多囊卵巢綜合征患者血清25(OH)D3與糖脂代謝的相關(guān)性研究

廖鑫 張琳 張晗 陽琰 高琳* 張開羽 李思成 李豪鵬 廖玉蘭

1.貴州省遵義市遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，貴州 遵義 563099 2.貴州省湄潭縣人民醫(yī)院，貴州 遵義 564100

PCOS是育齡期婦女最為常見的生殖內(nèi)分泌紊亂疾病，其病理生理改變包括廣泛的糖、脂、蛋白質(zhì)代謝紊亂、內(nèi)分泌及卵巢結(jié)構(gòu)等異常變化等，不僅與不孕相關(guān)，也增加代謝綜合征(Metabolic syndrome, MS)和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。多病因性及臨床表現(xiàn)的高度異質(zhì)性使對(duì)該病的防治顯得尤為棘手，有關(guān)PCOS的研究已成為內(nèi)分泌領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)課題[1]。研究表明維生素D缺乏的PCOS患者將來發(fā)生2型糖尿病，代謝綜合征，心血管疾病等風(fēng)險(xiǎn)比維生素D正常的PCOS患者高[2]。本研究通過探索PCOS患者維生素D水平與糖脂代謝及IR之間的關(guān)系為PCOS患者遠(yuǎn)期并發(fā)癥的防治提供新的思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年12月至2016年9月我院住院及門診新診斷的70例PCOS患者及70例年齡及體重指數(shù)均匹配的對(duì)照者。根據(jù)BMI將研究對(duì)象分為四組：超重/肥胖PCOS組(OW/OB+PCOS組)36例，非肥胖PCOS組(PCOS組)34例，超重/肥胖對(duì)照組(OW/OB組)37例，非肥胖對(duì)照組(NC組)33例。PCOS診斷符合2003年鹿特丹會(huì)議制訂的多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)：體質(zhì)指數(shù)(Body Mass Index, BMI)=體重/身高的平方(kg/m2),18.5≤BMI<23.0 kg/m2為正常體重，23.0≤BMI<25.0 kg/m2為超重，BMI≥25.0 kg/ m2為肥胖[4]。維生素D缺乏依據(jù)2011年美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)《維生素D缺乏治療和預(yù)防臨床指南》[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、庫欣綜合征、高催乳素血癥、甲狀腺疾病、雄激素分泌腫瘤患者及就診前3個(gè)月內(nèi)使用任何影響體內(nèi)性激素、糖脂代謝、維生素D代謝的藥物者[6]；②肝腎功能障礙及其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；③合并急、慢性感染者；④患有骨質(zhì)疏松及其他代謝性骨病者。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①育齡期女性，處于非孕期，月經(jīng)規(guī)律；②內(nèi)分泌檢測(cè)指標(biāo)無異常；③無嚴(yán)重內(nèi)科疾??；④婦科超聲無子宮及卵巢器質(zhì)性病變，無卵巢多囊樣改變。所有研究對(duì)象均在18-40歲，日照時(shí)間、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究取得所有研究對(duì)象知情同意。

1.2 研究方法

所有病例均詳細(xì)詢問病史、月經(jīng)史、既往史及特殊用藥史、家族史等。在月經(jīng)周期的第3-5天或者月經(jīng)不規(guī)律者在B 超檢查未見優(yōu)勢(shì)卵泡時(shí)，空腹采集肘靜脈血測(cè)如下指標(biāo)：FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Fins、HbAlc、皮質(zhì)醇、性激素、性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone binding globulin, SHBG)、17-羥孕酮等。性激素包括：雌二醇(estradiol,E2)、促黃體生成素(luteinzing hormone, LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)、催乳素(prolactin, PRL)、孕酮(progesterone, P)總睪酮(total testosterone, TT)、硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone, DHE)。血脂、肝腎功能、電解質(zhì)采用Olympus(AU2700)全自動(dòng)分析儀分析，測(cè)FPG用己糖激酶法，HbA1c采用高壓液相法測(cè)定，F(xiàn)INS、25(OH)D3、性激素水平測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光法(試劑購于德國羅氏公司)。通過穩(wěn)態(tài)模式對(duì)胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，進(jìn)行評(píng)估公式為：HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 四組一般臨床指標(biāo)、性激素、血清25(OH)D3水平比較

①OW/OB+PCOS組和PCOS組TG、FINS、HOMA-IR較OW/OB組及NC組均顯著增高(P<0.05)；OW/OB+PCOS組和PCOS組25(OH)D3、HDL-C較OW/OB組及NC組均顯著減低(P<0.05)；②OW/OB+PCOS組TG、FINS、HOMA-IR較PCOS組均顯著增高(P<0.05)；OW/OB+PCOS組25(OH)D3、HDL-C較PCOS組均減低(P<0.05)；③OW/OB組TG、FINS、HOMA-IR較NC組均升高(P<0.05)；OW/OB組25(OH)D3、HDL-C分別較NC組均減低(P<0.05)；④OW/OB+PCOS組、PCOS組及OW/OB組LH、TES分別較NC組均升高(P<0.05)；⑤OW/OB+PCOS組及OB/OW組BMI、WC較PCOS組、NC組均增高(P<0.05)。⑥四組間年齡、FPG、HbA1c、TC、LDL-C、FSH、P、PRL、DHE、E2均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。(見表1)。

指標(biāo)NCOW/OBPCOSOW/OB+PCOSN33373436Age(years)26.43±3.6226.80±3.8526.73±3.6926.90±3.89BMI(Kg/m2)19.85±1.3727.32±4.53★20.13±1.42▲27.37±4.61★WC (cm)73.25±4.6186.56±5.24★73.23±4.82▲88.97±5.74★FPG (μIU/mL)4.64±0.434.93±0.565.03±0.545.37±0.63HbA1c(%)4.81±0.454.87±0.744.92±0.834.90±0.88TG(mmol/L)0.74±0.281.60±0.99★2.97±1.67★▲3.88±1.72★▲●TC(mmol/L)4.25±0.564.36±0.754.51±0.874.58±0.94LDL-C(mmol/L)2.99±0.463.05±0.493.08±0.533.10±0.59HDL-C(mmol/L)2.25±1.361.62±0.18★0.83±0.72★▲0.40±0.53★▲●FINS(pmol/L)5.03±3.5910.61±6.98★15.57±8.76★▲21.91±12.54★▲●HOMA-IR1.10±0.722.06±0.85★3.13±1.56★▲4.79±2.64★▲●25(OH)D3 (ng/mL)32.90±8.4025.29±7.64★18.30±6.58★▲10.35±5.5★▲●LH(m)8.93±3.029.17±2.1913.03±2.71★12.32±2.51★P(nmol/L)2.86±1.022.90±1.062.83±1.652.98±1.72PRL(mIU/L)355.68±74.75356.30±109.96358.61±164.49358.93±134.99TT(nmol/L)0.59±0.450.62±0.652.11±0.85★2.16±1.07★DHE(μmol/L)3.88±2.003.80±1.423.87±3.233.94±2.54E2(pmol/L)272.17±107.18271.02±82.44269.88±85.77269.27±78.01FSH(mIU/mL)5.45±0.705.82±0.795.88±0.855.94±1.02

注：N：例數(shù)；Age：年齡；BMI：體重指數(shù)；WC:腰圍；FPG:空腹靜脈血糖；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；LDL-C:低密度脂蛋白；HDL-C：高密度脂蛋白；FINS：空腹胰島素；HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的IR指數(shù)；DHE：脫氫表雄酮;E2:雌二醇；FSH:卵泡雌激素；LH: 黃體生成素；P:孕酮；PRL:泌乳素；TT:總睪酮；vs NC組，★P<0.05；vs OB/OW組，▲P<0.05；vs PCOS組，●P<0.05.
注：N：subject number; Age：age; BMI：body mass index; WC: waist circumference; FPG: fasting blood glucose; TG: triglyceride; TC: total cholesterol; LDL-C: low density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high density lipoprotein cholesterol; FINS: fasting insulin; HOMA-IR: IR index calculated by the homeostasis model assessment method; DHE: dehydroepiandrosterone; E2: estradiol; FSH: follicle-stimulating hormone; LH: luteinizing hormone; P: progesterone; PRL: prolactin；TT: total testosterone; vs NC group,★P<0.05; vs OB/OW group,▲P<0.05; vs PCOS group,●P<0.05.

2.2 血清25(OH)D3與其他指標(biāo)的Pearson相關(guān)性分析

以25(OH)D3為因變量，以上各指標(biāo)為自變量進(jìn)行相關(guān)性分析，25(OH)D3水平與BMI、FINS、HOMA-IR、TG呈負(fù)相關(guān)(r=-0.208,P=0.034;r=-0.918,P=0.000;r=-0.799,P=0.000;r=-0.683,P=0.002)，與HDL-C呈正相關(guān)(r=0.585,P=0.001)，與其他指標(biāo)之間無相關(guān)性。(見表2)。

表2 血清中25(OH)D3水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析Table 2 The correlation between serum 25(OH)D3 and other indicators

3 討論

隨著生活節(jié)奏的加快，女性內(nèi)分泌代謝性疾病呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。PCOS是女性常見的內(nèi)分泌紊亂疾病之一，以高雄激素血癥、排卵功能障礙和IR為主要特征[7]，其遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括糖尿病及心血管疾病等。研究認(rèn)為IR是PCOS發(fā)生、發(fā)展的重要原因，維生素D缺乏可能參與PCOS患者IR的發(fā)生[8]。目前關(guān)于維生素D的研究認(rèn)識(shí)已超出傳統(tǒng)的調(diào)節(jié)鈣磷代謝范疇，與糖脂代謝的調(diào)節(jié)有關(guān)，其含量異常與高血壓、糖尿病、高脂血癥等多種代謝性疾病密切相關(guān)[9-10]。維生素D缺乏影響機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，升高維生素D的水平明顯降低代謝綜合征的發(fā)病率[11-13]。Hahn等研究[14]指出PCOS患者血清25 (OH) D3水平可以作為預(yù)測(cè)IR的獨(dú)立指標(biāo)。

本研究發(fā)現(xiàn)，無論是否伴有肥胖，PCOS患者25(OH)D3水平較對(duì)照組均顯著減低，提示，PCOS患者存在維生素D缺乏。與非肥胖PCOS患者相比，超重/肥胖PCOS患者25(OH)D3水平降低更顯著，提示肥胖加重了PCOS患者25(OH)D3水平的降低，考慮與維生素D是一種脂溶性維生素，溶于脂肪細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)致肥胖者循環(huán)中維生素D含量降低有關(guān)[2]。此外，無論是否伴有肥胖，PCOS患者均存在糖脂代謝紊亂，超重/肥胖PCOS患者糖脂代謝紊亂更明顯。糖代謝紊亂主要表現(xiàn)為IR及高胰島素血癥，IR導(dǎo)致胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，增加2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，本研究選取的患者可能通過代償性分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，維持血糖在正常范圍。脂質(zhì)代謝紊亂主要表現(xiàn)為TG異常升高及HDL-C異常減低。脂代謝異常是心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一，超重/肥胖PCOS患者面臨著更高的發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。有研究報(bào)道，補(bǔ)充維生素D后，PCOS患者血清TG含量及HDL-C含量均有顯著改善[14]，PCOS患者血清維生素D與脂代謝密切相關(guān)[15]。本研究還顯示，F(xiàn)ins、TG含量及HOMA-IR的趨勢(shì)為：NC組﹤OW/OB組﹤PCOS組﹤OW/OB+PCOS組，且均與25(OH)D3含量呈負(fù)相關(guān)；HDL-C含量的趨勢(shì)為：NC組>OW/OB組>PCOS組>OW/OB+PCOS組且與25(OH)D3含量呈正相關(guān)，說明超重/肥胖型PCOS患者體內(nèi)25(OH)D缺乏會(huì)引起糖脂代謝紊亂，造成IR。IR與高胰島素血癥促進(jìn)肝臟分泌VLDL，其不僅降低血液中HDL的水平，還使膽固醇從HDL轉(zhuǎn)化到VLDL；胰島素還可以降低脂肪限速酶的效能，抑制脂肪的分解，增加TG的合成，導(dǎo)致高脂血癥[16]。

綜上所述，PCOS患者存在顯著的維生素D缺乏，超重/肥胖加重維生素D的缺乏，維生素D缺乏引起糖脂代謝紊亂，加重IR，從而導(dǎo)致高脂血癥，然而，IR及高脂血癥導(dǎo)致維生素D水平進(jìn)一步減低，這就形成了惡性循環(huán)。因此，在PCOS的防治過程中，不僅僅是改善月經(jīng)及排卵情況，更應(yīng)強(qiáng)調(diào)對(duì)所有PCOS患者及早的進(jìn)行25(OH)D3檢測(cè)及糾正，積極補(bǔ)充維生素D制劑，遏制這一惡性循環(huán)，或許對(duì)影響PCOS的發(fā)生發(fā)展及PCOS患者糖尿病、心腦血管等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的防治具有一定的臨床意義，但其具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究探索。