ｈ⑿慕g痛、冠脈搭橋、冠脈血管介入手術(shù)）、外周血管疾病（動脈硬化性閉塞癥、動脈血栓形成）以及腦血管疾?。X梗塞、TIA、腦出血）。

3．分組 將同時存在營養(yǎng)不良、微炎癥狀態(tài)和動脈粥樣硬化疾病稱為MIAS［1］，根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)將入選患者分成合并MIAS組（即觀察組）及無MIAS組（即對照組）。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 18．0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示；計量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗或Mann－Whitney U檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan－Meier法分析2組患者生存率，采用Cox比例風(fēng)險模型分析MIAS對患者全因死亡的影響；P＜0．05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料比較

觀察組71例，其中男45例，女26例，平均年齡（60．1±15．1）歲，透析時間（62．75±36．87）個月，Hb（96．56±17．27）g／L；原發(fā)病分別為糖尿病17例，慢性腎小球腎炎43例，其他11例。對照組185例，其中男110例，女75例，平均年齡（55．8±15．4）歲，透析時間（51．43±27．74）個月，Hb（106．1± 18．3）g／L；原發(fā)病分別為糖尿病49例，慢性腎小球腎炎117例，其他19例。與對照組比較，觀察組患者年齡偏大、透析時間較長、Hb較低，均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0．05）。2組BNP、血鈣、血磷、iPTH、β2－MG、Kt／V均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05）。

二、生存率比較

2組患者的1、2、3年生存率分別為：對照組99．5%、94．1%、88．1%，觀察組95．8%、83．1%、80．3%。觀察組患者的生存率明顯低于對照組（Log rank13．419，P＝0．000）。與對照組相比，觀察組患者全因死亡風(fēng)險為2．86（95%CI 1．59～5．17，P＝0．000），經(jīng)校正后仍然有統(tǒng)計學(xué)意義（HR 2．18，95%CI 1．13～4．21，P＝0．021）。（表1）

表1 MIAS全因死亡風(fēng)險

討 論

Alb水平是反映機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)最經(jīng)典的指標(biāo)，在本研究觀察組患者Alb僅為（30．96± 3．12）g／L，顯著低于對照組，且與對照組相比，年齡更大、透析時間更長。MHD患者常常合并營養(yǎng)不良［2］，其主要原因有：①使用生物相容性低的透析器，可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)蛋白質(zhì)的分解加速，引起營養(yǎng)不良；②血液透析過程中營養(yǎng)物質(zhì)的丟失是造成血液透析患者營養(yǎng)不良的重要原因；③透析不充分性可引起患者營養(yǎng)攝入減少、厭食；④部分MHD患者可出現(xiàn)精神、心理疾病，出現(xiàn)悲觀、絕望等情緒，可影響患者食物消化和吸收［3］；⑤內(nèi)分泌和代謝功能紊亂，包括胰島素抵抗、對生長激素和胰島素樣生長因子敏感性降低等，高胰島素血癥等可促進(jìn)蛋白質(zhì)分解和蛋白質(zhì)合成減少［4］；⑥代謝性酸中毒可引起蛋白質(zhì)和脂肪的分解代謝增加，亦可導(dǎo)致體內(nèi)多種酶活性受抑制，使患者出現(xiàn)食欲不振、惡心、嘔吐等；⑦M(jìn)HD患者普遍存在飲食單調(diào)且搭配不合理，導(dǎo)致食物攝入蛋白質(zhì)不足和消耗過多，其發(fā)病率達(dá)25%～76%［5］；且MHD患者可伴有慢性胃腸炎等會加重營養(yǎng)不良；⑧尿毒癥毒素中瘦素等中、大分子毒素常規(guī)血液透析清除效果差，容易在體內(nèi)蓄積，引起消化道癥狀；⑨慢性腎衰竭患者免疫功能較差，容易合并感染，可加劇體內(nèi)蛋白質(zhì)的分解，引起營養(yǎng)不良。

慢性腎衰竭患者的微炎癥狀態(tài)同時與營養(yǎng)不良亦存在重要相關(guān)性［6］。微炎癥狀態(tài)的MHD患者普遍存在營養(yǎng)不良，以往認(rèn)為能量和蛋白質(zhì)攝入不足、透析過程中某些氨基酸的丟失是其的主要原因，但是最近的研究發(fā)現(xiàn)透析患者體內(nèi)CRP和細(xì)胞因子水平可預(yù)測Alb濃度高低，炎性反應(yīng)參與透析患者低蛋白血癥的發(fā)生和發(fā)展。在本研究也發(fā)現(xiàn)CRP與Alb呈顯著的相關(guān)性。目前認(rèn)為微炎癥狀態(tài)導(dǎo)致營養(yǎng)不良的機(jī)制主要是炎癥因子抑制Alb及肌肉蛋白的合成，加速骨骼肌蛋白分解代謝，以及降低食欲，使?fàn)I養(yǎng)成分?jǐn)z入減少。微炎癥狀態(tài)時通過釋放炎性因子引起肌肉分解代謝增強(qiáng)，蛋白質(zhì)的合成減少而致低蛋白血癥。

慢性腎衰竭患者微炎癥狀態(tài)是一種非微生物感染引起的慢性進(jìn)展性、低強(qiáng)度非顯性炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎性細(xì)胞因子及炎癥標(biāo)志物輕度持續(xù)增高，并因此導(dǎo)致患者各種并發(fā)癥［7］。微炎癥狀態(tài)與微生物感染引起的全身急性炎癥是不同的疾病，微炎癥狀態(tài)是多種因素作用的結(jié)果，炎癥反應(yīng)輕微而持久，抗生素治療效果差。近年來在糖尿病、心腦血管疾病、代謝綜合征、慢性腎臟疾病等慢性進(jìn)展性疾病中均發(fā)現(xiàn)有慢性微炎癥狀態(tài)的存在。

慢性腎衰竭患者誘發(fā)炎癥產(chǎn)生的因素可分為兩類，一類是慢性腎衰竭患者代謝所產(chǎn)生的毒素及細(xì)胞因子排泄障礙，糖基化終產(chǎn)物及晚期氧化蛋白產(chǎn)物在體內(nèi)積聚，與單核巨噬細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合，分泌大量的黏附分子，并激活核因子κB（NF－κB），分泌大量炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素IL－6、IL－1及腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorsα，TNF－α）等，肝臟在這些炎癥細(xì)胞因子的刺激下，分泌大量急性時相蛋白如CRP、淀粉樣蛋白等。而慢性腎衰竭時腎臟不能將這些大分子炎性蛋白及細(xì)胞因子清除，導(dǎo)致血液中炎癥因子蓄積［8］。Panichi等［9］發(fā)現(xiàn)慢性腎衰竭尚未透析患者IL－6、CRP明顯增高，其增高程度與肌配清除率呈負(fù)相關(guān)，這說明尿毒癥本身可引起炎癥反應(yīng)。另一類是MHD對微炎癥狀態(tài)的影響［10］：①由于透析膜的生物不相容性，血液與透析膜接觸后引起補(bǔ)體、白細(xì)胞、單核細(xì)胞變化，細(xì)胞因子、血管活性物質(zhì)的釋放，導(dǎo)致出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。研究表明銅仿膜可經(jīng)旁路途徑激活補(bǔ)體，C3a、C5a在透析患者明顯增高，C3a、C5a可以促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放，IL－1、TNF水平升高［11］。與銅仿膜相比，合成纖維膜可以使單核細(xì)胞釋放IL－6減少［12］。②透析液的污染。細(xì)菌不能通過完整的透析膜，但其產(chǎn)物如脂多糖、內(nèi)毒素等致熱原可以通過對流或反超濾進(jìn)入血液，激活單核細(xì)胞，合成大量的細(xì)胞因子，并激發(fā)免疫反應(yīng)。③血管通路尤其是長期靜脈留置導(dǎo)管處的隱匿感染及動靜脈內(nèi)瘺反復(fù)穿刺可激活炎癥細(xì)胞，產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，從而參與微炎癥狀態(tài)的維持。

微炎癥狀態(tài)的存在對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響。MHD患者動脈硬化性心臟病的病死率明顯上升，較普通人群高10～20倍［13］。在本研究結(jié)果中也提示：觀察組患者全因死亡風(fēng)險是對照組的2．86倍，經(jīng)不同模型校正后仍然有顯著差異?，F(xiàn)已明確動脈硬化本質(zhì)上是一種炎癥性疾病，機(jī)體的炎癥狀態(tài)與心血管疾病有關(guān)。目前研究認(rèn)為微炎癥狀態(tài)可以通過以下幾種途徑導(dǎo)致血管損傷：CRP通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)及與脂蛋白結(jié)合加重內(nèi)皮損傷［14］；血管細(xì)胞間黏附分子可增加單核巨噬細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，進(jìn)而誘發(fā)動脈硬化的發(fā)生發(fā)展［15－16］。Owen等［17］長期隨訪123例透析患者發(fā)現(xiàn)，CRP高的患者整體及心血管病死率明顯高于CRP低的患者，高CRP患者發(fā)生心肌梗死的危險是低CRP患者的3倍，表明炎癥在心血管并發(fā)癥中起重要作用。

MHD患者存在的MIAS是患者全因死亡獨(dú)立危險因素，明顯影響血液透析患者的長期預(yù)后，是病死率增高的重要原因。

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Effect of MIA syndrome on prognosis of maintenance hemodialysis patients

LI Ping，YANG Jie，CAI Ming－yu．
Department of Nephrology，Daping Hospital Research Institute of Surgery，the Third Military Medical University，Chongqing400016，China

Objective To study the effect of maintenance hemodialysis（MHD）patients complicated with malnutrition，inflammation and atherosclerosis（MIA）syndrome on the prognosis．Methods

The patients were recruited who have made MHD for more than three months in Hemopurification Center of our hospital between January，2013 and January，2016．If his or her serum albumin was＜35 g／L，malnutrition was defined；If his or her C－reactive protein was≥8 mg／L，micro－inflammation was defined．The cerebrovascular diseases include coronary artery diseases，peripheral vascular diseases and cerebrovascular diseases．The patients were divided into two groups based on above standards：observation group and control group．The survival rate and all－cause mortality risk in one year，two years and three years were compared．Results There were 71 patients in observation group［45 males and 26 females；mean age of（60．1±15．1）years；mean hemodialysis vintage of（62．75±36．87）months；mean hemoglobin of（96．56±17．27）g／L］，and there were 185 patients in control group［110 males and 75 females；mean age of（55．8±15．4）years；mean hemodialysis vintage of（51．43± 27．74）months；mean hemoglobin of（106．09±18．3）g／L］．The patients were older［（60．1±15．1）vs．（55．8±15．4），P＜0．05］，hemodialysis vintage was longer［（62．75±36．87）vs．（51．43± 27．74），P＜0．05］，and hemoglobin was lower［（96．56±17．27）vs．（106．09±18．3），P＜0．05］inobservation group than in control group．The one－，two－and three－year survival rate was 99．5%，94．1%and 88．1%in control group，and 95．8%，83．1%and 80．3%in observation group，respectiely．The survival rate in observation group was obviously lower than in control group（Log rank 13．419，P＝0．000）．As compared with control group，the all－cause mortality risk of patients in observation group was 2．86（95%CI，1．59－5．17，P＝0．000），which still had statistical significance after adjustment（HR2．18，95%CI，1．13－4．21，P＝0．210）．Conclusions The MIA syndrome existing in MHD patients is an independent risk factor for their all－cause mortality，which significantly impacts the long－term prognosis of the HD patients，and is an important reason for the increased fatality rate．

Malnutrition；Atherosclerosis；Maintenance hemodialysis；Prognosis

2016－09－14

2017－04－15）

10．3969／j．issn．1671－2390．2017．07．007

400016 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所腎內(nèi)科