地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年急性髓系白血病的效果及對患者免疫功能的影響

陳雪瑜

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科，遼寧 大連 116023)

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地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年急性髓系白血病的效果及對患者免疫功能的影響

陳雪瑜

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科，遼寧 大連 116023)

目的 探討地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年急性髓系白血病(AML)的臨床療效及對免疫功能的影響。方法 85例老年AML患者隨機分為觀察組(44例)和對照組(41例)，對照組給予CAG方案，觀察組給予地西他濱聯(lián)合CAG方案。化療后，觀察兩組臨床療效、細胞免疫(CD3+、CD4+、CD8+以及 CD4+/CD8+值)、體液免疫(IgG、IgA、IgM)指標及不良反應(yīng)發(fā)生的差異。結(jié)果 兩組臨床療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值及IgG、IgA、IgM均明顯下降(P<0.05)，觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值均低于對照組(P<0.05)，而IgG、IgA、IgM與對照組無顯著差異(P>0.05)；兩組不良反應(yīng)無明顯差異(P>0.05)。結(jié)論 地西他濱聯(lián)合CAG方案治療AML療效確切，但對細胞免疫功能的抑制大于單用CAG方案。

急性髓系白血?。坏匚魉麨I；CAG方案；免疫功能

CAG方案是治療急性髓系白血病(AML)的常用化療方案，然而老年人群因存在耐受性差、骨髓造血功能自然衰減等因素，其對老年AML患者的療效并不理想，且極易發(fā)生繼發(fā)感染〔1〕，預(yù)后欠佳。地西他濱為DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，具有誘導(dǎo)腫瘤細胞分化與凋亡的作用〔2〕，近年來與CAG方案聯(lián)合應(yīng)用于AML的報道逐漸增多，但在老年人群中的應(yīng)用仍相對較少。本研究擬觀察地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年AML的臨床療效及對免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年6月至2016年5月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的老年AML患者83例，均經(jīng)骨髓穿刺確診，均符合《血液病診斷及療效標準》〔3〕中AML的診斷及分型標準。納入標準：①年齡滿60周歲；②初次確診，未經(jīng)化療治療；③選擇AML的MICM分型為M1、M2及M4、M5型者；④對本研究知情同意，并簽署相關(guān)文書。排除標準：①合并嚴重心、肺、肝、腎及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；②營養(yǎng)不良、過敏體質(zhì)等各種原因所致不能耐受化療者；③臨床資料不全及中途退出者。依據(jù)抽簽結(jié)果隨機分為觀察組44例和對照組39例，兩組一般資料具有可比性。見表1。

1.2 治療方法 對照組給予CAG方案：①阿克林霉素20 mg/次，1次/d，化療第1～8天靜脈輸注；②阿糖胞苷10 mg/次，每12 h一次，化療第1～14天皮下注射；③來格司亭100 μg/次，1次/d，化療第1～14天皮下注射(白細胞計數(shù)>20×109/L時暫停)。

觀察組采用地西他濱聯(lián)合CAG方案，CAG方案給藥方法同對照組，地西他濱15 mg/m2，化療第1～5天靜脈輸注?；熯^程中配合對癥支持治療，如止吐、保肝及營養(yǎng)支持，當血小板<20×109/L時輸注單采血小板及促血小板生成素；血紅蛋白<60 g/L時給予去白紅懸液等。

表1 兩組一般資料比較

1.3 觀察指標

1.3.1 AML相關(guān)臨床癥狀及體征。

1.3.2 免疫功能 ①細胞免疫指標CD3+、CD4+、CD8+，并計算CD4+/CD8+值。采用FACS CantoⅡ流式細胞儀檢測，所用試劑產(chǎn)自美國Becton Dickinson公司；②體液免疫指標IgG、IgA和IgM。采用免疫速率比濁法檢測。化療前、后各檢測1次。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損傷以及繼發(fā)感染等情況。

1.4 療效評價 采用《血液病診斷及療效標準》〔3〕中的療效標準評價，完全緩解(CR)：AML相關(guān)臨床癥狀及體征完全消失，血常規(guī)中性粒細胞和血小板恢復(fù)正常水平，骨髓象原始粒細胞比例<5%；部分緩解(PR)：AML相關(guān)臨床癥狀和體征有明顯改善，中性粒細胞和血小板接近正常水平，骨髓象原始粒細胞比例5%～20%；未緩解(NR)：AML臨床癥狀及血常規(guī)、脊髓象未達CR、PR標準者。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0進行t檢驗、Ridit分析。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)，其中CR 23例(52.27%) vs 14例(34.15%)，PR 10例(22.73%) vs 8例(19.51%)，NR 11例(25.00%) vs 17例(45.39%)。

2.2 兩組細胞免疫水平比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+值水平比較無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組均明顯下降(P<0.05)，且觀察組下降大于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組體液免疫水平比較 治療前，兩組IgG、IgA、IgM水平比較無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組均明顯下降(P<0.05)，但兩組同期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組胃腸道反應(yīng)17例、骨髓抑制44例、肝功能損傷9例，對照組分別為14例、41例、9例，兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。觀察組肺部感染35例、腸道感染7例，共37人發(fā)生繼發(fā)感染；對照組肺部感染26例、腸道感染5例，共28人發(fā)生繼發(fā)感染，兩組繼發(fā)感染發(fā)生比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

表2 兩組細胞免疫水平比較

與治療前比較:1)P<0.05；與對照組比較:2)P<0.05；下表同

表3 兩組體液免疫水平比較

3 討 論

老年AML具有特殊的生物學(xué)特點，如病變可涉及多個細胞系、不良表型特征高表達以及可能源于更早期的造血祖細胞等，疾病本身的復(fù)雜程度導(dǎo)致了老年AML緩解率偏低而緩解持續(xù)時間偏短，這一狀態(tài)隨著CAG方案的發(fā)明而有所改善〔4〕，但仍難以滿意。另外，老年人隨著年齡的增加身體功能衰退十分顯著，對化療藥物存在敏感度低、耐受性差以及骨髓抑制程度更明顯等不足，尤其是在機體免疫能力較低的同時應(yīng)用化療藥物導(dǎo)致免疫抑制會顯著推高治療期間的繼發(fā)感染發(fā)生率〔5〕，甚至因感染失控而導(dǎo)致患者化療期間死亡。

地西他濱聯(lián)合CAG是治療老年AML的重要創(chuàng)新方案，這一方案的提出與近年來發(fā)現(xiàn)AML患者中存在ER、HIC-1、P15等多種抑癌基因存在異常甲基化有直接的關(guān)系〔6〕。抑癌基因的異常甲基化導(dǎo)致其抗癌效應(yīng)減弱，被認為是導(dǎo)致腫瘤細胞進一步發(fā)展、分化的重要原因〔7〕，而化療藥物治療AML緩解率偏低與之也可能有密切關(guān)系〔8〕。地西他濱屬于脫氧核苷酸類似物，能與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1不可逆地結(jié)合而起到抑制基因甲基化的作用，研究〔9〕顯示低濃度時地西他濱的去甲基化作用可使抑癌基因由異常甲基化恢復(fù)正常，從而起到誘導(dǎo)腫瘤細胞分化、凋亡的作用；高濃度時地西他濱可通過摻合機制抑制腫瘤細胞DNA的合成而使之死亡，具有細胞毒作用。同時，地西他濱也能增強CAG方案中阿糖腺苷的細胞毒作用〔10〕。有研究〔11〕顯示聯(lián)合方案能有效提高老年AML的緩解率。研究〔12〕顯示AML患者外周血調(diào)節(jié)性T細胞水平(主要作用為抑制免疫應(yīng)答)明顯升高而CD3+、CD4+和CD4+/CD8+比值顯著下降，即AML患者處于免疫抑制狀態(tài)；其次，化療藥物在殺傷白血病細胞的同時也會損傷免疫細胞，導(dǎo)致免疫功能進一步下降〔13〕。新近研究顯示地西他濱能促使CD4+CD25+T細胞分化為CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞，且能使Foxp3 mRNA表達水平明顯上升而促使穩(wěn)定的調(diào)節(jié)性T細胞系建立〔14〕，如此間接可起到抑制免疫應(yīng)答的作用。總之地西他濱聯(lián)合CAG方案較單用CAG方案應(yīng)可使老年AML患者免疫功能進一步下降，本研究結(jié)果提示聯(lián)合用藥對體液免疫也存在抑制，但在單用CAG方案的基礎(chǔ)上并不增加。本研究中兩組不良反應(yīng)結(jié)果雖然無顯著差異，但存在明顯的分離趨勢，與該組免疫功能損傷程度更重有關(guān)。目前已有報道〔15〕認為地西他濱聯(lián)合CAG會增加各種不良反應(yīng)，本研究數(shù)據(jù)缺乏肯定證據(jù)，需擴大樣本進一步研究。

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〔2017-03-17修回〕

(編輯 袁左鳴)

陳雪瑜(1980-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事血液病研究。

R733.7

A

1005-9202(2017)14-3500-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.14.054