阿帕替尼聯(lián)合立體定向放射治療用于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的研究

趙 鳳，田 偉，曾 銘，夏健齡，胡洪林，劉 浩，何陽科，朱學強，梁 良，敖 睿，謝 可

(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院 a．腫瘤中心;b．運營部，四川 成都 610072)

阿帕替尼聯(lián)合立體定向放射治療用于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的研究

趙 鳳a，田 偉b，曾 銘a，夏健齡a，胡洪林a，劉 浩a，何陽科a，朱學強a，梁 良a，敖 睿a，謝 可a

(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院 a．腫瘤中心;b．運營部，四川 成都 610072)

目的 探討阿帕替尼聯(lián)合立體定向放射治療(SBRT)用于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療中有無協(xié)同抗腫瘤作用及其有效性、安全性的評估。方法選擇前列腺癌骨轉(zhuǎn)移受試者29例，分為試驗組19例及對照組10例，分別給予250 mg阿帕替尼聯(lián)合或不聯(lián)合SBRT(劑量為6 gy/次，共計5次)治療。療效評價指標為癌痛評分及前列腺特異性抗原(PSA)的變化及不良反應(AE)發(fā)生的情況。結(jié)果試驗組平均疼痛評分變化優(yōu)于對照組。試驗組患者出現(xiàn)PSA下降50%以上多于對照組，兩組PSA下降持續(xù)時間均可達2～6月。放療并未增加3級不良反應的發(fā)生。結(jié)論服用250 mg阿帕替尼聯(lián)合SBRT可協(xié)同控制前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的病情及癌痛，不良反應可耐受，可進行大樣本試驗驗證。

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移;阿帕替尼;放療;前列腺特異性抗原;安全性;疼痛

骨轉(zhuǎn)移是前列腺癌晚期常見的并發(fā)癥，而骨轉(zhuǎn)移導致的疼痛嚴重影響患者的生活質(zhì)量。為控制疼痛，可選擇止痛藥物對癥處理，但這些藥物中潛在的高致毒性，和高昂的費用無法讓大多數(shù)IV期前列腺癌患者所接受。此外，姑息性放射治療(RT)也是可選擇的方式之一，其目的控制臨床癥狀，改善患者生活質(zhì)量［1］。立體定向放射治療(SBRT)與普通放射治療不同，可以在靶區(qū)形成高劑量區(qū)而在周圍組織中劑量急劇下降從而保護周圍組織［2］。

阿帕替尼作為一種抗VEGF的小分子藥物，可抑制多種實體腫瘤生長［3］。與阿帕替尼相關(guān)的不良事件通常與血管相關(guān)，如高血壓、蛋白尿及疲勞，而這些副反應通常是可控的［4］。在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床診治過程中，治療策略的選擇及改進、更有效的控制骨轉(zhuǎn)移灶進展及嚴重并發(fā)癥的發(fā)生尤為重要。本研究中，我們開展一個II期臨床研究，對于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移(SBPC)患者使用SBRT及阿帕替尼250 mg聯(lián)合治療對比單純放療，評價治療的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究于2016年5～9月在四川省人民醫(yī)院招募受試者共計29例，均經(jīng)病理確診為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的晚期患者，初始治療包括前列腺手術(shù)17例，局部放療2例，其余10例患者為初治患者。隨機納入試驗組及對照組，其中試驗組19例，對照10例。試驗組年齡分布在(52～80)歲［(67.2±2.0)歲］，病程(1～26)月，平均病程時長為(7.6±1.8)月。對照組年齡(57～81)歲［(69.9±3.2)歲］，病程(1～31)月［(9.6±2.4)月］。2組患者上述指標間比較差異無統(tǒng)計學學意義，具有可比性。納入標準:病理學證實的前列腺腺癌，年齡為18～90歲;有癥狀的骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌(骨掃描有陽性病灶或可測量病灶);入組前需停用任何可能降低前列腺特異性抗原(PSA)水平的中草藥或任何全身或局部使用的糖皮質(zhì)激素。進展期疾病需在停用上述制劑后入組;疾病進展需發(fā)生在去勢治療或內(nèi)分泌治療后?；颊咝栌锌蓽y量的病灶，進展評估采用(RECIST)標準。疾病進展患者無論是否有可測量病灶，需行骨掃描檢查及血清PSA水平檢測;需進行雙磷酸鹽治療病情穩(wěn)定4周后入組;未行化療或免疫治療(包括腫瘤疫苗，細胞因子或為控制前列腺癌而進行的生長因子治療);既往放療已完成4周以上，既往放射性核素治療(鍶，釤等)已完成8周以上;排除標準:對含聚山梨醇酯80的藥物有嚴重過敏史;有自身免疫性疾病的患者，或有自身免疫性疾病需要全身或局部糖皮質(zhì)激素治療的患者(白癜風患者除外);既往接受過任何抗CTLA-4治療的患者;有活動性感染需要治療的;本身為慢性疼痛患者;有其他合并癥需局部或全身使用糖皮質(zhì)激素或入組前4周內(nèi)行全身或局部使用糖皮質(zhì)激素(吸入性糖皮質(zhì)激素除外)。本研究經(jīng)過四川省人民醫(yī)院倫理委員會審批，患者在納入研究前均簽署知情同意書。

1.2 方法對照組予SBRT治療骨轉(zhuǎn)移部位(不超過5處)，每個骨轉(zhuǎn)移部位劑量為6 Gy/次，共計5次，總劑量 30 Gy，其劑量制定參考 AAPM TG 101［5］。試驗組除放療外加用阿帕替尼250 mg/天，持續(xù)服用直至病情進展，病情進展的判定采用實體瘤療效評價標準RECIST(1.1)?；颊咴谥委熗瓿珊蟀肽陜?nèi)每2周隨訪一次，之后每4～6周隨訪一次持續(xù)3個月，并保持此隨訪頻率直至腫瘤進展、治療不耐受或死亡。疼痛的評估采用PSOCQ方法?？鼓[瘤療效的評估根據(jù)PCWG1標準，采用檢測血清PSA變化的方法，在試驗開始第1天、第2周、第1月、第3月分別評估一次，PSA下降持續(xù)時間是指PSA下降后到再次升高過程中的時間長度。不良反應的評估標準采用常見不良反應事件評價標準(CTCAE)V4.0。

1.3 統(tǒng)計學方法使用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件包進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用重復測量的方差分析，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用秩和檢驗進行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 抗腫瘤療效評估-平均疼痛評分兩組平均疼痛評分情況差異有統(tǒng)計學意義(F=4.588，P=0.043)，見表 1。

表1 抗兩組平均疼痛評分 (分)

2.2 抗腫瘤療效評估-PSA下降率及持續(xù)時間試驗組有12例(63%)患者出現(xiàn)PSA下降50%以上，而對照組只有5例(50%)，兩組PSA下降持續(xù)時間均可達2～6月。

2.3 不良反應在試驗組中常見的 (≥15%)不良反應為黏膜炎、膽紅素升高、手足綜合征、中性粒細胞降低等，其他包括疲乏、厭食、血小板減少、頭暈、腹瀉、皮膚潰瘍等。7例患者(36.8%)出現(xiàn)3級不良反應，未發(fā)現(xiàn)腸穿孔、心肌炎、肺炎等不良反應。放療并未增加3級不良反應的發(fā)生，3例患者因不耐受不良反應而退出實驗。對照組常見的不良反應為黏膜炎、膽紅素升高、蛋白尿等。

表2 兩組不良反應比較 ［n(%)］

3 討論

在本研究中，我們進行了阿帕替尼SBRT治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者有效性的研究，結(jié)果顯示，在試驗組患者中，大多數(shù)患者病情穩(wěn)定，表明這種聯(lián)合治療方式具有基本的抗腫瘤活性，且安全性好。并且試驗組疼痛評分較對照組顯著降低，疼痛控制時間更長，差異具有統(tǒng)計學意義。

阿帕替尼為一種抗VEGF的小分子，在基礎(chǔ)實驗中被證明其活性為抑制VEGF通路結(jié)合VEGF受體，下調(diào)血管內(nèi)皮增殖和抑制腫瘤血管生成。早期的臨床試驗證實，阿帕替尼在多種癌癥包括胃癌、乳腺癌和肺癌表現(xiàn)出抗腫瘤活性［6］。阿帕替尼單藥對于IV期胃癌總生存期(OS)有所改善［7］，對于二線化療失敗的患者，阿帕替尼與安慰劑相比，明顯改善OS(對比安慰機組改善延長約6.5個月)［8］。與阿帕替尼相關(guān)的不良事件通常與血管相關(guān)，如高血壓，蛋白尿，疲勞，而這些副反應通常是可控的［4］。

SBRT因為其治療時間短和更高的有效率在世界范圍內(nèi)被廣泛應用。對于前列腺癌患者而言，使用包括多西他賽、卡巴他賽、阿比特龍、enzalutamide和氯化鐳-223等抗腫瘤藥物，其疼痛癥狀緩解率高，但對于血清PSA無明顯作用［9～13］。對于不同類型的腫瘤，抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的治療中已獲得國際和國內(nèi)廣泛認可，以貝伐珠單抗為例，該藥是美國第一個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥。它通過體內(nèi)、體外檢測系統(tǒng)證實IgG1抗體能與VEGF結(jié)合并阻斷其生物活性，抑制腫瘤血管生成，達到抗腫瘤目的。有學者報道在體外實驗中前列腺腫瘤干細胞在聯(lián)合抗VEGF/VEGFR-t的治療中加用P-Rex1或 Rac1抑制劑可顯著提高抗腫瘤療效［8］。而體內(nèi)實驗國外有學者報道多西他賽聯(lián)合貝伐珠單抗及激素剝奪治療(ADT)對于前列腺癌生化復發(fā)患者可取得良好的抗腫瘤效果［9］。有II期臨床實驗表明，貝伐珠單抗聯(lián)合來那度胺對比多西他賽聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)移性激素抵抗前列腺癌患者，抗血管生成治療可使患者有更好的臨床獲益，PFS及OS分別為18.2月和24.6月［14］。阿帕替尼治療進展或二線化療失敗的轉(zhuǎn)移性胃癌患者的III期臨床實驗中可顯著改善總生存(OS)(6.5月vs4.7月，P=0.015)和無進展生存期(PFS)(2.6月vs1.8月，P＜0.001)。

本試驗第一次報道小分子TKI在癌痛控制中的潛在活性，其機制仍待進一步研究。我們推測可能有2種方式，其一血管“正?；毕嚓P(guān)通路:阿帕替尼除 VEGFR-2 外有其他多靶點抗腫瘤活性［13，15］。眾所周知腫瘤微血管是脆弱的并且對于射線極其敏感，許多證據(jù)表明SBRT不止可以直接殺死腫瘤細胞，還可影響腫瘤血管的生成，導致腫瘤微環(huán)境缺血，并在放療完成后的幾天出現(xiàn)次級抗腫瘤效應，導致腫瘤生長的血供中斷［16～19］。之前有小分子TKI聯(lián)合放療在小鼠中的報道。El Kaffas等人報道舒尼替尼聯(lián)合放療能夠影響小鼠腫瘤血供，這是對比單純放療或單純舒尼替尼治療所沒有的協(xié)同抗腫瘤作用［13］。TKI及放療的聯(lián)合同樣在人實體瘤中有所報道［20～22］。其二，直接抗腫瘤作用:對于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者，PSA的下降意味著抗腫瘤治療有效。在本試驗中可以看到這種抗腫瘤效應持續(xù)時間不大于4個月，PSA即會出現(xiàn)反彈，這種反彈意味著治療出現(xiàn)耐受。這種腫瘤耐受的情況對比于乳腺癌或胃癌的患者出現(xiàn)的更早［2，9～11］。在本試驗可以看到阿帕替尼和放療具有協(xié)同抗腫瘤作用，而這種協(xié)同控制癌痛的作用可持續(xù)數(shù)月，而最佳的組合方式如藥物劑量及放療劑量等仍有待進一步探索。

本試驗仍有不足之處，首先，本試驗樣本量較小，限制了其他可能得到的差異的探索，并且入組的患者存在一定的選擇偏倚，試驗對象隨訪時間較短等，擬在下一步的試驗中進一步完善。

在本研究中，試驗組相較于對照組而言，有更好的癌痛控制率，并且緩解時間更長，抗腫瘤效果更好，不良反應可耐受，提示阿帕替尼聯(lián)合SBRT有可能作為新的控制前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的治療模式之一。

［1］Fontanella C，Ongaro E，Bolzonello S，Guardascione M，F(xiàn)asola G，Aprile G．Clinical advances in the development of novel VEGFR2 inhibitors［J］．Ann Transl Med，2014，2(12):123．

［2］Hu X，Zhang J，Xu B，et al．Multicenter phase II study of apatinib，a novel VEGFR inhibitor in heavily pretreated patients with metastatic triple-negative breast cancer［J］．Int J Cancer，2014，135(8):1961-1969．

［3］de Bono JS，Oudard S，Ozguroglu M，et al．Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment:a randomised open-label trial［J］．Lancet，2010，376(9747):1147-1154．

［4］Benedict SH，Yenice KM，F(xiàn)ollowill D，et al．Stereotactic body radiation therapy:the report of AAPM Task Group 101［J］．Med Phys，2010，37(8):4078-4101．

［5］Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al．New Guidelines to E-valuate the Response to Treatment in Solid Tumors［J］．J Natl Cancer Inst，2000，92(3):205-216．

［6］de Bono JS，Logothetis CJ，Molina A，et al．Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer［J］．N Engl J Med，2011，364(21):1995-2005．

［7］Scher HI，F(xiàn)izazi K，Saad F，et al．Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy［J］．N Engl J Med，2012．367(13):1187-1197．

［8］Nilsson S，Heinrich D，O'Sullivan JM，et al．Updated analysis of the phase III，double-blind，randomized，multinational study of radium-223 chloride in castration-resistant prostate cancer(CRPC)patients with bone metastases［J］．J Clin Oncol，2012，30(18):4512．

［9］Scott AJ，Messersmith WA，Jimeno A．Apatinib:a promising oral antiangiogenic agent in the treatment of multiple solid tumors［J］．Drugs Today(Barc)，2015，51(4):223-229．

［10］Li J，Qin S，Xu J，et al．Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer:results from a randomized，placebocontrolled，parallel-arm，phase II trial［J］．J Clin Oncol，2013，31(26):3219-3225．

［11］Li J，Qin S，Xu J，et al．Randomized，Double-Blind，Placebo-Controlled Phase III Trial of Apatinib in Patients With Chemotherapy-Refractory Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction［J］．J Clin Oncol，2016，34(13):1448-1454．

［12］Salazar OM，Sandhu T，da MNW，et al．Fractionated half-body irradiation(HBI)for the rapid palliation of widespread，symptomatic，metastatic bone disease:a randomized Phase III trial of the International Atomic Energy Agency(IAEA) ［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，200，50(3):765-775．

［13］Park HJ，Griffin RJ，Hui S，Levitt SH，Song CW．Radiation-induced vascular damage in tumors:implications of vascular damage in ablative hypofractionated radiotherapy(SBRT and SRS) ［J］．Radiat Res，2012，177(3):311-327．

［14］Tannock IF，de Wit R，Berry WR，et al．Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer［J］．N Engl J Med，2004，351(15):1502-1512．

［15］Caraceni A，Portenoy RK．An international survey of cancer pain characteristics and syndromes．IASP Task Force on Cancer Pain［J］．International Association for the Study of Pain，1999，82(3):263-274．

［16］Kerns RD，Rosenberg R，Jamison RN，Caudill MA，Haythornthwaite J．Readiness to adopt a self-management approach to chronic pain:the Pain Stages of Change Questionnaire(PSOCQ) ［J］．Pain，1997，72(1-2):227-234．

［17］Bubley GJ，Carducci M，Dahut W，et al．Eligibility and response guidelines for phase II clinical trials in androgen-independent prostate cancer:recommendations from the Prostate-Specific Antigen Working Group［J］．J Clin Oncol，1999，17(11):3461-3467．

［18］Mahmood ST，Agresta S，Vigil CE，et al．Phase II study of sunitinib malate，a multitargeted tyrosine kinase inhibitor in patients with relapsed or refractory soft tissue sarcomas．Focus on three prevalent histologies:leiomyosarcoma，liposarcoma and malignant fibrous histiocytoma［J］．Int J Cancer，2011，129(8):1963-1969．

［19］Roviello G，Ravelli A，Polom K，et al．Apatinib:A novel receptor tyrosine kinase inhibitor for the treatment of gastric cancer［J］．Cancer Lett，2016，372(2):187-191．

［20］Clement JJ，Song CW，Levitt SH．Changes in functional vascularity and cell number following x-irradiation of a murine carcinoma［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，1976，1(7-8):671-678．

［21］Carmeliet P，Jain RK．Principles and mechanisms of vessel normalization for cancer and other angiogenic diseases［J］．Nat Rev Drug Discov，2011，10(6):417-427．

［22］Song CW，Park I，Cho LC，et al．Is indirect cell death involved in response of tumors to stereotactic radiosurgery and stereotactic body radiation therapy［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014，89(4):924-925．

Application of apatinib combined with radiotherapy in the treatment of prostate cancer with bone metastasis

ZHAO Fenga，TIAN Weib，ZENG Minga，XIA Jian-linga，HU Hong-lina，LIU Haoa，HE Yangkea，ZHU Xue-qianga，LIANG Lianga，Ao Ruia，XIE Kea(Sichuan Academy of Medical Sciences ＆ Sichuan Provincial People's Hospital，a．Cancer Center;b．Operations Management Department，Chengdu 610072，China)

XIE Ke

Objective Objective To Investigate whether there was a synergistic anti-tumor effect of apatinib in combination of stereotactic radiotherapy(SBRT)in the treatment of prostate cancer patients with bony metastasis，and evaluate its efficacy and safety．MethodsWe selected 29 prostate cancer patients with bony metastasis and divided them into experimental group(n=19)and control group(n=10)．The experimental group was given 250 mg apatinib daily combined with SBRT(6 Gy/fraction，5 fraction in total)while the control group was given 250 mg apatinib daily alone．The changes in serum prostate specifc antigen(PSA)and pain relief as well as adverse reaction were compared between the two groups．ResultsThe pain relief in the experimental group was superior to the control group．Patients with PSA declines of≥50%in the experimental group were more than that in the control group．The duration of PSA decline was 2～ 6 months in the both groups．SBRT did not increase the rate of 3-degree adverse reaction．ConclusionApatinib at dose of 250 mg daily in combination of RT synergized pain control．Further studies with large sample size are needed

Prostate cancer;Bone metastases;Apatinib;Radiotherapy;PSA;Safety;Pain

R737.25;R730

A

1672-6170(2017)04-0015-04

2017-05-15;

2017-06-09)

謝 可，女，博士，主任醫(yī)師，碩士研究生導師。四川省醫(yī)學會腫瘤專業(yè)委員會副主任委員，四川省免疫學會腫瘤免疫專業(yè)委員會副主任委員，四川省醫(yī)師協(xié)會腫瘤?？婆嘤栁瘑T會常委，西部放射治療委員會理事，四川省衛(wèi)生廳學術(shù)技術(shù)帶頭人。主要研究方向:腫瘤生物治療。