DC—CIK細胞對惡性腫瘤的療效觀察

尹艷麗　鄭燦　金慧方　郝世凱

【摘要】樹突狀細胞（DC）是目前所知抗原遞呈功能最強的抗原遞呈細胞，而細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）是一種新型的免疫活性細胞，兼有T淋巴細胞強大的抗腫瘤活性和自然殺傷細胞的非主要組織相容性復合物限制性殺瘤特點。近年來大量體內(nèi)外研究表明，共培養(yǎng)的DC和CIK（DC-CIK）細胞對腫瘤患者的自身身體狀況有明顯的影響。

【關鍵詞】DC-CIK細胞；抗腫瘤機制；腫瘤；影響

免疫細胞療法是腫瘤生物治療的重要方法之一。樹突狀細胞（DC）是目前所知抗原遞呈功能最強的抗原遞呈細胞（APC），對多種腫瘤細胞具有殺傷活性。細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）是一種新型的免疫活性細胞，兼有T淋巴細胞強大的抗瘤活性和自然殺傷細胞的非主要組織相容性復合物限制性殺瘤特點。研究顯示，兩者共培養(yǎng)后，顯示出強大的協(xié)同抗腫瘤作用，已經(jīng)廣泛應用于部分腫瘤中，并取得了一定的療效。

1 DC-CIK細胞抗腫瘤的機制

目前認為DC-CIK細胞抗腫瘤機制主要如下：

（1）DC-CIK細胞共培養(yǎng)可提高CIK細胞的增值能力。諸多研究證明，在DC細胞與CIK細胞共培養(yǎng)的條件下，CIK細胞的增值能力，比單獨培養(yǎng)同源C/K細胞具有更強的增殖活性。DC細胞能促進CIK細胞的增殖，提高CIK細胞的抗腫瘤活性，同時DC-CIK細胞共培養(yǎng)也能促進DC細胞的成熟。

（2）DC-CIK細胞共培養(yǎng)可增加細胞因子的釋放量。DC-CIK細胞共培養(yǎng)體系中，DC細胞表面的MHC-Ⅱ類分子（HLA-DR）、共刺激分CD40（B7-1）、CD8（B7-2）、CD86等可明顯增加，同時分泌高水平的IL-2、IL-12和WN-γ等細胞因子，這些細胞因子能促進C/K細胞快速增殖。同時，DC細胞促使CIK細胞分泌IFN的時間延長，分泌量增加。

（3）細胞毒活性增強。DC-CIK細胞共培養(yǎng)時，DC細胞高分泌細胞因子IL-12，可促使CIK細胞高表CD56+細胞，提高CIK細胞的細胞毒作用及抗腫瘤活性。同時CIK細胞也可通過其表面的CD40配體（CD40L）與DC上的CD40相結合，直接抑制腫瘤細胞的增殖。

（4）免疫抑制T細胞減少，IL-10分泌量降低。DC-CIK細胞共培養(yǎng)時，可使CIK細胞中具抑制抗腫瘤免疫反應的CD4⁺CD25⁺T細胞減少、共培養(yǎng)體系中具有免疫抑制作用的IL-10的含量降低，從而增強DC-CIK細胞抗腫瘤的能力。

2 DC-CIK細胞對腫瘤患者的影響

2.1 DC-CIK細胞對肺癌患者的影響

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)，其在全球范圍內(nèi)發(fā)病率為第二，死亡率為第一。手術、化療、放療及分子靶向治療是肺癌主要治療手段。近年來，免疫細胞治療作為輔助療法廣泛應用到肺癌治療中。

戴璐等對其所在醫(yī)院65例肺癌患者進行回顧性分析，該65例肺癌患者行肺癌根治術且化療后無明確腫瘤病灶，并接受DC-CIK細胞治療，監(jiān)測其治療前、后的腫瘤標志物、CD分子變化。結果顯示65例接受DC-CIK細胞治療的肺癌患者病情均未發(fā)生復發(fā)跡象。免疫細胞治療后，患者外周血中腫瘤標志物CEA、SCC表達明顯減少；外周血中CD3、CD4、CD8、CD19、CD56分子表達明顯提高。在DC-CIK聯(lián)合紫杉醇加順鉑化療和適形放射，治療ⅢB期非小細胞肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，在卡氏評分、T細胞亞群和12個月存活率方面，比單用放療和化療的療效要更好，并且聯(lián)合療法可以改善病人生活質(zhì)量，提高免疫力，延長生存期。

2.2 DC-CIK細胞對肝癌患者的影響

肝癌是人類健康的主要威脅之一。到目前為止，肝癌切除術仍然是治療原發(fā)性肝癌的最佳治療方式，但其他如射頻消融、肝動脈栓塞化療、碘粒子放射治療、細胞免疫治療等治療方法也得到了長足的發(fā)展。其中免疫細胞治療尤以DC-CIK細胞最為突出。

Li等采集67名肝癌晚期患者的外周血單個核細胞，體外誘導培養(yǎng)后進行自體回輸，結果發(fā)現(xiàn)5例獲得部分緩解，29例病情穩(wěn)定。體外實驗表明，DC-CIK細胞能明顯影響人肝癌HepG2細胞的生長周期。分析表明，DC-CIK細胞通過增強BAX的基因表達和抑制PCNA的活性來抑制肝癌細胞的增殖和遷移。這種方法可能是治療晚期肝癌的有效方法。

王鄭對原發(fā)性肝癌患者行肝癌切除術聯(lián)合自體DC-CIK細胞回輸治療（實驗組1，與同期單獨行肝癌切除術的原發(fā)性肝癌患者（對照組1作對比，隨訪3年，結果提示實驗組總體有效率為85.5%，明顯高于對照組的40.8%（P<0.01）；實驗組1年、2年、3年生存率也明顯高于對照組（P<0.01）。

2.3 DC-CIK細胞對白血病患者的影響

白血病是一類造血干/祖細胞惡性增殖并伴有分化受阻的惡性疾病。雖然聯(lián)合開展化療、靶向治療和/或造血干細胞移植使白血病的緩解率已明顯提高，但患者5年期生存率僅約30%。

龔奕等將自體白血病細胞凍融抗原負載的DC-CIK細胞應用于50例急性髓細胞白血病患者，隨訪6-24個月發(fā)現(xiàn)，其總體生存率、無病生存率均高于同期未應用DC-CIK細胞治療的對照組患者，并且不良反應較少。Dong等聯(lián)合應用低劑量化療和自體DC-CIK細胞，治療老年急性髓細胞白血病的研究也證實了該方法的有效性和安全性。

2.4 DC-CIK細胞對胰腺腫瘤患者的影響

胰腺腫瘤是常見的消化系惡性腫瘤。初期無明顯癥狀，當出現(xiàn)黃疸或疼痛時為時已晚，或有遠處轉(zhuǎn)移，或腫瘤已固定不能切除，治療困難。即使可以手術治療，因該手術損傷大且易復發(fā)，術后需配合化療，患者機體承受打擊大，免疫力明顯降低，這時，免疫細胞治療是這一患者可以采取的有效治療措施，甚至是首選治療措施。

張洪超研究了30例經(jīng)病理證實的胰腺腫瘤患者，輸注自體DC-CIK細胞后外周血CD3⁺、CD4⁺、CD3⁺CD56⁺T細胞含量增加，CD4⁺/CD8⁺含量增加，CD8⁺T細胞含量減少（p<0.01）；CD4⁺CD25⁺CD1271owTreg 減少（p<0.01）；Th1細胞因子WN-y含量較輸注前增加，而Th2細胞因子IL-4含量減少（p

3存在問題

免疫細胞治療具有符合生理、高效、低毒的特點，使其具有光明的前途和巨大的潛力，是未來腫瘤治療的發(fā)展方向。但是客觀的講，作為一種新的腫瘤治療手段，DC-CIK細胞免疫治療的方案和標準尚待進一步規(guī)范和統(tǒng)一，不良反應、給藥途徑和方法等問題都還有待摸索和探討。