單純性和聯(lián)合性肌張力障礙的基因和臨床表型的最新進(jìn)展

彭彬 張申起 董紅娟 羅瑛 盧祖能

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單純性和聯(lián)合性肌張力障礙的基因和臨床表型的最新進(jìn)展

彭彬 張申起 董紅娟 羅瑛 盧祖能

單純性肌張力障礙為指肌張力障礙為唯一的運(yùn)動(dòng)癥狀(除了震顫以外)。如果伴隨有其他的運(yùn)動(dòng)障礙，就稱為聯(lián)合性肌張力障礙。隨著遺傳技術(shù)的發(fā)展，例如外顯子組和全基因組測序發(fā)現(xiàn)了越來越多與單純性和聯(lián)合性肌張力障礙相關(guān)的基因。新基因的發(fā)現(xiàn)將有利于闡明肌張力障礙的發(fā)病機(jī)制和找到可能的治療方法。本研究就近年來單純性和聯(lián)合性肌張力障礙的基因?qū)W最新進(jìn)展作一綜述。

1 前 言

術(shù)語“肌張力障礙”(dystonia)的歷史可追溯到1911年，Oppenheim首義描述其臨床表現(xiàn)和癥狀，即為不自主的肌肉收縮導(dǎo)致了異常的運(yùn)動(dòng)或姿勢。此后，肌張力障礙被用來描述2個(gè)方面，其一是多動(dòng)類型的運(yùn)動(dòng)障礙病變；其二是表現(xiàn)為一組癥狀，肌張力障礙可能是其唯一的特征或綜合征中的一部分。因此，肌張力障礙可以發(fā)生在沒有神經(jīng)變性或其它繼發(fā)因素的疾病(以前稱為特發(fā)性)或繼發(fā)于遺傳變性疾病以及還可以表現(xiàn)為陣發(fā)性肌張力障礙。2013年國際專家共識(shí)委員會(huì)更新了肌張力障礙的定義。即肌張力障礙是一種運(yùn)動(dòng)障礙病變，其特征是持續(xù)性或間歇性肌肉收縮，可引起異常運(yùn)動(dòng)和(或)姿勢，常常重復(fù)出現(xiàn)[1]。相應(yīng)地其病因也隨之變化。

由于肌張力障礙綜合征的表現(xiàn)多種多樣，這種分類是根據(jù)臨床癥狀而不是病因。從病因?qū)W的角度肌張力障礙可能是遺傳性、遺傳變性、獲得性和特發(fā)性[2]。根據(jù)肌張力障礙的臨床伴隨表現(xiàn)，即是否伴有其他運(yùn)動(dòng)障礙性病變，將肌張力障礙分為單純性(isolated)肌張力障礙和聯(lián)合性(combined)肌張力障礙。如果除了震顫以外肌張力障礙是唯一的運(yùn)動(dòng)癥狀，被稱之為“單純性肌張力障礙”，而不是以前的“原發(fā)性肌張力障礙”，其包括特發(fā)性和遺傳性原因；另一方面如果伴隨有其他的運(yùn)動(dòng)障礙，就稱為“聯(lián)合性肌張力障礙”，包括遺傳變性性肌張力障礙和以前分類提到的“肌張力障礙疊加綜合征”(如肌陣攣性肌張力障礙)。

在過去的數(shù)年里遺傳學(xué)的迅速發(fā)展也拓寬了我們的知識(shí)領(lǐng)域。一些新的肌張力障礙相關(guān)的基因也被發(fā)現(xiàn)，如CIZ1、ANO3、TUBB4A、GNAL和PRRT2等以及其相應(yīng)的新的表型也被認(rèn)識(shí)到。本研究就單純性和聯(lián)合性肌張力障礙常見臨床類型的相關(guān)基因?qū)W研究進(jìn)展作一概述(參見圖1、表1、2)。這篇綜述會(huì)講到前面提及的基因，將著重講述最新進(jìn)展。本研究將回顧共識(shí)上更新的肌張力障礙定義、現(xiàn)象學(xué)和分類，著重討論癥狀和綜合征，用來指導(dǎo)肌張力障礙的診斷和治療。本研究也將討論新的基因在臨床癥狀和表型之間的相關(guān)性以及在以前已報(bào)道過的一些遺傳性肌張力障礙的基因型和表型的基礎(chǔ)上的新的認(rèn)識(shí)。

圖1 肌張力障礙的常見遺傳方式 括號(hào)里為潛在的基因名稱。AD為常染色體顯性遺傳;AR為常染色體隱性遺傳;BHC為良性遺傳性舞蹈病;DTDS為多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體缺乏癥;RODP為快發(fā)病性肌張力障礙-帕金森病;YOPD為青年型帕金森病

2 單純的肌張力障礙

與單純的遺傳性肌張力障礙相關(guān)的最常見的基因是DYT1和DYT6基因，分別是由于TOR1A和THAP1基因突變。二者均是常染色體顯性遺傳，伴不完全外顯。二者均可以引起廣泛性肌張力障礙。但DYT1通常兒童期起病，癥狀自下肢開始逐漸發(fā)展為全身。DYT6是成人起病，多累及頭頸肌肉，常伴喉肌受累。

在2012年晚發(fā)性肌張力障礙又發(fā)現(xiàn)了3個(gè)致病基因，并被列入肌張力障礙的分類命名，分別為CIZ1(Cip1-相互作用的鋅指蛋白，DYT23)、ANO3(anoctamin3，DYT24)和GNAL(鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白，α-激活活性的多肽，嗅覺型，DYT25)[3-5]。

表1 單純性肌張力障礙的基因型及臨床表現(xiàn)

AD為常染色體顯性遺傳；AR為常染色體隱性遺傳；H-ABC綜合征為伴基底節(jié)及小腦萎縮的低髓鞘化腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥CIZ1為錯(cuò)義突變，是常染色體顯性遺傳，表現(xiàn)多為頸肌張力障礙，有些伴有震顫。發(fā)病年齡為20～70歲[3]。尚未在其他的人群中發(fā)現(xiàn)這一突變，需要做更進(jìn)一步的研究來證實(shí)CIZ1在單純的肌張力障礙中的作用[6]。

表2 聯(lián)合性肌張力障礙的基因型及臨床表現(xiàn)

ANO3突變主要表現(xiàn)為頸肌張力障礙伴震顫?？赡芾奂懊娌?、喉部或上肢輕微受累[5,7]。通常不發(fā)展為全身性肌張力障礙。震顫是其典型特征，多見于頭及上肢，有時(shí)發(fā)生在運(yùn)動(dòng)障礙之前。值得注意的是，有2例患者伴頭及上肢肌陣攣，與DYT11突變休克樣表現(xiàn)是不同的。其中1例患者的電生理研究提示，這種肌陣攣起源自皮層下；發(fā)病年齡為3～40歲。因此，DYT24突變在早發(fā)性和晚發(fā)性肌張力障礙中均可出現(xiàn)，而且也要和肌陣攣性肌張力障礙綜合征鑒別。

目前為止除了有3個(gè)家系發(fā)現(xiàn)ANO3突變，為常染色體顯性遺傳，在德國還發(fā)現(xiàn)2例散發(fā)的頸肌張力障礙患者存在ANO3突變[8]。然而，這些新的錯(cuò)義突變的致病相關(guān)性仍然是不清楚的。ANO3在紋狀體中高表達(dá)，是編碼鈣激活氯離子通道的蛋白質(zhì)基因成員之一，用以調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性。體外試驗(yàn)顯示，ANO3突變與內(nèi)質(zhì)-網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)依賴的鈣信號(hào)受損有關(guān)。有研究顯示ANO3基因突變患者的皮膚纖維母細(xì)胞存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性鈣離子信號(hào)異常，與正常對照組相比，患者細(xì)胞中ATP誘導(dǎo)的鈣離子信號(hào)明顯降低[5]。需要做進(jìn)一步的研究，以闡明ANO3突變在肌張力障礙中的作用。

GNAL突變也是常染色體突變，主要表現(xiàn)為頸肌張力障礙，部分患者伴頭部震顫[4,8-14]。有時(shí)也包括上肢震顫，可累及喉肌或在疾病發(fā)展過程中伴有痙攣性發(fā)音困難，大約10%患者發(fā)展為廣泛性。發(fā)病年齡為7～63歲。GNAL基因突變患者無上肢發(fā)病，隨著病情的進(jìn)展僅有32%的患者累及上肢。

GNAL突變最初在2個(gè)家系中被發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)uchs等[4]通過對2個(gè)原發(fā)性扭轉(zhuǎn)型肌張力障礙家系進(jìn)行全外顯子測序，將其致病基因定位于GNAL基因，位于18p11.22-p11.21，共12個(gè)外顯子，編碼興奮性G蛋白а亞單位。GNAL基因突變可導(dǎo)致Ga(olf)亞單位合成受阻，出現(xiàn)功能障礙。隨后不同的肌張力障礙家系或散發(fā)病例中篩查，最終GNAL基因突變被確定為肌張力障礙的病因。在所有的肌張力障礙病例中約0.4%～1.7%發(fā)現(xiàn)GNAL突變[8-14]。從目前所發(fā)現(xiàn)的結(jié)果來看，GNAL突變可能是肌張力障礙的1個(gè)重要的罕見原因[15]。GNAL參與編碼嗅覺信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和多巴胺信號(hào)的蛋白質(zhì)。GNAL缺陷的小鼠表現(xiàn)為反常和多動(dòng)[16]。嗅覺減退在臨床上可能是診斷的1個(gè)線索，雖然目前相關(guān)報(bào)道很少，大約有0～36%肌張力障礙患者存在嗅覺減退[9,11]。

在1個(gè)痙攣性發(fā)音困難家系的2組人群中均發(fā)現(xiàn)TUBB4A錯(cuò)義突變。典型的臨床表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，喉部發(fā)聲困難，伴頭頸、節(jié)段性或全身性肌張力障礙以及伴有奇特的“玩具馬”步態(tài)[17-19]。發(fā)病時(shí)間為20～30歲。在1個(gè)包含575例喉肌張力障礙、節(jié)段性肌張力障礙和全身性肌張力障礙的患者中篩選TUBB4A突變，結(jié)果是陰性的，似乎這種突變并不是單純性肌張力障礙的常見病因[20]。

然而，越來越多的報(bào)道指出TUBB4A基因突變與伴基底節(jié)及小腦萎縮的低髓鞘化腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥(H-ABC綜合征)有關(guān)[21-30]。這是一種罕見的腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥，嬰兒或兒童期起病，主要臨床特征是發(fā)育遲滯、錐體外運(yùn)動(dòng)障礙(如肌張力障礙、舞蹈樣動(dòng)作、肌強(qiáng)直等)、共濟(jì)失調(diào)、痙攣性癱瘓，偶有癇性發(fā)作。這些患者頭顱MRI示腦白質(zhì)病或輕度脫髓鞘，不伴基底節(jié)萎縮，伴或不伴輕度小腦萎縮。TUBB4A基因編碼b微管蛋白家族成員之一，其構(gòu)成微管的1個(gè)重要成分，微管是細(xì)胞骨架的組成部分。

DYT16是PRKRA突變(蛋白激酶，干擾素誘導(dǎo)雙鏈RNA依賴性激活劑，1種應(yīng)激反應(yīng)蛋白)，屬于隱性遺傳。其突變可引起全身性單純性肌張力障礙，發(fā)病年齡早，癥狀起自上肢、下肢或喉肌。DYT16在肌張力障礙帕金森癥中似乎更常見，在后面還會(huì)再詳細(xì)分析。

3 聯(lián)合性肌張力障礙

3.1 肌陣攣性肌張力障礙

肌陣攣性肌張力障礙是一種常染色體顯性遺傳病，同時(shí)有肌張力障礙和肌陣攣，累及頸部和上肢。SCGE基因(DYT11)突變在家系中最常見，大約20%～30%[31-33]。抽搐主要累及頸部和上肢，抽搐很快速(肌肉急跳動(dòng)作)，類似休克狀，往往對酒精有反應(yīng)。文獻(xiàn)報(bào)道的SCGE突變患者基本都在10歲內(nèi)發(fā)病[33]。

還有一些不伴SCGE突變的患者可能是由于其它基因突變，如ANO3或TOR1A突變，而且也可能是目前尚未發(fā)現(xiàn)的新基因。最近在1個(gè)常染色體遺傳的肌陣攣性肌張力障礙家系中發(fā)現(xiàn)了CACNA1B突變[35-36]。在DYT11突變中其特點(diǎn)為頸肌和軸性肌張力障礙，對酒精有反應(yīng)，伴有精神癥狀。但CACNA1B突變的特點(diǎn)有所不同，其肌陣攣累及下肢和上肢，運(yùn)動(dòng)后加重，站立時(shí)下肢持續(xù)的肌陣攣會(huì)導(dǎo)致站立不穩(wěn)。其它的區(qū)別包括有些患者會(huì)出現(xiàn)心律失常和肢體痛性痙攣發(fā)作。CACNA1B基因編碼突觸前電壓門控鈣通道。

在良性遺傳性舞蹈病患者的病程中舞蹈樣動(dòng)作可能會(huì)演變?yōu)榧￡嚁佇约埩φ系K。良性遺傳性舞蹈病是1種常染色體顯性遺傳病，是由于甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(thyroid transcription factor1，TITF1)基因突變[37-39]。TITF1對于基底節(jié)、甲狀腺和肺的形成很重要。因此，嬰兒舞蹈病、甲狀腺或肺部疾病應(yīng)考慮該突變。

肌張力障礙在兒童期起病，伴有顯著的肌陣攣以及陽性的家族史，這些特點(diǎn)在多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙中也存在。其已報(bào)道有GCH-1突變[40]以及目前有報(bào)道在1個(gè)家系中發(fā)現(xiàn)酪胺酸羥化酶缺乏[41]。DYT5a伴GCH-1突變是常染色體顯性遺傳，而DYT5b伴TH缺乏是常染色體隱性遺傳。酪胺酸羥化酶和GCH-1都是多巴胺途徑的關(guān)鍵酶，患者早期用左旋多巴治療效果好。

3.2 肌張力障礙-帕金森病

由于PARKIN、PINK1或DJ-1基因突變引起的青年帕金森病和多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙(DYT5a/ GCH1突變，DYT5b/TH缺乏)的特點(diǎn)是既有肌張力障礙又有帕金森癥狀。

在菲律賓已確認(rèn)1例男性患者患了一種X-連鎖肌張力障礙-帕金森病，是由于TAF1突變(DYT3)引起。也有報(bào)道存在于傾斜的X染色體失活的雜合子女性或不典型Turner綜合征[42-43]。

編碼蛋白激酶、干擾素誘導(dǎo)的雙鏈RNA依賴性激活劑的基因(DYT 16)突變可能仍然是肌張力障礙-帕金森病的原因之一。其最初在巴西的2個(gè)家系中被報(bào)道，而目前已經(jīng)在波蘭的1個(gè)家系中被發(fā)現(xiàn)[44-46]。癥狀通常早發(fā)，中至重度的肌張力障礙，部分患者伴有明顯的喉肌張力障礙。吐舌、口下頜明顯受累，吞咽困難、頸后傾和角弓反張，類似于神經(jīng)元腦鐵累積綜合征中看到的情況。但是在目前DYT16突變患者腦影像學(xué)檢查中沒有看到鐵沉積[45-47]。如果存在帕金森病的癥狀，大多數(shù)較輕微，而且對左旋多巴治療效果欠佳；有些患者還伴有錐體束受累。在1篇文獻(xiàn)中描述了1例13個(gè)月的男孩，發(fā)病與以前所描述的類似，可能有新的致病基因。他首先表現(xiàn)為肌張力低下、運(yùn)動(dòng)遲緩、錐體束征和發(fā)育倒退，后來發(fā)展為全身性肌張力障礙，軀干、四肢及口下頜肌肉均受累[48]；對左旋多巴治療有輕微的反應(yīng)，對生物素有明確的但不持久的反應(yīng)。MRI顯示基底節(jié)T2高信號(hào)和萎縮。臨床表現(xiàn)與快發(fā)病性肌張力障礙-帕金森癥(rapid-onset dystonia-parkinsonism，RODP)或硫胺素轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷相似，但基因檢測結(jié)果二者都不是。

RODP是由ATP1A3(DYT12)基因突變所致。發(fā)病年齡為14～45歲，多數(shù)患者的癥狀是在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，部分患者則在數(shù)日至數(shù)周進(jìn)展；但是一旦癥狀完全出現(xiàn)，則無進(jìn)展或進(jìn)展極緩慢。患者發(fā)病前可正常，在酗酒、頭外傷、情感應(yīng)激以及發(fā)熱性疾病等誘因下突然發(fā)病，主要表現(xiàn)出肌張力障礙和帕金森綜合征的癥狀[49-51]。左旋多巴對RODP患者無效，其影像學(xué)與正常對照者相似，并無多巴胺攝取部位變性或功能異常征象。

目前已明確的是，兒童交替性偏癱(alternating hemiplegia of childhood，AHC)也是由ATPlA3基因雜合突變引起，約74%AHC患者如此[51,54-60]；并有推斷認(rèn)為AHC與RODP為ATPlA3基因突變疾病的連續(xù)表型譜(continuous phenotypic spectrum)。但也有研究提出，RODP是由于突變基因致ATPlA3酶活性或穩(wěn)定性異常[54-57]；與之不同的是AHC則更可能是由于突變基因在不影響蛋白產(chǎn)物表達(dá)量時(shí)引起酶活性降低所致[58-60]。

在1個(gè)CAPOS綜合征(cerebellar ataxia, areflexia,pes cavus, optic atrophy andsensorineural hearinglosssyndrome，CAPOSsyndrome)的家系中發(fā)現(xiàn)了ATP1A3基因雜合錯(cuò)義突變，表現(xiàn)為顯性遺傳，臨床表現(xiàn)有小腦性共濟(jì)失調(diào)、反射消失、弓形足、視神經(jīng)萎縮和感音神經(jīng)性聽力損失。最近的1個(gè)報(bào)道也強(qiáng)調(diào)了CAPOS、AHC和RODP有相似的特點(diǎn)[61-62]。對于AHC和中間表型來說，氟桂利嗪治療有益，它可以防止突發(fā)性惡化和運(yùn)動(dòng)惡化。也有一些患者生酮飲食可以使癥狀改善[63-65]。

ATP1A3突變使Na+/K+-ATP酶泵的а-3亞單位酶活性或穩(wěn)定性異常，其在基底節(jié)、小腦、丘腦、海馬和腦橋這些部位高表達(dá)，引起小腦與基底節(jié)間功能協(xié)調(diào)異常[66-67]。在小鼠實(shí)驗(yàn)中用烏巴箭毒阻滯造成小腦異常活動(dòng)和改變基底節(jié)的功能，導(dǎo)致肌張力障礙，從而支持小腦參與肌張力障礙的假說[68-69]。ATP1A3也在心肌細(xì)胞和房室結(jié)細(xì)胞中表達(dá)，這可能解釋了AHC有心跳驟停這一顯著特點(diǎn)[66]。

多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷綜合征(dopamine transporter deficiency syndrome，DTDS)患者可表現(xiàn)為嬰幼兒發(fā)病帕金森病-肌張力障礙，癥狀和體征在數(shù)小時(shí)、數(shù)日或數(shù)周中快速進(jìn)展[70-71]；首次出現(xiàn)癥狀可能在兒童期或成年，以后進(jìn)展緩慢。對于多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙患者，由于多巴胺合成途徑出錯(cuò)，患者可能出現(xiàn)動(dòng)眼危象。然而，DTDS患者對左旋多巴幾乎無效。DTDS患者DAT SPECT掃描異常。腦脊液的特征性改變是其1個(gè)重要的診斷線索，腦脊液內(nèi)高香草酸與5-羥酸的比值通常超過4.0。DTDS患者可以通過測定隱性遺傳SLC63基因突變確診。

肌張力障礙和帕金森病還存在于很多遺傳疾病中，伴有其它的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和更復(fù)雜的表型如Wilson病、神經(jīng)性腦鐵沉積癥、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)等。這些疾病需要做更詳細(xì)更進(jìn)一步的論述。

4 小 結(jié)

雖然目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多與肌張力障礙相關(guān)的基因，但仍有很多與單純性或聯(lián)合性肌張力聯(lián)礙疾病相關(guān)的潛在的基因存在。隨著基因技術(shù)的進(jìn)步如外顯子組和全基因組測序，在不久的將來肯定會(huì)有新的發(fā)現(xiàn)。對于識(shí)別特定形式的肌張力障礙和相關(guān)聯(lián)的綜合征，表型分類仍然十分重要。新基因的識(shí)別將有助力更好地闡明疾病的發(fā)病機(jī)制以及發(fā)現(xiàn)可能的治療方法，從而使患者得到更好的治療。

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(2016-09-01收稿)

湖北省衛(wèi)計(jì)委重點(diǎn)項(xiàng)目(WJ2015MA007)；武漢市科技局2015年應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目(2015060101010047)

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[彭彬 董紅娟 羅瑛 盧祖能 (通信作者)]；武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)外科(張申起)

R742

A

1007-0478(2017)03-0265-06

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.03.028