貝伐單抗誘發(fā)高血壓與結(jié)腸癌病人生存期的臨床相關(guān)性分析

周 鑠，李學(xué)永

貝伐單抗誘發(fā)高血壓與結(jié)腸癌病人生存期的臨床相關(guān)性分析

周 鑠，李學(xué)永

（吉林市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，吉林 吉林 132000）

目的 觀察評(píng)估貝伐單抗所致高血壓和結(jié)腸癌患者化療生存期的臨床相關(guān)性。方法 選擇確診和化療的結(jié)腸癌患者63例，患者都接受標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合貝伐單抗治療。在每個(gè)治療周期前對(duì)患者的血壓進(jìn)行檢測，對(duì)出現(xiàn)貝伐單抗誘導(dǎo)高血壓的癌癥患者和血壓正常患者進(jìn)行總生存期的比較。結(jié)果 標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合貝伐單抗治療后，結(jié)腸癌患者中17例出現(xiàn)了2～3級(jí)高血壓（27.0%）；高血壓患者的中位生存期為42.6個(gè)月，血壓正常的患者的中位生存期為20.6個(gè)月（P=0.00071）；通過多變量分析，貝伐珠單抗持續(xù)6個(gè)月以上的用藥時(shí)間與患者出現(xiàn)高血壓之間具有顯著相關(guān)性。結(jié)論 結(jié)腸癌貝伐單抗治療中，出現(xiàn)血壓升高的患者與沒有血壓升高的患者相比，血壓升高的患者有顯著延長的總生存期，這也表示貝伐單抗誘導(dǎo)血壓的升高和治療療效之間存在臨床相關(guān)性。因此，貝伐單抗誘導(dǎo)高血壓在臨床上或許可以用作貝伐單抗治療療效的生物標(biāo)記。

貝伐單抗；結(jié)腸癌；高血壓；相關(guān)性分析；總生存率

貝伐單抗作為一種人源化單克隆抗體，能與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）結(jié)合并阻斷其生物活性，廣泛應(yīng)用于各種癌癥的化療治療[1-2]。2004年，貝伐單抗被美國食品和藥物管理局（US food and drug administration,FDA）批準(zhǔn)上市，成為第一個(gè)血管生成抑制劑，成為治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌（metastatic colorectal cancer,CRC）的第一線治療方案[3]。在進(jìn)行貝伐單抗化療期間，與其相關(guān)的不良反應(yīng)包括胃腸道穿孔、傷口愈合延遲、出血、動(dòng)脈血栓形成、蛋白尿、可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征、中性粒細(xì)胞減少及感染、充血性心臟衰竭。而且，貝伐單抗治療也會(huì)引起患者出現(xiàn)高血壓（hypertension,HTN）。因此，出現(xiàn)高血壓患者中11%～16%的患者在使用貝伐單抗的同時(shí)需要治療高血壓[4-5]。癌癥患者化療治療期間，貝伐單抗誘導(dǎo)高血壓的出現(xiàn)作為最普遍的不良反應(yīng)被廣泛報(bào)道，患者通常口服降壓藥物進(jìn)行治療，很少會(huì)導(dǎo)致腫瘤化療治療的終止。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子通路的研究揭示了貝伐單抗誘導(dǎo)血壓升高的機(jī)制，其中涉及信號(hào)分子一氧化氮（NO）量的變化。血管內(nèi)皮生長因子能夠促進(jìn)一氧化氮的合成，對(duì)血管內(nèi)皮生長因子進(jìn)行抑制會(huì)降低血液中一氧化氮的含量。一氧化氮含量的降低導(dǎo)致脈管系統(tǒng)的收縮和腎臟排泄鈉離子數(shù)量的減少，最終導(dǎo)致血壓的升高[6-9]。假定貝伐單抗治療期間誘發(fā)高血壓涉及到血管內(nèi)皮生長因子的抑制，那針對(duì)誘發(fā)高血壓和貝伐單抗治療療效的相關(guān)性進(jìn)行研究顯得非常必要。目前，貝伐單抗誘導(dǎo)高血壓與結(jié)腸癌貝伐單抗治療療效之間的臨床相關(guān)性尚不清楚。而本研究的目的便是確定患者出現(xiàn)貝伐單抗誘導(dǎo)高血壓的頻率和嚴(yán)重程度是否和患者生存期的改善之間存在臨床相關(guān)性?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析本院確診和化療的結(jié)腸癌患者63例，患者都接受標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合貝伐單抗治療。其中，男33例，女30例，中位年齡為66歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）影像學(xué)檢測到腫瘤侵入或鄰接主要血管；（2）血栓；（3）出血性疾病。所有患者均簽訂知情同意書，本研究同時(shí)經(jīng)醫(yī)院道德倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 方法 結(jié)腸癌患者進(jìn)行準(zhǔn)化療聯(lián)合貝伐單抗治療。22例患者接受奧沙利鉑/氟尿嘧啶/亞葉酸的治療（FOLFOX-6，35%），16例患者接受奧沙利鉑/卡培他濱的治療（XELOX，26%），15例患者接受氟尿嘧啶/亞葉酸的治療（de Gramont；23%），10例患者接受伊立替康/氟尿嘧啶/亞葉酸的治療（FOLFIRI；16%）。同時(shí)，患者每2周接受5 mg/kg劑量的貝伐單抗作為第一線治療，或者10 mg/kg劑量的貝伐單抗作為二線治療。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 每8～12周對(duì)癌癥患者進(jìn)行全身計(jì)算機(jī)斷層掃描，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)治療結(jié)果進(jìn)行療效評(píng)估[10-11]。每個(gè)治療周期前對(duì)患者進(jìn)行血壓測量。在化療過程中，所有血壓升高患者通過藥物進(jìn)行控制。根據(jù)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0（CTCAE V4.0）通用毒性標(biāo)準(zhǔn)對(duì)高血壓進(jìn)行評(píng)估[12]。但適于本研究的標(biāo)準(zhǔn)如下：1級(jí)為一次性無癥狀的血壓升高，無需治療；2級(jí)為反復(fù)發(fā)作或持續(xù)病癥加重，隨時(shí)需要單藥療法治療；3級(jí)為比2級(jí)更為嚴(yán)重，單藥治療已經(jīng)無法控制血壓，需要強(qiáng)化治療。對(duì)于有高血壓病史的患者和正在進(jìn)行抗高血壓治療的血壓穩(wěn)定患者，如果他們的血壓上升高于基線血壓，并且需要更強(qiáng)抗高血壓藥物治療，則被定義為2級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 患者總生存率是從準(zhǔn)化療聯(lián)合貝伐單抗治療開始的日期開始計(jì)算，直到死亡或最后一次隨訪時(shí)間。使用Log-Rank檢驗(yàn)分析評(píng)估統(tǒng)計(jì)差異性。分步多因素Logistic回歸分析評(píng)估貝伐單抗誘導(dǎo)高血壓相關(guān)因子。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)，設(shè)置95%的置信區(qū)間，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 共有63例結(jié)腸癌，其中男33例，女30例，中位年齡為66歲。所有患者都接受12個(gè)周期的中位貝伐單抗治療周期，中位治療時(shí)間為9.4個(gè)月；結(jié)腸癌的中位生存時(shí)間為26.3個(gè)月。結(jié)腸癌患者中，22例患者接受奧沙利鉑/氟尿嘧啶/亞葉酸的治療（FOLFOX-6，35%），16例患者接受奧沙利鉑/卡培他濱的治療（XELOX，26%），15例患者接受氟尿嘧啶/亞葉酸的治療（de Gramont；23%），10例患者接受伊立替康/氟尿嘧啶/亞葉酸的治療（FOLFIRI；16%）。見表1。

2.2 不良事件 貝伐單抗治療的結(jié)腸癌患者中，最常見的貝伐單抗相關(guān)不良事件（adverse event，AE；≤2級(jí)）為貝伐單抗所致高血壓，總共17例出現(xiàn)了2～3級(jí)高血壓（27.0%）。其他不良事件為貝伐單抗相關(guān)蛋白尿（15.2%），和出血（2.2%）。嚴(yán)重不良事件（≤3級(jí)）為血栓栓塞（0.3%），和穿孔（0.3%）。胃腸道穿孔比例是非常低的（0.3%），但大部分胃腸道穿孔是致命的（死亡率＞60%）。

2.3 高血壓和總生存期 患者貝伐單抗所致高血壓有顯著更長時(shí)間的中生存期。貝伐單抗所致高血壓結(jié)腸癌患者的中位總生存期為42.6個(gè)月；對(duì)于血壓正常的患者，為20.6個(gè)月（P=0.00071）。發(fā)病貝伐單抗6個(gè)周期后會(huì)出現(xiàn)所致高血壓。

表1 結(jié)腸癌病人臨床特征Table 1 The patient’s characteristics

2.4 多變量分析 本研究中，我們試圖評(píng)估與高血壓的發(fā)生的其他因素，包含年齡、性別、貝伐單抗治療累計(jì)周期、高血壓病史、長于6個(gè)月的持續(xù)治療時(shí)間、蛋白尿臨床并發(fā)癥。多變量分析結(jié)果表明，貝伐單抗6個(gè)月以上的持續(xù)治療時(shí)間與患者出現(xiàn)高血壓之間存在顯著相關(guān)性。見表2。

表2 多變量分析Table 2 Multivariate analysis

3 討論

本項(xiàng)回顧性臨床研究旨在評(píng)估貝伐單抗所致高血壓對(duì)結(jié)腸癌患者預(yù)后的影響。研究結(jié)果顯示貝伐單抗誘導(dǎo)高血壓患者和血壓正?；颊呦啾龋哐獕夯颊呔哂酗@著延長的總生存時(shí)間。另外，貝伐單抗單治療的結(jié)腸癌患者中，在治療周期的早期出現(xiàn)高血壓的患者的生存期更長。所有這些研究結(jié)果顯示在結(jié)腸癌患者的貝伐單抗單抗治療中，貝伐單抗誘導(dǎo)高血壓的出現(xiàn)可以作為貝伐單抗治療存在療效的生物指標(biāo)。

在多變量分析中，貝伐單抗誘導(dǎo)血壓升高和貝伐單抗誘導(dǎo)早發(fā)高血壓患者可能存在重疊。另外，結(jié)腸癌患者的中位治療周期比較長，如果是僅僅10個(gè)治療周期后就中斷貝伐單抗治療還不能充分反應(yīng)出顯著的統(tǒng)計(jì)差異性。在本項(xiàng)研究中，我們最初認(rèn)為蛋白尿和高血壓病史可能是誘導(dǎo)血壓升高的危險(xiǎn)因子，但多變量分析并不支持這一點(diǎn)。隨后我們假定作為貝伐珠單抗治療中最常見的一種不良事件，蛋白尿可能會(huì)影響患者的總生存期，同樣的它與貝伐單抗誘導(dǎo)高血壓之間并沒有關(guān)聯(lián)。多變量分析結(jié)果最終表明，貝伐單抗6個(gè)月以上的持續(xù)治療時(shí)間與患者出現(xiàn)高血壓之間存在顯著相關(guān)性。

本研究也存在著一定的局限性。如：（1）本研究僅僅是一項(xiàng)回顧性研究；（2）研究的目標(biāo)是結(jié)腸癌患者的總生存期而不是無進(jìn)展生存期，這可能意味著在評(píng)估藥物治療療效時(shí)有些許含糊不清；（3）僅僅在每個(gè)周期開始時(shí)對(duì)患者進(jìn)行血壓測量；（4）在醫(yī)院門診環(huán)境對(duì)血壓進(jìn)行測定而非在家庭環(huán)境，這可能會(huì)造成患者血壓的誤診。

結(jié)腸癌患者貝伐單抗治療中最常見的不良事件是貝伐單抗引起的血壓升高。結(jié)腸癌貝伐單抗治療中，出現(xiàn)血壓升高的患者與沒有血壓升高的患者相比，血壓升高的患者有顯著延長的總生存期，這也表示貝伐單抗誘導(dǎo)血壓的升高和治療療效之間存在臨床相關(guān)性。因此，貝伐單抗誘導(dǎo)高血壓在臨床上或許可以用作貝伐單抗治療療效的生物標(biāo)記。

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Association analysis ofbevacizumab-induced hypertension with patientsurvivalwith colorectalcancer

Zhou Shuo,LiXue-yong
(MedicalOncology Of Jilin City CentralHospital,Jilin,Jilin,132000,China)

Objective We aimed to evaluate the effect of bevacizumab-induced hypertension in terms of prognosis in patients with colorectalcancer.Methods The study included 63 patients with colorectal cancer.Allpatients were treated with bevacizumab in combination with standard chemotherapy protocols.Blood pressure was measured before each treatmentcycle.Results In the patientgroup with colorectalcancer,treated with bevacizumab,Grade 2-3 hypertension was present in 27.0%.In hypertensive patients with colorectal cancer,median overall survival was 42.6 months,compared with 20.6 months for normotensive patients in this group(P=0.00071);bevacizumab therapy duration for more than 6 months was associated with a significantly increased risk for HTN in patients with CRC.Conclusion Patients who developed hypertension during treatment with bevacizumab for colorectal cancer had significantly prolonged overall survival when compared with normotensive patients.Bevacizumab-induced hypertension may representa biomarkerforclinicalbenefitin cancerpatients treated with bevacizumab.

Bevacizumab;Colorectalcancer;Hypertension;Correlation analysis;Overallsurvivalrate

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.22.011

周鑠，E-mail：zhoushuo1980@126.com