雙膦酸鹽對骨質(zhì)疏松癥患者腰椎融合影響的系統(tǒng)評價和Meta分析

鐘遠鳴 梁梓揚 何嘉 許偉 莫日養(yǎng) 李智斐 周勁衍 付栓虎

1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023 2. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，廣西 南寧 530001

腰椎融合內(nèi)固定術(shù)是脊柱外科治療脊柱退變性疾病最常用的手術(shù)。年齡相關(guān)性的形態(tài)學(xué)上的改變和椎體、椎間盤復(fù)合物多種力學(xué)應(yīng)力的改變可輕易導(dǎo)致腰椎的不穩(wěn)和畸形，融合內(nèi)固定術(shù)可提供足夠的穩(wěn)定性及良好的復(fù)位，從而實現(xiàn)更短的住院時間和早期的恢復(fù)。而退行性脊柱疾病往往伴隨骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)，已有前期的臨床觀察研究提示骨質(zhì)疏松可能通過加速移植骨吸收、抑制新骨形成、誘發(fā)內(nèi)植物失穩(wěn)等，導(dǎo)致骨融合率和臨床療效降低、融合時間延長，甚至融合失敗[1]。有國外文獻報道[2]，術(shù)后椎體不融合的發(fā)生率大約在10%～40%之間。因此，術(shù)后選擇理想的抗骨質(zhì)疏松藥物應(yīng)既不影響椎體的融合，又可以促進植骨融合、縮短融合時間、提高骨融合率、預(yù)防和減少并發(fā)癥。但考慮到骨質(zhì)疏松癥病理的或高或低的骨轉(zhuǎn)化都會干擾脊柱正常融合，以及服用抗骨質(zhì)疏松藥物對骨重建的影響，使分析臨床上骨質(zhì)疏松癥患者的脊柱融合效果的實際情況更加復(fù)雜[3]。雙膦酸鹽是目前臨床抗骨質(zhì)疏松癥的一線用藥，它通過抑制破骨細胞活性，降低骨吸收，從而維持正常的骨量。有研究報道，雙膦酸鹽有引起長骨骨折不愈合的風(fēng)險[4]。而脊柱融合過程與骨折愈合相似，融合成功賴于成骨細胞和破骨細胞的平衡。雙膦酸鹽抑制骨吸收的作用，是否會對脊柱融合過程存在影響，以及接受脊柱融合術(shù)的骨質(zhì)疏松癥患者，術(shù)后是否應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用雙膦酸鹽，一直存在廣泛爭議。本次系統(tǒng)評價對國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于雙膦酸鹽藥物對腰椎融合內(nèi)固定術(shù)后的影響進行綜合定性和定量的評價，以求在大樣本的前提下探討兩者的關(guān)系。

1 材料和方法

1.1 文獻納入標(biāo)準

①研究類型為采用雙膦酸鹽藥物治療骨質(zhì)疏松患者腰椎融合術(shù)后的所有隨機對照試驗(RCT) 數(shù)據(jù)；②研究能提供原始研究數(shù)據(jù)、效應(yīng)尺度指標(biāo)或者合并統(tǒng)計量。

1.2 文獻排除標(biāo)準

①近6個月內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素、雙膦酸鹽類藥物史，多器官功能不全的重癥患者，骨腫瘤患者，內(nèi)分泌類因激素分泌異常影響骨代謝的疾病；②研究報告為動物試驗、綜述文獻；③報告中資料交代不詳、質(zhì)量差、無法利用的文獻。

1.3 研究對象

①行腰椎融合術(shù)的骨質(zhì)疏松癥患者；②符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準：骨密度(BMD)低于同性別峰值 BMD 平均值 2.5 個標(biāo)準差值(T≤-2.5)；或絕經(jīng)后婦女，BMD 低于同齡峰值 BMD 平均值 1.6 個標(biāo)準差值(T≤-1.6)，且合并至少一處脆性骨折；③術(shù)后隨訪時間≥1年。

1.4 干預(yù)措施

雙膦酸鹽組(研究組)使用阿侖膦酸鈉、氯膦酸二鈉、依替膦酸二鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉及唑來膦酸等；對照組服用安慰劑、鈣爾奇或阿爾法D3等。

1.5 觀察指標(biāo)

術(shù)后終末隨訪目測類比疼痛評分(VAS)、Oswestry功能障礙指數(shù)(ODI)、骨密度(T值)、植骨融合情況、骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物(骨吸收標(biāo)志物CTX和骨形成標(biāo)志物PINP)和不良事件報道。

1.6 檢索策略

以“雙膦酸鹽”、“阿侖膦酸鈉”、“唑來膦酸鈉”、“骨質(zhì)疏松癥”、“腰椎融合”等為中文索引詞；“osteoporosis”、“zoledronic acid”、“alendrona-te sodium”、“Antiresorptive drugs”、“bisphosphonates”、“posterior lumbar interbody fusion”、“randomized controlled trial”等為英文索引詞。檢索PubMed、ScienceDirect、Google Scholar、CNKI、VIP和WanFang Data，同時手工輔助檢索相關(guān)期刊并追查參考文獻。文獻檢索無語言種類及發(fā)表時間的限制并采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索策略。

1.7 資料提取和質(zhì)量評價

由兩名研究者獨立進行資料提取并交叉核對納入，出現(xiàn)意見分歧時采取討論協(xié)商。其次，對納入的隨機對照試驗使用由Revmen 5.2制作的Cochrane協(xié)作網(wǎng)評價偏倚風(fēng)險工具[5]進行質(zhì)量評價；

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Stata11.0進行Meta分析。應(yīng)用I2統(tǒng)計量評估研究間異質(zhì)性的大小，當(dāng)P>0.05，I2<50%時表明研究間同質(zhì)性好，采用固定效應(yīng)模型分析，反之則采用隨機效應(yīng)模型。研究數(shù)據(jù)中的二分類計數(shù)資料采用相對危險度(RR)及其95%的可信區(qū)間(CI)表示，計量資料使用均數(shù)差(MD)及相關(guān)的95%CI表示。檢驗水平為α=0.05。

若納入的研究質(zhì)量較高、數(shù)量較多，進一步對納入文獻中潛在的發(fā)表偏倚進行分析，最后使用亞組分析和敏感性分析探索異質(zhì)性來源和評估結(jié)論，測量其結(jié)論的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

通過計算機數(shù)據(jù)庫檢索和追溯文獻獲得197篇文獻，經(jīng)EndNoteX7去重和初步篩選后，得到相關(guān)文獻13篇。其后通過瀏覽全文：1項研究目的不同[6]，2項資料無法引用[7,8]，1項為回顧性隊列研究[9]，篩選得出文獻9篇，納入患者共538例，研究阿倫膦酸鈉與唑來膦酸鈉的文獻分別為191例和347例。表1為納入相關(guān)文獻的基本特征。

表1 納入文獻的基本特征aTable 1 Characteristics of included studies

注: a納入文獻均為術(shù)后隨訪≥1年的RCT研究；b納入研究設(shè)計類型均為前瞻性隨機對照研究；c術(shù)后終末隨訪觀察指標(biāo)：①VAS②ODI③T-score④CTX⑤融合情況⑥PINP。

2.2 風(fēng)險偏倚評估

納入的9篇文獻中有3篇文獻[10,17,18]使用了隨機數(shù)字表法產(chǎn)生序列，2篇文獻[14,15]使用就診次序、手術(shù)時間隨機導(dǎo)致了高風(fēng)險。其余文獻未描述具體的隨機方法，文獻風(fēng)險不清楚；1篇文獻[18]采用了中心化分配的分配隱藏，其余納入的文獻信息不充分而不足以判斷；部分文獻[17,18]對受試者、研究人員與結(jié)局評價者施盲，大部分文獻結(jié)局指標(biāo)的測量未因盲法而受影響，因此盲法評論都是低風(fēng)險。4篇[10,16,17,18]文獻均有失訪，但丟失數(shù)據(jù)在各干預(yù)組的數(shù)量上均衡，同時丟失原因與真實結(jié)局不相關(guān)，仍可評價為低風(fēng)險。1篇[12]文獻對未交代基線水平，有潛在的與研究設(shè)計相關(guān)的偏倚來源，導(dǎo)致了高風(fēng)險。(如圖1、2示)。

2.3 Meta分析結(jié)果

(1)植骨融合情況：8項研究均報告了腰椎融合術(shù)后雙膦酸鹽組與對照組治療后植骨融合的情況。各研究間異質(zhì)性較小(P>0.05，I2=30.6%)，采用固定效應(yīng)模型(圖3)。Meta分析結(jié)果示RR=1.138，95%CI[1.064，1.217]，P=0.000，合并總效應(yīng)量差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 納入文獻的偏倚風(fēng)險圖Fig.1 Risk of bias of the included studies

圖2 納入文獻的偏倚風(fēng)險概述Fig.2 Risk of bias summary of the included studies

圖3 雙膦酸鹽組與對照組治療對腰椎融合術(shù)后OP患者融合情況比較的森林圖Fig.3 Forest plots comparing between the bisphosphonates group and control group in postoperative lumbar spinal fusion situation in patients with osteoporosis after lumbar spinal fusion

(2)術(shù)后骨密度T值：所有研究均報告了術(shù)后骨密度T值情況，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.05，I2=93.2%)，采用隨機效應(yīng)模型(圖4)。結(jié)果顯示MD=0.038，95%CI[0.025，0.052],P=0.000，合并總效應(yīng)量差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

(3)術(shù)后ODI指數(shù)：4項研究報告了術(shù)后ODI指數(shù)。各研究間異質(zhì)性較大(P<0.05，I2=86.2%)，采用隨機效應(yīng)模型(圖5)。結(jié)果示MD=-4.36，95%CI[-6.372, -2.348],P=0.000，合并總效應(yīng)量差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

(4)術(shù)后骨吸收生化標(biāo)志物CTX值：4項研究報告了術(shù)后CTX值。各研究間異質(zhì)性較大(P<0.05，I2=97.4%)，采用隨機效應(yīng)模型(圖6)。結(jié)果示MD=-0.401，95%CI[-0.511, -0.291],P=0.000，合并總效應(yīng)量差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

(5)術(shù)后VAS評分：2項研究報告了術(shù)后VAS評分。各研究間異質(zhì)性較大(P<0.05，I2=63.5%)，采用隨機效應(yīng)模型(圖7)。結(jié)果示MD=0.940，95%CI[0.548，1.332],P=0.000，合并總效應(yīng)量差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

(6)術(shù)后骨形成生化標(biāo)志物PINP值：3項研究報告了術(shù)后PINP值。各研究間異質(zhì)性小(P<0.05，I2=94.5%)，采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果示MD=-4.328，95%CI[-8.954，0.298],P=0.067，合并總效應(yīng)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

(7)不良反應(yīng)評價：3項研究報道了服用雙膦酸鹽藥物后出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、流感樣不適、胃腸道不適和肝腎功能損害，其中雙膦酸鹽組例數(shù)為27例，對照組2例。各研究間異質(zhì)性較大(P<0.05，I2=85.8%)，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示RR=0.725，95%CI[0.420，1.251],P=0.248，合并總效應(yīng)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖4 雙膦酸鹽組與對照組治療后對腰椎融合術(shù)后OP患者骨密度T值比較的森林圖Fig.4 Forest plots comparing between the bisphosphonates group and control group in postoperative BMD T-score in patients with osteoporosis after lumbar spinal fusion

圖5 雙膦酸鹽組與對照組治療后對腰椎融合術(shù)后OP患者ODI指數(shù)比較的森林圖Fig.5 Forest plots comparing between the bisphosphonates group and control group in postoperative ODI in patients with osteoporosis after lumbar spinal fusion

圖6 雙膦酸鹽組與對照組治療后對腰椎融合術(shù)后OP患者CTX值比較的森林圖Fig.6 Forest plots comparing between the bisphosphonates group and control group in postoperative CTX in patients with osteoporosis after lumbar spinal fusion

圖7 雙膦酸鹽組與對照組治療后對腰椎融合術(shù)后OP患者VAS評分比較的森林圖Fig.7 Forest plots comparing between the bisphosphonates group and control group in postoperative VAS in patients with osteoporosis after lumbar spinal fusion

3 討論

脊柱融合術(shù)后的骨融合是一個復(fù)雜的骨生成和骨重構(gòu)的生理過程。骨質(zhì)疏松癥目前被認為是脊柱融合失敗的危險因素[19,20]，而通過抑制骨吸收，減低骨重建的抗骨質(zhì)疏松治療可能會干擾融合情況。Nakao等[21]學(xué)者對腰椎后外側(cè)融合術(shù)后的骨質(zhì)疏松造模大鼠注射阿侖膦酸鈉，運用影像學(xué)研究和QCT掃描發(fā)現(xiàn)，終末骨融合質(zhì)量對比對照組有顯著提高。Tu、Park、Chaudhary、Ammerman等學(xué)者[7,8,22,23]報道了骨質(zhì)疏松癥患者行脊柱融合術(shù)后使用唑來膦酸、特立帕肽等抗骨質(zhì)疏松藥物，改善了骨的顯微結(jié)構(gòu)，提高了融合塊骨量和皮質(zhì)厚度，使植骨融合成功率提高。亦有研究[9]稱，雙膦酸鹽分布在全身骨吸收活躍的部位，腰椎融合部位的藥物濃度較低，不會干擾局部骨重建過程中骨吸收與骨形成的調(diào)節(jié)。但也有文獻認為雙膦酸鹽藥物對脊柱融合存在負面影響，Babat等[24]給予骨質(zhì)疏松造模白兔皮下注射術(shù)前后8周的帕米膦酸二鈉，發(fā)現(xiàn)術(shù)后腰椎融合率比無干預(yù)組降低了19%。我們看出，針對雙膦酸鹽對脊柱融合的作用，現(xiàn)有的國內(nèi)外研究存在較大的分歧，因此有必要研究兩者的關(guān)系。

本文是國內(nèi)鮮有研究雙膦酸鹽藥物對骨質(zhì)疏松癥患者腰椎融合術(shù)后影響的系統(tǒng)評價，采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式檢索數(shù)據(jù)庫，并補充了灰色文獻的追溯，但由于國內(nèi)外外科系統(tǒng)高可信度證據(jù)匱乏普遍存在，符合納入指標(biāo)的文獻不多。本文納入了8篇RCTs評估其療效及安全性，納入的文獻較少，無法行發(fā)表偏倚分析、亞組分析和敏感性分析探索異質(zhì)性的來源，但納入的大部分文獻的基線資料均衡可比，臨床多樣性、方法學(xué)多樣性找不到異質(zhì)性來源，考慮存在統(tǒng)計學(xué)上的異質(zhì)性，因而運用隨機效應(yīng)模式合并異質(zhì)較大的研究。

本文Meta分析的研究結(jié)果提示，雙膦酸鹽組與對照組相比，骨質(zhì)疏松癥患者腰椎植骨融合情況、術(shù)后終末骨密度T值、ODI指數(shù)、骨吸收生化指標(biāo)物CTX值、VAS評分之間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，表明雙膦酸鹽在骨質(zhì)疏松癥患者腰椎植骨融合情況優(yōu)于對照組，降低植骨不融合率；在骨密度方面，雙膦酸鹽能夠明顯改善骨量，減少患者的骨質(zhì)疏松程度；在術(shù)后ODI指數(shù)方面，雙膦酸鹽治療后腰部ODI指數(shù)低于對照組，功能恢復(fù)、生活質(zhì)量優(yōu)于對照組；血清CTX是一個反映骨吸收水平的敏感指標(biāo)[25]，在雙膦酸鹽組，患者的血清CTX水平指數(shù)較對照組下降。這證實了雙膦酸鹽的有效抑制骨吸收代謝的作用，這與其作用機制，即主要抑制骨吸收相一致[26]；在術(shù)后VAS評分方面，雙膦酸鹽治療后VAS評分高于對照組，術(shù)后疼痛評分較高；而對比術(shù)后PINP值、不良反應(yīng)評價，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明不管是雙膦酸鹽與對照組對術(shù)后患者骨形成標(biāo)志物PINP和不良反應(yīng)方面影響程度相似。盡管臨床上患者口服雙膦酸鹽的出現(xiàn)胃腸道不適較多，耐受性差，但本系統(tǒng)評價卻并不支持這一觀點。有可能是因為納入文獻多為臨床觀察藥物療效，相對樣本量較小，隨訪時間較短，有待于針對雙膦酸鹽不良反應(yīng)的完整系統(tǒng)評價進一步證實安全性。

總體而言，雙膦酸鹽是治療骨質(zhì)疏松癥的一線藥物，盡管雙膦酸鹽對脊柱融合的影響還存在爭議，但本次系統(tǒng)評價認為，腰椎術(shù)后應(yīng)用雙膦酸鹽并不影響骨質(zhì)疏松癥患者的骨融合結(jié)果，而且能通過有效抑制骨吸收代謝，改善其骨量和術(shù)后功能恢復(fù)程度。腰椎融合手術(shù)所造成的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)升高及骨量丟失亦應(yīng)該及早應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物進行治療。另外，在需要應(yīng)用其進行抗骨質(zhì)疏松治療時，不必因為要接受腰椎融合手術(shù)而延遲用藥。關(guān)于雙膦酸鹽與骨質(zhì)疏松癥患者腰椎融合的關(guān)系這一議題，準確結(jié)論的得出還需要設(shè)計良好的臨床研究支持，但對于期待腰椎融合手術(shù)的骨質(zhì)疏松癥患者而言，這些有限的研究結(jié)論也具有一定的臨床借鑒價值。