雙膦酸鹽的今昔與思考

張萌萌

《中國骨質(zhì)疏松雜志》社，北京 100102

雙膦酸鹽(bisphosphonates，BPs)又稱偕二膦酸鹽，是近30年來發(fā)展起來的抗代謝性骨病的一類新藥，能特異地與骨質(zhì)中的羥基磷灰石結(jié)合，濃集于骨骼，并在骨表面保留長達數(shù)月至數(shù)年，在破骨細胞進行骨吸收活動時被其攝取，抑制破骨細胞活性[1]，從而抑制骨吸收，增加骨密度。

雙膦酸鹽類藥物是臨床應(yīng)用較多、最有發(fā)展前景的骨吸收抑制劑，用于治療各類骨疾患及鈣代謝性疾病，如原發(fā)性骨質(zhì)疏松、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松、變形性骨炎、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥和骨痛癥等。由于雙膦酸鹽高效的抑制骨吸收作用，目前已成為國際上各國指南認可的治療骨質(zhì)疏松癥的一線藥物。

1 雙膦酸鹽的發(fā)展歷史

20世紀60年代初，F(xiàn)leisch等發(fā)現(xiàn)血漿及尿液中存在抑制異位鈣化作用的焦磷酸鹽，它可能是鈣化生理調(diào)節(jié)因子，但焦磷酸鹽口服無效，注射給藥又迅速被焦磷酸酯酶水解失活，達不到治療效果。后來研究發(fā)現(xiàn)，以P-C-P基團取代焦磷酸鹽結(jié)構(gòu)中的P-O-P基團可改變焦磷酸鹽的理化性質(zhì)，有效抵制體內(nèi)水解酶的生物降解作用，改變其生物學性質(zhì)及毒理作用，保持一定的穩(wěn)定性，隨后合成了一系列雙膦酸鹽類化合物。

1968年人類報道了第一個雙膦酸鹽，1977年，第一代的依替膦酸鈉(Etidronate)，由美國寶潔(Proter & Gamble，P&G)公司開發(fā)上市，作為骨代謝調(diào)節(jié)劑用于治療骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤、高鈣血癥和Paget’s病等，依替膦酸鈉對體內(nèi)磷酸鈣有較強的親和力，能抑制人體異常鈣化和過量骨吸收，減輕骨痛；降低血清堿性磷酸酶和尿羥脯氨酸的濃度。但依替膦酸鈉抑制骨吸收作用較弱，使用時要求劑量較高，接近其抑制骨正常礦化的劑量，長期使用可導(dǎo)致骨軟化。1986年，氯屈膦酸鈉(Clodronate)上市，其抗骨質(zhì)吸收作用強度是依替膦酸鈉的10倍，而抑制骨礦化作用減小，克服了依替膦酸鈉的缺點，成為使用最廣泛的第一代雙膦酸鹽類藥物。

1998年，瑞士諾華、中國深圳海王公司分別研發(fā)了第二代雙膦酸鹽——帕米膦酸鈉(Pamidronate)，在碳原子1號位上加上羥基(R)，并在側(cè)鏈(R′)上引入氨基，即含氮雙膦酸鹽，這樣的結(jié)構(gòu)增加了雙膦酸鹽的活性，其抗骨質(zhì)吸收的作用明顯優(yōu)于第一代雙膦酸鹽，比依替膦酸鈉抗骨質(zhì)吸收作用強100倍，適用于惡性腫瘤并發(fā)的高鈣血癥和溶骨性癌轉(zhuǎn)移引起的骨痛。

隨后美國的研究發(fā)現(xiàn)，雙膦酸鹽的抗骨質(zhì)吸收能力隨其側(cè)鏈的延長而增加，進一步延長帕米膦酸鈉的側(cè)鏈，形成一個以4個碳原子為骨架的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，成為活性最強的第二代雙膦酸鹽——阿侖膦酸鈉(Alendronate)[2]，其抗骨質(zhì)吸收能力是依替膦酸的1000倍，適用于成人骨質(zhì)疏松的治療，以預(yù)防髖部和椎體骨折。

阿根廷Gador公司的研究者將帕米膦酸氨基上的氮二甲基化后，形成了奧帕膦酸鈉(Olpadronate)，活性得到進一步提高，抗骨質(zhì)吸收能力是帕米膦酸的7倍，用于防治骨質(zhì)疏松，治療Paget’s病和惡性腫瘤引起的高鈣血癥。

德國Boehringer Mannheim公司在奧帕膦酸鈉的氮原子上引入一個飽和羥鏈，形成了活性更強的第三代雙膦酸鹽——伊班膦酸鈉(Ibandronate)，并于1996年在德國首次上市，用于治療惡性腫瘤所致的高鈣血癥及多發(fā)性骨髓瘤和實體瘤的骨轉(zhuǎn)移等，并可預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥，是目前適應(yīng)證最廣的雙膦酸鹽藥物[3]，其特點是高效、作用時間長、低毒、使用方便、可以長間歇給藥等。

由美國寶潔(Procter & Gamble，P&G)公司與Hoechst Marion Roussrl公司研發(fā)，在雙膦酸鹽的側(cè)鏈上引入環(huán)狀結(jié)構(gòu)，合成吡啶雙膦酸鹽——利塞膦酸鈉(Risedronate)，并于1998年首次在美國上市，其抗骨吸收作用更強，毒副作用小，具有很好的臨床應(yīng)用前景，臨床上用于治療不同程度的Paget’s骨病(變形性骨炎)，2004年又獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)認可，用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥與糖皮質(zhì)類固醇性骨質(zhì)疏松的防治[4-5]。

隨后，瑞士諾華(Novatris)公司研制開發(fā)了抗骨質(zhì)吸收作用更強、抑制骨礦化作用更小的藥物——唑來膦酸鈉(Zoledronate)，屬于含有咪唑環(huán)的第三代雙膦酸鹽，并于2000年首次在加拿大上市，目前已在歐盟、美國等80多個國家和地區(qū)廣泛使用?？捎糜诳刂茞盒阅[瘤骨轉(zhuǎn)移[6]、治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、惡性高鈣血癥等。

2 第一代、第二代、第三代雙膦酸鹽的化學結(jié)構(gòu)

雙膦酸鹽類藥物抗骨吸收作用的主要機制為：(1)直接改變破骨細胞的形態(tài)學特征，阻止成熟破骨細胞在骨表面形成一個濃度梯度，從而抑制破骨細胞功能；(2)與骨質(zhì)中的羥磷灰石結(jié)合，直接干擾骨吸收；(3)抑制破骨細胞前體向骨骼表面游走和聚集，抑制其向多核細胞分化；(4)直接抑制成骨細胞介導(dǎo)的細胞因子，如白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)的產(chǎn)生，間接抑制細胞因子對破骨細胞的激活；(5)誘導(dǎo)破骨細胞凋亡，縮短破骨細胞生存期。

其中，雙膦酸鹽分子中P-C-P基本結(jié)構(gòu)是其產(chǎn)生抑制骨吸收活性的必要條件。雙膦酸鹽分子中磷酸根上的氧原子能與鈣離子螯合，形成二配位體而發(fā)揮抑制骨吸收活性[7]，并有助于藥物向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運。雙膦酸鹽類藥物化學結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 雙膦酸鹽類藥物化學結(jié)構(gòu)式Fig.1 The chemical structural formula of bisphosphonates

雙膦酸鹽類藥物的藥效強度取決于各藥的碳原子上取代側(cè)鏈的類型，即C原子上的R1和R2側(cè)鏈取代基。R1側(cè)鏈取代基主要參與雙膦酸鹽與骨基質(zhì)中的羥基磷灰石的結(jié)合[8]，決定了雙膦酸鹽分子在體內(nèi)能否迅速而選擇性地結(jié)合到骨基質(zhì)表面。R2側(cè)鏈取代基對雙膦酸鹽類藥物抗骨質(zhì)吸收的強度起著重要作用[9]。R2取代基側(cè)鏈的長短對雙膦酸鹽的活性起決定性作用，適宜的碳鏈長度可提高藥物的穩(wěn)定性和生物利用度，但也不能無限地延長，當延長至一定程度，反而會減弱雙膦酸鹽的強度；側(cè)鏈中若含有氮原子，可顯著增加雙膦酸鹽藥物活性。

目前根據(jù)雙膦酸鹽類藥物結(jié)構(gòu)特點，可以將其劃分為三代產(chǎn)品。

2.1 第一代：不含氮雙膦酸鹽

2.1.1依替膦酸鈉(Etidronate)：化學名：(1-羥基亞乙基)二膦酸二鈉鹽；分子式：C2H6Na2O7P2。

2.1.2氯屈膦酸鈉(Clodronate)：化學名：二氯亞甲基二磷酸二鈉；分子式：CH2Cl2Na2O6P2。

2.1.3替魯膦酸鈉(Tiludronate)：化學名：(4-氯苯硫基)甲叉二膦酸；分子式：C7H9ClO6P2S。

2.2 第二代：含氮雙膦酸鹽

第二代雙膦酸鹽以側(cè)鏈含氨基為主要特點，抗骨質(zhì)吸收的作用明顯優(yōu)于第一代雙膦酸鹽。如帕米膦酸鈉和阿侖膦酸鈉分別比第一代的依替膦酸鈉強100倍和1000倍。

2.2.1帕米膦酸鈉(Pamidronate)：化學名稱：3-氨基-1-羥基亞丙基-1，1-二膦酸二鈉五水合物；分子式：C3H9NNa2O7P2·5H2O。

2.2.2阿侖膦酸鈉(Alendronate)：化學名稱：(4-氨基-1-羥基亞丁基)二膦酸單鈉鹽三水合物；分子式：C4H12NNaO7P2·3H2O。其化學結(jié)構(gòu)式見圖2。

圖2 阿侖膦酸鈉(第二代雙膦酸鹽)化學結(jié)構(gòu)式Fig.2 The chemical structural formula of Alendronate (The second generation bisphosphonate)

2.3 第三代：具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽

第三代雙膦酸鹽藥物的結(jié)構(gòu)特點為在保留氨基中氮原子的基礎(chǔ)上，進一步延長側(cè)鏈長度或引入環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其抗骨吸收作用更強。如R1上的H原子被吡啶甲基取代使抗骨吸收作用提高，利塞膦酸鈉的強度為依替膦酸鈉的5000倍；如R1側(cè)鏈的N原子上加入甲基和戊基得到的伊班膦酸鈉，其活性比依替膦酸鈉強10000倍。含有雙氮雜環(huán)的唑來膦酸其抑制骨吸收作用是阿侖膦酸鈉的25～114倍、帕米膦酸的100～850倍，具有更強的抗骨質(zhì)疏松治療作用。

2.3.1伊班膦酸鈉(Ibandronate)：化學名稱：1-羥基-3-(甲基戊基胺)-丙烷-1,1-雙膦酸鈉；分子式：C9H22NO7P2NaH2O。

2.3.2利塞膦酸鈉(Risedronate)：化學名稱：2-(3-吡啶基)-1-羥基乙烷-1，1-雙膦酸單鈉鹽；分子式：C7H10NNaO7P2·2.5H2O。

2.3.3唑來膦酸鈉(Zoledronate)：化學名稱：1-羥基-2-(1-咪唑基)-亞乙基-1,1-二磷酸一水化物；分子式：C5H10N2O7P2·H2O。其化學結(jié)構(gòu)式見圖3。

圖3 唑來膦酸(第三代雙膦酸鹽)化學結(jié)構(gòu)式Fig.3 The chemical structural formula of Zoledronate (The third generation bisphosphonate)

第三代雙膦酸鹽抗骨吸收作用強、臨床應(yīng)用安全方便、副作用小，具有廣闊的發(fā)展前景。唑來膦酸鈉是第三代雙膦酸鹽的代表。

3 第三代雙膦酸鹽抗骨吸收研究作用

在骨質(zhì)疏松規(guī)范治療中，第三代雙膦酸鹽類藥物因其具有強大的抗骨質(zhì)吸收作用，臨床應(yīng)用越來越廣泛。目前，其代表藥物唑來膦酸(Zoledronate)是抗骨質(zhì)疏松藥理活性最強的藥物，已在包括美國和歐盟在內(nèi)的80多個國家和地區(qū)獲準治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。2009年，唑來膦酸獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局的新藥批準，用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥[10]。2012年法國國家衛(wèi)生管理局制定的藥物治療骨質(zhì)疏松癥指南中將唑來膦酸鹽作為治療骨質(zhì)疏松的首選藥物[11]。

唑來膦酸對骨表面某些結(jié)構(gòu)有高親和力，吸收后可以在骨小梁表面聚集，通過甲羥戊酸通路與骨礦鹽的羥基磷灰石結(jié)合，抑制甲羥戊酸代謝的關(guān)鍵酶——法尼基焦磷酸合成酶(Farnesylpyrophosphate，F(xiàn)PP)，使甲羥戊酸途徑不能合成FPP和雙香葉基焦磷酸(Pyrophosphate，GGPP)，抑制破骨細胞結(jié)構(gòu)蛋白的合成，使破骨細胞喪失骨吸收能力，并加速破骨細胞凋亡，從而抑制破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收過程；同時可激活被抑制的成骨細胞，促進骨重建，增加骨密度。

國內(nèi)外許多醫(yī)學機構(gòu)對其藥理作用、藥代動力學特征、臨床療效等進行了大量的動物實驗及臨床試驗研究。

Shane等[12]對72只大鼠模擬失重的實驗顯示，唑來膦酸鈉能維持骨小梁的微結(jié)構(gòu)、抑制破骨細胞功能、增加骨密度(bone mineral density，BMD)。

柳維等[13]探索唑來膦酸對骨質(zhì)疏松性大鼠股骨干骺端骨缺損修復(fù)的影響，結(jié)果顯示，唑來膦酸注射組大鼠模型股骨骨密度增加較快，缺損區(qū)新骨生成明顯，破骨細胞活性降低、數(shù)量減少，說明唑來膦酸可較好地促進骨質(zhì)疏松性大鼠股骨干骺端骨缺損的修復(fù)。

Rogers等[14]研究顯示，唑來膦酸抑制破骨細胞內(nèi)作用于甲羥戊酸通路的關(guān)鍵酶，使小G蛋白異戊二烯化過程受到抑制，小G蛋白對維持破骨細胞的功能至關(guān)重要，從而抑制破骨細胞的增殖、分化。

王雪鵬等[15]觀察唑來膦酸對骨質(zhì)疏松性骨折大鼠模型局部骨痂力學強度的影響，發(fā)現(xiàn)唑來膦酸可增強骨質(zhì)疏松性骨折斷端的骨痂結(jié)構(gòu)力學強度，這與唑來膦酸抑制骨吸收、提高骨痂內(nèi)部骨小梁數(shù)量、維持大量編織骨有關(guān)。而延遲注射唑來膦酸抑制骨折后期骨痂重建，雖然不會損害編織骨數(shù)量，但可能會損害骨痂內(nèi)部骨小梁力學強度和連接數(shù)目。

Wedemeyer等[16]的動物實驗研究顯示，唑來膦酸能有效抑制骨吸收并刺激骨痂形成，保留骨小梁數(shù)量，增加骨骼生物力學強度。

陳越等[17]研究唑來膦酸對去勢大鼠骨質(zhì)疏松性骨折愈合過程中轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)表達的影響，結(jié)果顯示，唑來膦酸能加快骨痂形成，促進成骨細胞轉(zhuǎn)化生長因子β的表達，促進骨質(zhì)疏松性骨折的愈合。

Black等[18]對唑來膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松及骨折愈合的臨床研究顯示，唑來膦酸是治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的有效手段。

Reid等[19]對美國、澳大利亞、中國香港、以色列和 12個歐洲國家的833例糖皮質(zhì)激素繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者的臨床試驗表明，唑來膦酸治療組患者腰椎骨密度、股骨頸骨密度、全髖骨密度均高于利塞膦酸治療組，唑來膦酸治療組患者血清骨代謝標記物(Ⅰ型膠原羧基末端肽CTX，Ⅰ型前膠原氨基末端肽PINP)水平于用藥9～11 d后即顯著下降。唑來膦酸在預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素繼發(fā)骨質(zhì)疏松方面效果明顯。

陳根強等[20]對120例糖皮質(zhì)激素繼發(fā)的骨質(zhì)疏松患者隨機雙盲試驗的研究顯示，唑來膦酸靜脈滴注能夠顯著增加患者腰椎、股骨頸骨密度，降低血清骨吸收標志物I型膠原羧基末端肽(β-CTX)及骨形成標志物I型前膠原氨基末端肽(PINP)水平，療效優(yōu)于利塞膦酸治療組。

Eastell等[21]的一項對唑來膦酸一年一次治療骨質(zhì)疏松的回顧性研究認為，唑來膦酸能降低約40%的髖部骨折風險。

高雷等[22]研究雙膦酸鹽對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨量的影響，結(jié)果顯示，唑來膦酸聯(lián)合鈣劑治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，能顯著改善患者的疼痛癥狀，提高患者全髖骨密度，增加骨量，降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率，是治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松安全有效的方法。

Jacques等[23]研究表明，對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者每年給予5 mg唑來膦酸1次，患者髖部骨密度、椎體骨密度均有明顯提高，骨折發(fā)生率降低。

美國骨與骨礦研究協(xié)會的一項研究報告顯示，唑來膦酸每年給藥1次，連續(xù)給藥3年，能降低70%的脊柱骨折、40%的髖部骨折，骨折總發(fā)生率減少24%。

4 正確使用雙膦酸鹽

國內(nèi)外的眾多臨床研究及臨床實踐都顯示，第三代雙膦酸鹽能夠明顯提高骨密度、降低椎體和髖部骨折發(fā)生的危險性。

美國加利福尼亞大學Black教授等[24]對3889例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者給予唑來膦酸治療3年后發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸治療組較安慰劑組椎體骨折風險減少70%，髖部骨折的風險減少41%，可顯著降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率。

南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院林華教授等[25]對收治的89例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，給予唑來膦酸治療后1年發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性骨質(zhì)疏松組腰椎骨密度增加5.8%，股骨頸骨密度增加2.9%，而繼發(fā)性骨質(zhì)疏松組腰椎骨密度增加3.4%，股骨頸骨密度增加2.1%。

美國克瑞頓大學醫(yī)學院Recker教授等[26]對7736名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者給予唑來膦酸治療，結(jié)果顯示，第1年患者椎體骨折風險降低60%，第2年與第3年分別降低71%和70%，三年內(nèi)療效逐漸增加，骨密度增加6%左右。

吉林大學第四醫(yī)院骨質(zhì)疏松診療中心對長春地區(qū)257例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，給予靜脈滴注唑來膦酸5 mg注射液，患者腰椎1-4、股骨頸骨密度在滴注唑來膦酸1、2、3年后均較治療前有明顯提高，并且無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，唑來膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥安全有效[27]。

美國杜克大學醫(yī)學中心對2127例患者多中心隨機雙盲安慰劑對照研究顯示，唑來膦酸 5 mg治療組骨折發(fā)生率為8.6%，較安慰劑組(13.9%)顯著下降，骨折風險明顯下降。唑來膦酸治療組全髖骨密度、股骨頸骨密度較對照組顯著提高[28]。

翟明玉等[29]對臨床收治的120例老年嚴重骨質(zhì)疏松癥患者的臨床研究顯示，治療組(給予鈣爾奇+阿法骨化醇+唑來膦酸鈉治療)骨密度改善程度及骨痛緩解程度明顯優(yōu)于對照組(給予鈣爾奇+阿法骨化醇治療)，治療組血清堿性磷酸酶(ALP)水平較治療前明顯下降。提示唑來膦酸能顯著緩解嚴重老年性骨質(zhì)疏松癥患者的骨痛癥狀，提高患者的BMD水平。

樊勤學等[30]對新疆53例原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的臨床觀察顯示，5 mg唑來膦酸治療組患者腰椎、股骨頸骨密度均顯著提高。

Black等一項關(guān)于唑來膦酸的長達9年的研究顯示[31]，5 mg唑來膦酸每年使用一次，連續(xù)使用6年，可提高骨質(zhì)疏松患者髖部骨密度，骨密度值隨著用藥時間的延長而增加，峰值則出現(xiàn)在第4～5年內(nèi)；改善血清骨轉(zhuǎn)換指標水平；降低骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率。部分患者持續(xù)使用3年，在第9年檢測髖部骨密度、血清骨轉(zhuǎn)換指標水平及骨折發(fā)生率，結(jié)果與第6年之后停藥的患者并無顯著差異。表明幾乎所有接受6年連續(xù)唑來膦酸注射的患者可以停藥長達3年，患者骨密度仍維持較好水平。

第三代雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松效果顯著，具有良好的安全性和耐受性，但有時仍有不良反應(yīng)發(fā)生。最常出現(xiàn)的是流感樣癥狀(約9%)，包括發(fā)熱(7.2%)、疲乏(4.1%)、寒戰(zhàn)(2.8%)、骨痛(9.1%)、關(guān)節(jié)痛和肌痛(約3%)等。其發(fā)生不良反應(yīng)的主要機制[32]是：唑來膦酸抑制甲醛戊酸(HMG-CoA)途徑，導(dǎo)致香葉焦磷酸(isopentenyl pyrophosphate，IPP)增多。IPP與γδT 細胞表面受體結(jié)合，促進γδT細胞活化增殖，釋放γ干擾素(INF-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，促進白細胞介素-6(IL-6)的釋放，從而導(dǎo)致患者發(fā)熱。

為加強臨床用藥的安全性，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床應(yīng)注意正確合理使用第三代雙膦酸鹽——唑來膦酸。

首先，在注射前需要給患者檢測以下項目：血常規(guī)、尿常規(guī)、生化二、肝功一、血脂、感染性標志物、骨鈣素、降鈣素、甲狀旁腺素、1，25-二羥基維生素D3、風濕三項、腫瘤8項、常規(guī)心電圖檢查、骨密度測定、DR-胸腹：胸部、DR-下肢：膝關(guān)節(jié)、彩超：肝膽胰脾。

計算肌酐清除率，肌酐清除率大于35 ml/min，方可用藥。

其次，用藥情況。(1)如果血鈣低于2.5 mmol/L，可靜點0.9%氯化鈉注射液100 ml，葡萄糖酸鈣注射液2 g(根據(jù)情況1～2 d)；如果血鈣高于2.5 mmol/L，無需靜點。(2)應(yīng)用唑來前一天晚上開始服用布洛芬緩釋膠囊，每日兩次，每次300 mg(連續(xù)口服3 d)。(3)應(yīng)用唑來膦酸當天，分三步靜點：①葡萄糖氯化鈉注射液500 ml，靜點；②唑來膦酸注射液5 mg(100 ml)，30 min點完(絕對不能少于15min)，最好用輸液泵控制；③葡萄糖氯化鈉注射液500 ml，靜點。

第三，入院日起常規(guī)口服羅蓋全、鈣爾奇D。羅蓋全，0.25 ug，每日一次，飯后口服；鈣爾奇D，0.6 g/d，每晚睡前口服。

第四，靜點唑來膦酸之后可能會引起發(fā)熱、骨痛的處置。(1)大量飲水；(2)解熱鎮(zhèn)痛藥：注射用賴氨匹林，每次0.9 g(100 ml)。

第三代雙膦酸鹽給藥方便、提高了患者對治療的依從性，在臨床應(yīng)用實踐中應(yīng)規(guī)范用藥，減少副作用的發(fā)生，提高患者對治療的依從性，達到增加骨密度、降低骨折風險的目的，才有更好的前景。

雙膦酸鹽從發(fā)現(xiàn)到應(yīng)用于臨床，經(jīng)歷了漫長的時間，對其結(jié)構(gòu)、活性、作用機制的研究引領(lǐng)骨質(zhì)疏松領(lǐng)域治療理念的不斷更新，為不同種類雙膦酸鹽作用于破骨細胞、成骨細胞、骨重建局部調(diào)節(jié)因子的分子機制和臨床特征，提供了有力的循證醫(yī)學證據(jù)。