辛伐他汀對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清炎性因子、肺動脈高壓及肺功能的影響

陳代剛 杜 飛

(遵義市第一人民醫(yī)院呼吸科，貴州 遵義 563000)

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辛伐他汀對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清炎性因子、肺動脈高壓及肺功能的影響

陳代剛 杜 飛

(遵義市第一人民醫(yī)院呼吸科，貴州 遵義 563000)

目的 探討辛伐他汀對慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期患者血清炎性因子、肺動脈高壓及肺功能的影響。方法 100例COPD急性加重期患者隨機分為對照組與觀察組，每組50例，均給予常規(guī)治療，觀察組在以上治療基礎(chǔ)上加用辛伐他汀20 mg晚睡前頓服，治療4 w。觀察治療前后白細胞介素(IL)-6、IL-8、IL-17、腫瘤壞死因子(TNF)-α、肺動脈收縮壓(sPAP)、平均肺動脈壓(mPAP)、第1秒用力呼氣量(FEV1)、FEV1/用力呼氣量(FVC)、呼吸困難評分變化。結(jié)果 治療前IL-6、IL-8、IL-17、TNF-α、sPAP、mPAP、FEV1、FEV1/FVC、呼吸困難評分兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后較治療前明顯改善，組內(nèi)治療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，觀察組治療后以上指標改善程度優(yōu)于對照組(P<0.05)。結(jié)論 辛伐他汀治療COPD急性加重期有利于降低患者血清炎性因子水平，利于肺動脈高壓及肺功能、呼吸困難的改善。

慢性阻塞性肺疾??；辛伐他??；炎性因子；肺動脈高壓；肺功能

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以氣道炎癥及重塑為主要病理特征的呼吸道疾病，呈進行性發(fā)展，患病率及死亡率均較高，是導(dǎo)致全球死亡原因的第四位疾病〔1〕。辛伐他汀是降脂藥物，具有抗氧化、抗炎、降脂等作用，有研究顯示，COPD大鼠給予辛伐他汀治療能有助于減輕氣道炎癥反應(yīng)〔2〕，改善肺功能，提示辛伐他汀對COPD的治療可能有益。本研究擬探討辛伐他汀治療COPD急性加重期的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1～12月診治的COPD急性加重期患者100例為研究對象，排除標準：(1)在納入研究前3個月內(nèi)接受過糖皮質(zhì)激素治療；(2)對辛伐他汀有過敏史者；(3)合并有嚴重心、肝、腎等其他重要臟器損害者；(4)無法進行肺功能測定者；(5)合并有其他急慢性感染性疾??；(5)合并惡性腫瘤；(6)合并自身免疫性疾病。將患者隨機分為觀察組與對照組，每組50例，對照組中男28例、女22例，年齡46～83〔平均(63.20±4.89)〕歲，病程1～15〔平均(5.72±2.30)〕年，合并肺動脈高壓28例，分級Ⅱ級13例、Ⅲ級27例、Ⅳ級10例；觀察組中男25例、女25例，年齡44～81〔平均(63.35±4.26)〕歲，病程1～17〔平均(5.80±2.32)〕年，合并肺動脈高壓29例，分級Ⅱ級12例、Ⅱ級28例、Ⅳ級10例；兩組患者性別、年齡、病程、病情分級等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 兩組患者在入院后均要求戒煙，給予吸氧、抗感染、解痙、平喘、止咳化痰等常規(guī)治療，觀察組在以上治療基礎(chǔ)上加用辛伐他汀(山東魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字：H20030704，規(guī)格5 mg×24粒)20 mg口服，1次/晚睡前頓服，連續(xù)治療4 w。

1.3 觀察指標 (1)治療前后血清炎性因子變化，包括白細胞介素(IL)-6、IL-8、IL-17、腫瘤壞死因子(TNF)-α，均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，檢測試劑盒購自深圳科潤生物工程有限公司。(2)治療前后肺功能高壓及肺功能變化，包括肺動脈收縮壓(sPAP)、平均肺動脈壓(mPAP)、第1秒用力呼氣量(FEV1)、FEV1/用力呼氣量，sPAP與mPAP采用彩色多普勒超聲檢測，F(xiàn)EV1與FEV1/FVC采用日本生產(chǎn)的AS-507肺功能檢測儀檢測。(3)治療前后呼吸困難評分，根據(jù)相關(guān)參考文獻〔3〕，嚴重程度可分為0、1、2、3、4分，評分越高呼吸困難越嚴重。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件進行t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后血清炎性因子指標比較 兩組治療前血清IL-6、IL-8、IL-17、TNF-α比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后較治療前均明顯改善(P<0.05)，且觀察組優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組患者治療前后肺動脈高壓及肺功能指標比較 兩組治療前sPAP、mPAP、FEV1、FEV1/FVC比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后較治療前均明顯改善(P<0.05)，且觀察組優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者治療前后呼吸困難評分比較 兩組治療前呼吸困難評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔對照組(3.21±0.92)分，觀察組(3.18±0.95)分，P>0.05〕，治療后較治療前呼吸困難評分均明顯改善(P<0.05)，且觀察組〔(2.25±0.40)分〕優(yōu)于對照組〔(2.64±0.46)分〕(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后血清炎性因子指標比較

與組內(nèi)治療前比較：1)P<0.05,與對照組治療后比較:2)P<0.05；下表同

表2 兩組患者治療前后肺動脈高壓及肺功能指標變化比較

3 討 論

COPD的發(fā)病機制尚不完全清楚，有研究認為氧化/抗氧化系統(tǒng)的失衡，炎性細胞的釋放及炎性介質(zhì)在COPD的發(fā)生及發(fā)展中有重要作用〔4，5〕，特別是IL-6、IL-8等炎性因子的分泌，可引起引起氣道局部炎癥反應(yīng)，而且隨著疾病進程發(fā)展及嚴重程度加重，炎性因子表現(xiàn)為升高趨勢，其中IL-6、IL-8和TNF-α等可引起中性粒細胞遷移，激活中性粒細胞釋放出氧代謝產(chǎn)物及蛋白酶等介質(zhì)引起組織損傷，IL-17可刺激及誘導(dǎo)IL-6、IL-8及TNF-α等炎性因子的釋放，TNF-α還能誘導(dǎo)氣道內(nèi)的巨噬細胞及上皮細胞中的核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB等活性增強，最終促使氣道發(fā)生高反應(yīng)性及氣道受阻、氣道內(nèi)炎癥反應(yīng)。氣道內(nèi)的炎性因子大量活化及聚集可產(chǎn)生大量的氧自由基，對上皮細胞形成損傷，加重了炎性因子的釋放，兩者互為因果。COPD出現(xiàn)肺動脈高壓是由于COPD氣流受限可引起慢性低氧血癥，導(dǎo)致肺血管阻力增加，誘發(fā)肺動脈壓力升高，這也被認為是肺動脈高壓發(fā)生的主要因素〔6〕；其次，全身及肺部炎癥、慢性低氧、重度肺氣腫時過度充氣等因素均參與COPD時肺動脈高壓發(fā)生。

他汀類藥物主要作用是降脂、抗炎、抗氧化及調(diào)節(jié)細胞凋亡，既往主要用于代謝綜合征、肥胖等疾病的治療。近年來發(fā)現(xiàn)對COPD大鼠給予他汀類藥物治療〔2,3〕可致大鼠氣道內(nèi)炎性因子明顯降低，同時可抑制組織中的黏蛋白TLR4和5AC蛋白表達，減輕氣道黏液的高分泌。熊萍等〔2〕學(xué)者研究也顯示辛伐他汀有助于抑制COPD大鼠肺內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶及炎癥因子的表達，促進一氧化氮的生成，延緩病情的進展。雖然有對COPD患者采用辛伐他汀等他汀類藥物治療的報道〔3,7,8〕，但此治療方案并未寫入COPD診治指南中，因此，辛伐他汀治療COPD的有效性尚需要進一步研究。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用辛伐他汀治療后血清炎癥因子、肺動脈高壓及肺功能、呼吸困難評分改善程度均明顯優(yōu)于未采用辛伐他汀治療的對照組，證實了辛伐他汀對于COPD急性加重期患者氣道內(nèi)炎性反應(yīng)有抑制作用，同時可能通過抑制炎癥反應(yīng)及減輕氣道重塑改善患者肺動脈高壓及肺功能的恢復(fù)。但是，由于本研究時間較短，對患者氣道炎性因子及肺功能的長期影響缺乏進一步追蹤隨訪，是否辛伐他汀長期應(yīng)用有助于延緩患者病情發(fā)展、降低死亡率，值得深入研究。

1 Vestbo J,Hurd SS,Agustí AG,etal.Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease:GOLD executive summary〔J〕.Am J Res Crit Care Med,2013;187(4):347-65.

2 熊 萍,黃炎明,左萬里,等.辛伐他汀對慢性阻塞性肺疾病大鼠基質(zhì)金屬蛋白酶及炎癥因子表達的影響〔J〕.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志,2015;14(6):541-5.

3 門雪琳,王永瑞,劉振清.辛伐他汀對慢性阻塞性肺疾病緩解期的影響〔J〕.實用心腦肺血管病雜志,2013;21(2):41-2.

4 Takenaka S,Kawayama T,Imaoka H,etal.The progression of comorbidity in IL-18 transgenic chronic obstructive pulmonary disease mice model〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2014;445(3):597-601.

5 Castellucci M,Rossato M,Calzetti F,etal.IL-10 disrupts the Brd4-docking sites to inhibit LPS-induced CXCL8 and TNF-α expression in monocytes:implications for chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.J Allergy Clin Immunol,2015;136(3):781-91.e9.

6 Sakao S,Voelkel NF,Tatsumi K.The vascular bed in COPD:pulmonary hypertension and pulmonary vascular alterations〔J〕.Eur Res Rev,2014;23(133):350-5.

7 Criner GJ,Connett JE,Voelker H.Simvastatin in moderate-to-severe COPD〔J〕.N Eng J Med,2014;371(10):970.

8 Howard ML,Vincent AH.Statin effects on exacerbation rates,mortality,and inflammatory markers in patients with chronic obstructive pulmonary disease:a review of prospective studies〔J〕.Pharmacotherapy,2016;36(5):536-47.

〔2016-10-24修回〕

(編輯 袁左鳴)

遵義市科技計劃項目〔遵義市科合社字【2013】02號〕

杜 飛(1980-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事呼吸系統(tǒng)疾病研究。

陳代剛(1980-)，男，主治醫(yī)師，主要從事呼吸系統(tǒng)疾病研究。

R56

A

1005-9202(2017)14-3523-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.14.064