硫酸鋅糖漿穩(wěn)定性的研究

王曉煒，葉 琦

馬應龍藥業(yè)集團股份有限公司，湖北 武漢 430064

硫酸鋅糖漿穩(wěn)定性的研究

王曉煒，葉 琦

馬應龍藥業(yè)集團股份有限公司，湖北 武漢 430064

為解決硫酸鋅糖漿貯存期間穩(wěn)定性下降的問題，以一水枸櫞酸—二水枸櫞酸鈉緩沖液作為硫酸鋅糖漿的穩(wěn)定劑，研究了兩者不同的質量濃度比例、質量濃度總量對硫酸鋅糖漿pH值穩(wěn)定的效果，確定加有一水枸櫞酸（質量濃度為0.35 g∕L）和二水枸緣酸鈉（質量濃度為3.15 g∕L）緩沖溶液的硫酸鋅糖漿，720 d的效期內pH值下降了6.8%，未加pH穩(wěn)定劑的硫酸鋅糖漿pH值720 d的效期內下降了44%，差異顯著；結果表明1L硫酸鋅糖漿溶液中，一水枸櫞酸質量濃度∶二水枸緣酸鈉質量濃度=1∶3，兩者質量濃度總量為3.5 g∕L的緩沖溶液，可明顯提高硫酸鋅糖漿pH值的效果較好，產品品質得到很的提升.

硫酸鋅糖漿；枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液；pH穩(wěn)定劑

鋅是人體必需的微量元素，為體內許多酶的重要組成成份，具有促進生長發(fā)育、增強免疫力、抗感染、改善味覺等作用.缺乏時，生長停滯、生殖無能、傷口不易愈合、機體衰弱，還可發(fā)生結膜炎、口腔炎、舌炎、食欲缺乏、異食癖、慢性腹瀉、味覺喪失、痤瘡等.鋅對兒童生長發(fā)育尤為重要.硫酸鋅糖漿可用于缺鋅患者補鋅，治療小兒厭食癥［1-5］、小兒缺鋅［6-7］、痤瘡［8］、小兒口腔潰瘍［9］、復發(fā)性口瘡［10］等多種病癥.

處方：硫酸鋅2 g，蔗糖650 g，羥苯乙酯0.48 g，乙醇適量，水適量，制成1 000 mL.

制法：取650 g蔗糖，350 mL～400 mL純化水，加熱至90℃～100℃，攪拌溶解，然后冷卻至58℃～62℃，得溶液A；用體積分數95%乙醇2 mL～5 mL溶解0.48 g羥苯乙酯，加入到溶液A中，攪拌均勻，得溶液B；用50 mL～100 mL純化水溶解2 g無水硫酸鋅后加入到溶液B中，攪拌均勻后，加水至1 000 mL，攪拌均勻，即得.

硫酸鋅糖漿質量標準（國家藥品標準化學藥品地方標準升國家標準第四冊WS-10001-（HD-0382）-2002）中規(guī)定pH值為3.5～5.5，該產品按規(guī)定條件存放，該批pH值持續(xù)下降，不到720 d的有效期，即小于3.5（見表1），基于此，有必要使硫酸鋅糖漿在有效期內，其pH值保持相對穩(wěn)定.

表1 硫酸鋅糖漿自然留樣測試結果Tab.1 Sample test results of zinc sulfate syrup in natural retention

1 實驗部分

1.1 材料與試劑

硫酸鋅、羥苯乙酯、枸櫞酸、枸櫞酸鈉，湖南爾康制藥股份有限公司生產；蔗糖，廣西鳳糖生化股份有限公司生產；乙醇，吉林省新天龍實業(yè)股份有限公司生產，皆為藥用級.氫氧化鈉，分析純.口服液體藥用PET瓶，佛山市南方包裝有限公司生產.

1.2 實驗方法

1.2.1 加pH調節(jié)劑調節(jié)硫酸鋅糖漿的pH值 每個處方配制三批，每批1 000 mL將硫酸鋅、蔗糖、羥苯乙酯分別用純化水、體積分數95%乙醇溶解后，混勻，加批pH調節(jié)劑，再加水至1 000 mL，攪勻，即得.樣品分裝于口服液體藥用PET瓶中，40℃、RH75%進行加速試驗，定期測定pH值（見表2）.（pH值按中國藥典 2010年版二部附錄Ⅵ H［11］進行測定，下同）.

1.2.2 用枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖對作為硫酸鋅糖漿的pH穩(wěn)定劑 緩沖溶液的緩沖作用與酸∕鹽的比值、總濃度、各組分濃度之比有關，緩沖容量與總濃度成正比，組分濃度之比大多在1∶10之間，如果濃度相差懸殊，某一組分的濃度太小，溶液的緩沖能力就可能減弱.枸櫞酸鈉水溶液pH值約為8，按m（枸櫞酸）∶m（枸櫞酸鈉）（質量比）為1∶3、1∶6、1∶9、1∶12，總量為 2、2.5、3.5、5.95（g∕L）（見表 3）進行，制備了樣品：將硫酸鋅、蔗糖、羥苯乙酯分別用純化水、體積分數95%乙醇溶解后，混勻，依次加入枸櫞酸、枸櫞酸鈉的水溶液，再加水至1 000 mL，攪勻，即得.樣品分裝于口服液體藥用PET瓶中，40℃、RH75%進行加速試驗，定期測定pH值（見表4）.

表2 加有不同pH穩(wěn)定劑的硫酸鋅糖漿試驗樣品pH值加速測試（40℃±2℃，RH75%±5%）記錄Tab.2 Accelerated test of zinc sulfate syrup sample containing different pH stabilizers

表3 枸櫞酸和枸櫞酸鈉比例和總量均勻設計表Tab.3 Uniform design of mass fraction of citric acid and sodium citrate ratio

表4 加有枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖對的硫酸鋅糖漿樣品pH值加速測試（40℃±2℃，RH75%±5%）記錄Tab.4 Accelerated test of zinc sulfate syrup sample containing citric acid-sodium citrate buffer compounds

2 結果與討論

枸緣酸，化學名稱2-羥基丙烷-1，2，3-三羧酸.根據其含水量的不同，分為一水枸緣酸和無水枸緣酸，用途非常廣泛，可做為食品抗氧化劑，pH調節(jié)劑，增溶劑、緩沖劑等.醫(yī)藥工業(yè)主要用作抗凝血劑、解酸藥、矯味劑、化妝品等.枸緣酸還有抑制細菌、增加防腐劑功效、穩(wěn)定抗氧劑等作用.枸緣酸具有螯合作用，能夠防止因金屬催化引起的氧化作用.枸緣酸為食用酸類，可增強體內正常代謝，適當的劑量對人體無害.

枸緣酸鈉，根據其含水量的不同，分為二水枸緣酸鈉和五水枸緣酸鈉，在食品、飲料、香料工業(yè)中用做酸度調節(jié)劑、風味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、乳化劑、膨脹劑、緩沖劑和防腐劑等；在醫(yī)藥工業(yè)中用做抗血凝劑、化痰藥和利尿藥.在化學上是優(yōu)良的絡合劑.聯合國糧農與世界衛(wèi)生組織對其每日攝入量不做任何限制，可認為該品屬于無毒品.枸緣酸鈉具有良好的pH調節(jié)及緩沖性能、良好的穩(wěn)定性.枸櫞酸鈉是一種弱酸強堿鹽，本實驗研究中將枸櫞酸鈉與枸櫞酸酸配伍，組成較強的pH緩沖劑，加熱滅菌時及貯存期內皆穩(wěn)定，穩(wěn)定硫酸鋅糖漿pH值，優(yōu)于其他常見的緩沖體系，效果良好.

加速試驗考察結果顯示，枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖對可以降低硫酸鋅糖漿pH值的下降幅度，總濃度越高，效果越好.V（枸櫞酸）（0.27 g∕L）∶V（枸櫞酸鈉）（3.24 g∕L）為1∶12，總量為3.5（g∕L）時，硫酸鋅糖漿的pH為5.32，超過內控5.3的標準上限；V（枸櫞酸）（0.595 g∕L）∶V（枸櫞酸鈉）（5.355 g∕L）為 1∶9，總量為5.95（g∕L）時，硫酸鋅糖漿的 pH為 5.19，與V（枸櫞酸）∶V（枸櫞酸鈉）為1∶9，總量為3.5（g∕L）的硫酸鋅糖漿的pH值相當，但從經濟性角度出發(fā)更符合生產需求；V（枸櫞酸）（0.45 g∕L）∶V（枸櫞酸鈉）（5.5 g∕L）為 1∶12，總量為5.95（g∕L）時，硫酸鋅糖漿pH為5.61，超過5.5的標準上限，故定一水枸緣酸用量為0.35 g∕L，二水枸緣酸鈉用量為3.15 g∕L.

根據實驗結果，確定了改進后的硫酸鋅糖漿處方及制備工藝.改進后的硫酸鋅糖漿處方：

硫酸鋅 2 g

蔗糖 650 g

羥苯乙酯 0.48 g

枸櫞酸 0.35 g

枸櫞酸鈉 3.15 g

乙醇 適量

水適量

定容 1 000 mL

改進后的硫酸鋅糖漿制備工藝為：

取650 g蔗糖加350 mL純化水加熱至95℃攪拌溶解后，冷卻至60℃，得溶液A；

用3 mL體積分數95%乙醇溶解0.48 g羥苯乙酯，加入到溶液A中，攪勻，得溶液B；

用80 mL純化水溶解2 g無水硫酸鋅后加入到溶液B中，攪勻，得溶液C；

將0.35 g枸櫞酸（C6H8O7·H2O）用80 mL純化水攪拌溶化后加入到溶液C中，攪勻，得溶液D；

取 3.15 g枸櫞酸鈉（C6H5O7Na3·2H2O），加入200 mL純化水，水浴加熱至55℃攪拌溶化，然后將所得溶液在攪拌下加入到溶液D中，攪拌均勻，分裝于口服液體藥用PET瓶中，即得.

按改進后的硫酸鋅糖漿處方工藝制備了三批樣品，定期測定相關數據，結果見表5.

相對密度：按中國藥典2010年版二部附錄Ⅵ A［11］進行測定.

含量測定：硫酸鋅糖漿含量測定多用絡合滴定法，亦有比色法［12-13］、分光光度法［14］、紫外∕分光光度法［15］等，中國藥典收載的是硫酸鋅口服溶液，口服溶液劑系將原料藥物溶解于適宜溶劑中，制成供口服的澄清液體制劑.硫酸鋅口服溶液是用氨-氯化銨緩沖液控制酸度、鉻黑T為指示劑，用乙二胺四醋酸二鈉絡合滴定測定硫酸鋅的含量.糖漿劑是含有原料藥物的濃蔗糖水溶液，含蔗糖量不低于45%（g∕mL），硫酸鋅糖漿如用鉻黑T為指示劑，指示終點易受糖漿中雜質及色素的影響，常有滯后現象，難以準確判斷，用二甲酚橙做指示劑，指示終點不受影響，終點變色敏銳.無滯后現象［16］.

含量測定（按國家藥品標準化學藥品地方標準升國家標準第四冊WS-10001-（HD-0382）-2002進行測定）：精密量取硫酸鋅糖漿50 mL，加醋酸-醋酸銨緩沖液（pH6.0）10 mL，加二甲酚橙指示液 2 mL，用乙二胺四醋酸二鈉滴定液（0.05 mol∕L）滴定至溶液由紅色轉變?yōu)槌壬?，即?每1 mL的乙二 胺 四 醋酸二鈉滴定 液（0.05 mol∕L）相當于14.38 mg的 ZnSO4·7H2O.

長期試驗結果顯示，一水枸緣酸質量濃度為0.35 g∕L、二水枸緣酸鈉質量濃度為 3.15 g∕L時，穩(wěn)定硫酸鋅糖漿pH值的效果較好，二年效期內下降6.8%，未加pH穩(wěn)定劑的硫酸鋅糖漿pH值2年效期內下降44%（表1），差異顯著.試驗中未發(fā)現pH值的下降與硫酸鋅的含量及其測定有關聯及影響，亦未見有相關文獻報道.

表5 加有枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖對的硫酸鋅糖漿樣品自然留樣試驗Tab.5 Sample test of zinc sulfate syrup containing citric acid-sodium citrate buffer compounds in natural retention

3 結 語

在硫酸鋅糖漿中加入一水枸緣酸（0.35 g∕L）-二水枸緣酸鈉（3.15 g∕L）緩沖液，可使其pH值在2年的效期內保持相對穩(wěn)定，提升了產品品質.未見文獻報道枸櫞酸和枸櫞酸鈉與硫酸鋅糖漿中其他成分有配伍禁忌，且枸櫞酸和枸櫞酸鈉的加入對硫酸鋅糖漿的有效成分含量無影響.本文研究確定的穩(wěn)定硫酸鋅糖漿pH值的方法符合發(fā)明專利新穎性、創(chuàng)造性、實用性三要求，獲得中國發(fā)明專利授權［17］.

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本文編輯：張 瑞

Investigation of Stability of Zinc Sulfate Syrup

WANG Xiaowei，YE Qi
Mayinglong Pharmaceutical Group Co.LTD，Wuhan 430064，China

To solve the decline of zinc sulfate syrup's stability，we used the citric acid monohydrate and sodium citrate dehydrate buffer solution as the stabilizer of zinc sulfate syrup.We also studied the effect of total mass concentration and different ratios of the two compounds on the pH of zinc sulfate syrup.We find that when citric acid monohydrate and sodium citrate dehydrate with mass concentration of 0.35 g∕L and 3.15 g∕L respectively are added to zinc sulfate syrup，the pH has only decreased by 6.8%in the following 720 d validity term while the pH of zinc sulfate syrup decreases by 44%without adding pH stabilizer during the same period.The difference is significant.So we confirm that adding citric acid monohydrate and sodium citrate dehydrate at ratio of 1∶3 and total mass concentration of 3.5 g∕L in 1 L zinc sulfate syrup can obtain better stability and improves the products quality.

zinc sulfate syrup；citric acid；sodium citrate buffer solution；pH stabilizer

R977.9

A

10.3969∕j.issn.1674?2869.2017.04.005

2017-02-10

王曉煒，高級工程師.E-mail：wxw1019@163.com

王曉煒，葉琦.硫酸鋅糖漿穩(wěn)定性的研究［J］.武漢工程大學學報，2017，39（4）：331-336.

WANG X W，YE Q.Investigation of stability of zinc sulfate syrup［J］.Journal of Wuhan Institute of Technolo?gy，2017，39（4）：331-336.

1674-2869（2017）04-0331-06