表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌近期療效

蘇文利 肖少清 彭少華

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院放療科，海南 ?？?570311)

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表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌近期療效

蘇文利 肖少清 彭少華

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院放療科，海南 ?？?570311)

目的 探討表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的近期療效。方法 95例EGFR突變型轉(zhuǎn)移性NSCLC(Ⅳ期)的臨床資料中觀察組44例，采用EGFR-TKI聯(lián)合放療；對(duì)照組51例，采用單純?nèi)S適形放療。結(jié)果 觀察組治療緩解率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；兩組治療后血清細(xì)胞角蛋白(CYFRA)21-1、癌胚抗原(CEA)及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9水平均較治療前明顯下降(P<0.05)，觀察組治療后血清CYFRA21-1、CEA及MMP-9水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；觀察組累積生存率明顯高于對(duì)照組(P=0.036)。結(jié)論 EGFR-TKI聯(lián)合放療對(duì)EGFR基因突變的NSCLC治療效果較好，可提高患者累積生存率。

表皮生長(zhǎng)因子受體；酪氨酸激酶抑制劑；非小細(xì)胞肺癌

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占肺癌患者80%左右，由于其分化較慢轉(zhuǎn)移較晚，患者晚期惡性化較高，5年生存率較低〔1〕，NSCLC出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)患者多為中晚期，大部分患者已錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療的最佳時(shí)期，通常采用放射治療〔2〕，其中對(duì)于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因突變的NSCLC患者臨床上多采用EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)進(jìn)行治療，可明顯改善患者的生存期〔3〕，EGFR-TKI長(zhǎng)期治療容易產(chǎn)生耐藥性。本研究觀察EGFR-TK1聯(lián)合放療對(duì)NSCLC患者的近期療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年1月至2015年6月海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院95例EGFR突變型轉(zhuǎn)移性NSCLC(Ⅳ期)的臨床資料。觀察組44例，轉(zhuǎn)移情況：肺內(nèi)轉(zhuǎn)移21例，骨轉(zhuǎn)移15例，腦轉(zhuǎn)移8例。對(duì)照組51例，轉(zhuǎn)移情況：肺內(nèi)轉(zhuǎn)移29例，骨轉(zhuǎn)移17例，腦轉(zhuǎn)移5例。兩組一般臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。兩組入組前均進(jìn)行EGFR基因突變檢測(cè)，兩組19號(hào)或21號(hào)外顯子發(fā)生基因突變，排除肝腎功能異常、心腦血管疾病、凝血機(jī)制障礙、放化療治療不能耐受、失訪的患者。

1.2 治療方法 對(duì)照組采用單純?nèi)S適形放療進(jìn)行治療，采用直線加速器采用6 MV X線進(jìn)行照射，照射過(guò)程中對(duì)正常重要器官進(jìn)行保護(hù)性照射，脊髓照射劑量在45 Gy，腦干、垂體及視神經(jīng)照射量控制在54 Gy左右，額葉最高照射量為60 Gy。對(duì)于不同轉(zhuǎn)移灶采用不同的照射劑量：①肺內(nèi)轉(zhuǎn)移:照射劑量為36～60 Gy，每次照射量為2 Gy，5次/w。②腦轉(zhuǎn)移：照射劑量為40 Gy，每次照射量為2 Gy，5次/w；③骨轉(zhuǎn)移：照射劑量為30 Gy，每次照射量為2 Gy，5次/w；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用EGFR-TKI治療，給予口服250 mg/d吉非替尼片(商品名：易瑞沙，英國(guó) AstraZeneca KK生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)：H20090759，規(guī)格：250 mg/片)或150 mg鹽酸厄洛替尼片(商品名：特羅凱，意大利 Roche Registration Ltd生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)：H20120101，規(guī)格：150 mg/片)，直到患者EGFR-TKI藥物耐受及疾病進(jìn)展的出現(xiàn)則治療結(jié)束。

1.3 檢測(cè)方法 抽取治療前后清晨靜脈血5 ml，離心后取上層清液置于-20℃環(huán)境下進(jìn)行保存。采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法分別檢測(cè)血清細(xì)胞角蛋白(CYFRA)21-1、癌胚抗原(CEA)及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9水平。

表1 兩組一般臨床資料比較

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定 比較兩組治療前后血清CYFRA21-1、CEA及MMP-9水平，不良反應(yīng)發(fā)生情況，累積生存率。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)〔4〕：①完全緩解(CR)：治療后病灶消失；②部分緩解(PR)：治療后基線病灶直徑縮短30%以上；③病情穩(wěn)定(SD)：治療后基線病灶直徑縮短20%～30%；④病情進(jìn)展(PD)：治療后基線病灶直徑縮短小于20%；治療緩解率=(CR+PR)/治療總?cè)藬?shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t、χ2檢驗(yàn)。累積生存率采用Kaplan-Meier曲線計(jì)算，采用Log-rank檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療效果比較 觀察組治療后CR 3例(6.82%)，PR 34例(77.27%)，SD 5例(11.36%)，PD 2例(4.55%)，治療緩解率84.09%；對(duì)照組治療后CR 2例(3.92%)，PR 22例(43.14%)，SD 19例(37.25%)，PD 8例(15.69%%)，治療緩解率47.06%；觀察組治療緩解率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后血清CYFRA21-1、CEA及MMP-9水平比較 兩組治療前血清CYFRA21-1、CEA及MMP-9水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療后血清CYFRA21-1、CEA及MMP-9水平均有明顯下降(P<0.05)，觀察組治療后血清CYFRA21-1、CEA及MMP-9水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清CYFRA21-1、CEA及MMP-9水平比較

與治療前比較：1)P<0.05，與對(duì)照組比較：2)P<0.05

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n)

2.4 兩組累積生存率比較 隨訪18個(gè)月，觀察組死亡16例，累積生存率63.64%；對(duì)照組死亡33例，累積生存率35.29%，觀察組累積生存率明顯高于對(duì)照組(χ2=4.418,P=0.036)。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組累積生存率Kaplan-Meier曲線

3 討 論

EGFR是一種存在于肺基底層上皮細(xì)胞的跨膜糖蛋白，主要用于調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖分化、參與腫瘤細(xì)胞的黏附、轉(zhuǎn)移等過(guò)程。EGFR在正常肺細(xì)胞中表達(dá)程度較低，而在肺癌患者中高表達(dá)，其中鱗癌細(xì)胞中EGFR表達(dá)程度高于腺癌細(xì)胞〔5〕。對(duì)于肺癌的治療，臨床上一般主要采用放射治療，可影響腫瘤細(xì)胞增殖分化過(guò)程，而放射治療對(duì)于EGFR患者治療中主要通過(guò)高劑量射線可誘導(dǎo)細(xì)胞自身發(fā)生磷酸化過(guò)程，激活EGFR-TK的活性，誘導(dǎo)下游信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，可起到細(xì)胞增殖，細(xì)胞凋亡抑制的作用〔6〕。

隨著近年來(lái)對(duì)EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌研究的深入，EGFR-TKI藥物作為新型靶向抗癌藥的研發(fā)已經(jīng)成為EGFR NSCLC治療的熱點(diǎn)，EGFR-TKI主要是通過(guò)阻斷癌細(xì)胞下游信號(hào)的傳導(dǎo)從而抑制腫瘤分化進(jìn)展的過(guò)程〔7〕，其中吉非替尼和厄洛替尼是治療EGFR基因突變的NSCLC的一線藥物，療效已經(jīng)得到了證實(shí)〔8〕。

本研究提示EGFR-TKI聯(lián)合放療可明顯提高EGFR基因突變的NSCLC的治療緩解率，可有效改善臨床癥狀，可能與EGFR信號(hào)激活，細(xì)胞修復(fù)能力提高有關(guān)，EGFR-TKI與放療存在協(xié)同關(guān)系，EGFR-TKI可增強(qiáng)放射治療的敏感性，從而達(dá)到抑制腫瘤的效果〔9〕。CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段，是肺癌診斷的一種良好的腫瘤標(biāo)志物，其中CYFRA21-1水平上升可提示肺癌進(jìn)一步惡化，患者預(yù)后較差〔10〕。CEA也是常用于肺癌診斷的一種腫瘤標(biāo)志物，CEA監(jiān)測(cè)對(duì)NSCLC預(yù)后評(píng)估具有一定的臨床價(jià)值〔11〕。MMP-9是一種影響細(xì)胞外基質(zhì)降解和重塑動(dòng)態(tài)平衡的細(xì)胞因子，可通過(guò)釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)以參與血管生成，為腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)〔12〕。本研究提示EGFR-TKI聯(lián)合放療可降低EGFR基因突變的NSCLC血清中CYFRA21-1、CEA及MMP-9水平，可用于患者治療效果及預(yù)后監(jiān)測(cè)。本研究提示EGFR-TKI聯(lián)合放療可提高EGFR基因突變的NSCLC患者累積生存率，對(duì)患者的預(yù)后改善具有一定的臨床意義。

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〔2016-05-16修回〕

(編輯 苑云杰)

蘇文利(1970-)，男，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤放射治療研究。

R734.2

A

1005-9202(2017)14-3504-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.14.056