甲狀旁腺激素(1-34)、雷奈酸鍶、唑來(lái)膦酸對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的療效對(duì)比研究

吳迎春 孫輝

新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床學(xué)院骨一科， 新疆 烏魯木齊 830000

骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis，OP)，其特征在于低骨密度(BMD)和骨組織結(jié)構(gòu)的蛻變[1]，導(dǎo)致在患者關(guān)注之前發(fā)生脆性骨折。脆性骨折，主要包括髖部、脊椎、前臂以及肱骨骨折，是骨質(zhì)疏松癥最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[2]。對(duì)于骨質(zhì)疏松癥合并髖部骨折的患者，約30%的患者經(jīng)歷了髖骨骨折的肢體功能減退或者喪失[3]，超過(guò)20%的患者在骨折后6～12個(gè)月內(nèi)死亡[4]。因此，對(duì)中國(guó)來(lái)說(shuō)，預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥是一項(xiàng)嚴(yán)重的挑戰(zhàn)[5]。目前臨床常用抗骨質(zhì)疏松藥物有促進(jìn)成骨藥物甲狀旁腺激素(1-34) (PTH)，抑制破骨作用的藥物唑來(lái)膦酸(ZA)以及既具有成骨又擁有破骨作用的雷奈酸鍶(SR)。這三種藥物對(duì)絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松有較好的效果，但是還沒(méi)有直接的臨床研究指示哪一種對(duì)骨質(zhì)疏松改善更為明顯。鑒于此，本研究設(shè)計(jì)對(duì)這三種藥物的直接臨床療效進(jìn)行比較。

1 資料和方法

1.1 一般資料

在我院就診凡年齡在50～71歲，絕經(jīng)后5年，經(jīng)雙能X線骨密度儀檢測(cè)，L1-4椎體的骨密度的T值低于-2.5SD的絕經(jīng)后婦女伴有骨質(zhì)疏松引起自發(fā)性腰背痛或其他部位疼痛。納入本研究觀察。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。②代謝性骨病、慢性肝、腎臟疾病及自身免疫系統(tǒng)疾病等干擾骨代謝的疾病。③繼發(fā)性骨質(zhì)疏松患者，如：患嚴(yán)重糖尿病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)等內(nèi)分泌性疾??；肝、腎功能明顯異常；曾摘除過(guò)卵巢；患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；患骨腫瘤或Paget’s病。④半年內(nèi)曾使用過(guò)雌激素、鈣劑、雙膦酸鹽、維生素D等抗骨質(zhì)疏松藥物或其他影響骨代謝藥物者，服用過(guò)糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥、免疫調(diào)節(jié)劑等影響細(xì)胞因子產(chǎn)生的藥物。⑤患有其他低骨量代謝性疾病及其他嚴(yán)重的心、腦血管疾病如缺血性心臟病、外周血管疾病、腦血管疾病、未控制的高血壓患者患者；⑥合并子宮乳腺疾病者及對(duì)特立帕肽、唑來(lái)膦酸及雷奈酸鍶過(guò)敏患者。150例絕經(jīng)5年以上婦女，患者隨機(jī)分為3組，即PTH組、SR組及ZA組，每組50例，年齡50～71歲，平均(54.2±8.2)歲；年齡、絕經(jīng)時(shí)間等方面無(wú)明顯差異(P>0.05)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

所有患者均給予口服鈣爾奇(美國(guó)惠氏-百宮制藥有限公司)600 mg/d作為基礎(chǔ)治療。SR組患者給予歐思美(法國(guó)施維亞制藥廠)2 g/d， 連續(xù)口服1年；PTH組每天給予20 μg PTH(美國(guó)禮來(lái)公司生產(chǎn))皮下注射；ZA組給予唑來(lái)膦酸注射劑(Novartis Pharma Stein AG，規(guī)格:100 ml/5 mg)5 mg，ivd，靜滴后囑患者多飲水。治療期間禁用影響骨代謝的藥品，如糖皮質(zhì)激素類、性激素類、壯骨片等，避免服用止痛藥物以免影響骨痛評(píng)價(jià)效果。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1VAS 疼痛評(píng)分：采用視覺(jué)模擬法 (visual analog scale，VAS)觀察兩組患者治療前及治療后6個(gè)月、1年后三組患者VAS分值，總分為100分，分值越高疼痛程度越高。評(píng)價(jià)兩種方案對(duì)骨質(zhì)疏松性骨痛的療效，并由?？漆t(yī)師排除其他疾病引起疼痛的可能。

1.3.2BMD 值測(cè)定：采用Prodigy X線雙能骨密度儀(美國(guó)GE公司)測(cè)定藥物治療前及治療后6個(gè)月、 1年后三組患者 L2-L4椎體、 股骨頸、 Wards三角及全髖 BMD 值， 觀察對(duì)比三種用藥方案對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨密度的影響。

1.3.3骨質(zhì)疏松性骨折及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率：隨訪過(guò)程中觀察患者有無(wú)骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生，對(duì)比兩組骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率，以評(píng)價(jià)三種治療方案對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的降低效果。同時(shí)注意記錄三組治療期間患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用 SPSS 19.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組患者年齡、BMD 值及 VAS 疼痛評(píng)分采用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)，P<0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 VAS 評(píng)分

治療前三組患者腰背部疼痛 VAS 評(píng)分， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后6個(gè)月，ZA對(duì)骨痛的治療效果要明顯優(yōu)于PTH組及SR組，三組 VAS 值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而治療后12個(gè)月時(shí)三組 VAS 值有明顯差異(P<0.05)，且其中以ZA組改善最明顯(表 1)。

治療時(shí)間PTH組SR組ZA組治療前6. 35 ±2. 016. 45 ±1. 986. 39 ±1. 93治療后6個(gè)月4.13 ±1.65?4.32 ±1. 57?#3.87 ±1. 18?#&治療后12個(gè)月2. 45 ±0. 94?2. 65 ±0. 91?#2. 35 ±0. 93?#&

與治療前比較，*P<0.05；與PTH組比較，#P<0.05；與SR 組比較，&P<0.05。
Compared with pre-treatment,*P<0.05; compared with PTH group,#P<0.05; compared with SR group,&P<0.05.

2.2 BMD改變

雙能 X 線測(cè)定 BMD 顯示：治療前三組患者腰椎及髖部BMD比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個(gè)月后三組L1-L4椎體、髖部等處的BMD值明顯提高，同期治療結(jié)果顯示PTH改善BMD效果優(yōu)于SR及ZA組(P<0.05)；治療12個(gè)月后各組腰椎及髖部BMD都有進(jìn)一步提高，其中PTH骨密度提高最明顯，ZA組次之，SR組最溫和(表2)。

部位時(shí)間PTH組SR組ZA組L1-L4椎體治療前0.768±0.1120.769±0.1150.767±0.111治療后6個(gè)月0.799±0.143?0.786±0.133?#0.793±0.139?#&治療后12個(gè)月0.832±0.156?0.814±0.131?#0.826±0.147?#&股骨頸治療前0.648±0.0840.646±0.0810.647±0.080治療后6個(gè)月0.676±0.114?0.662±0.103?#&0.670±0.121?#&治療后12個(gè)月0.682±0.117?0.674±0.109?#&0.679±0.115?#&Ward三角治療前0.471±0.0850.471±0.0800.472±0.083治療后6個(gè)月0.488±0.105?0.481±0.101?#&0.486±0.108?#&治療后12個(gè)月0.499±0.117?0.493±0.113?#&0.498±0.119?#&

與治療前比較，*P<0.05；與PTH組比較，#P<0.05；與SR組比較，&P<0.05
Compared with pre-treatment,*P<0.05; compared with PTH group,#P<0.05; compared with SR group,&P<0.05

2.3 骨折發(fā)生率

治療1年期間內(nèi)，SR 組發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折4例，PTH組2例， ZA組3例，三組骨折發(fā)生率分別為8 %、4%及6%。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

治療期間SR組有4例患者發(fā)生輕微短暫的惡心及腹瀉。PTH組治療期間出現(xiàn)頭痛1例，頭暈1例，關(guān)節(jié)疼痛1例, 注射部位皮膚發(fā)紅1例、局部瘙癢1例, 采用改變注射部位、休息等方法后逐步消失； ZA組2例發(fā)熱，1例骨關(guān)節(jié)疼痛，1例肌肉疼痛，予以對(duì)癥處理后均癥狀消退。所有治療組尚未觀察到其他嚴(yán)重副反應(yīng)。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥引起骨痛、身高變矮、骨畸形、活動(dòng)能力下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)及死亡率增加，對(duì)患者心身及社會(huì)生活造成影響，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。骨質(zhì)疏松癥的治療藥物包括骨吸收抑制劑和骨形成促進(jìn)劑兩大類，雙膦酸鹽類藥物至今已發(fā)展成為最有效的骨吸收抑制劑，能抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，有效增加骨密度[6]。唑來(lái)膦酸是新型的治療骨質(zhì)疏松的藥物，其通過(guò)正向的激活成骨細(xì)胞和逆向的抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨頭的破壞和溶解從而達(dá)到增加骨量，改善骨質(zhì)疏松的作用[7]。且由于其強(qiáng)大的吸附力，藥物的脫落率很低，并且少量脫落出來(lái)的藥物可以通過(guò)強(qiáng)大的再吸附作用而重被骨組織吸收。因此，唑來(lái)膦酸具有更長(zhǎng)的作用周期，一年只需要一次滴注，有非常好的依從性，有助于提高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療效果[7]。

近年來(lái)一種具有降低骨吸收和增加骨形成雙重作用機(jī)制的抗骨質(zhì)疏松藥雷奈酸鍶被開(kāi)發(fā)出來(lái)，它可治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，使椎體和髖部骨折的危險(xiǎn)性降低，使骨密度和強(qiáng)度得到增強(qiáng)，使其他藥物單向作用的弊端得到克服[8]。許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，雷奈酸鍶可加快新骨的形成，同時(shí)減慢舊骨的重吸收。雷奈酸鍶不僅可以抑制去勢(shì)大鼠骨質(zhì)的下降，還可以使正常動(dòng)物的骨質(zhì)得到增加，從而使骨質(zhì)的耐受能力增加[9]。同時(shí)它還可以在抑制破骨和刺激成骨的前提下增加骨質(zhì)，加快健康小鼠骨形成，提高脊椎骨的骨質(zhì)含量[10]。

骨形成促進(jìn)劑主要有甲狀旁腺激素 (PTH)及其類似物，由甲狀旁腺主細(xì)胞分泌，目前認(rèn)為對(duì)骨轉(zhuǎn)換有雙向調(diào)節(jié)作用，小劑量間歇可促進(jìn)骨形成，大劑量則促進(jìn)骨吸收[11]。PTH 主要與成骨細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合，通過(guò)環(huán)磷腺苷系統(tǒng)刺激成骨細(xì)胞分化和骨礦化，抑制成骨細(xì)胞的凋亡，延長(zhǎng)成骨細(xì)胞的生命周期，促進(jìn)骨形成，減少骨吸收，增加骨強(qiáng)度[12]。PTH通過(guò)下調(diào)骨細(xì)胞中sclerostin(一種抑制骨形成的蛋白)蛋白的表達(dá)來(lái)允許合成代謝信號(hào)通路傳遞從而來(lái)誘導(dǎo)骨形成[13]。連續(xù)暴露于甲狀旁腺素誘發(fā)骨質(zhì)流失主要是由于kappa-B配體(RANKL)核轉(zhuǎn)錄因子受體激活劑表達(dá)的上調(diào)和抑制的骨鈣素表達(dá)[14]；而間歇性，低劑量的甲狀旁腺素則導(dǎo)致成骨效應(yīng)[15]。間斷使用PTH通過(guò)增加成骨細(xì)胞的數(shù)量和活性并減少其凋亡來(lái)促進(jìn)松質(zhì)骨重建的合成代謝作用[16,17]。在某種意義上，PTH已經(jīng)成為骨質(zhì)疏松癥的抗再吸收療法的有效替代藥物[16]。本研究結(jié)果證實(shí)了PTH可以顯著增加腰椎及髖部BMD，其中對(duì)腰椎的影響最大，和ZA及SR這些藥物比較，副反應(yīng)不明顯，但是使用方式是其弊端之一。

本研究直接對(duì)比這三種臨床常用的一線抗骨質(zhì)疏松藥物，從結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，這三類藥物其中以PTH對(duì)骨密度改善最為明顯，而骨質(zhì)疏松引起的骨痛以ZA效果最佳；這種結(jié)果可能和三種藥物作用方式有關(guān)，PTH具有強(qiáng)大的促進(jìn)成骨及礦化的能力，這體現(xiàn)在骨密度提高明顯，而ZA強(qiáng)大的抑制破骨作用直接抑制骨溶解，這和骨骼疼痛有著非常大的聯(lián)系；和PTH及ZA比較，SR的抑制破骨和促進(jìn)成骨能力較差，因此我們發(fā)現(xiàn)骨痛及骨密度改善不及前兩者。

本研究結(jié)果顯示PTH、ZA及SR對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松療效的影響，但是本研究有其不足之處。首先研究人數(shù)較少，不能全面的反映這三種藥物的臨床效果；其次，選擇患者都是身體狀態(tài)較好的，且在同一家醫(yī)院進(jìn)行這項(xiàng)研究，不能很好反映實(shí)際情況?？偟膩?lái)說(shuō)，能一定程度反映這三種藥物直接使用比較結(jié)果。