冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙的研究進(jìn)展

馬玉龍綜述，李樹仁審校

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冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙的研究進(jìn)展

馬玉龍綜述，李樹仁審校

摘要冠狀動(dòng)脈微循環(huán)對(duì)血流代謝性調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用，微血管通過(guò)收縮和舒張功能調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈血流量，影響心肌灌注。心外膜冠狀動(dòng)脈功能正常的情況下，心絞痛的發(fā)作與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙密切相關(guān)，可見(jiàn)微血管在調(diào)節(jié)心肌血流灌注中起關(guān)鍵作用。

關(guān)鍵詞綜述；冠狀動(dòng)脈疾?。恍募〔?；微循環(huán)

許多患者因胸痛癥狀行冠狀動(dòng)脈造影，認(rèn)為是心外膜冠狀動(dòng)脈阻塞病變所致，但冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果正常，這可能與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙相關(guān)。某些情況下它可能是一種偶發(fā)現(xiàn)象，但有時(shí)在心血管疾病及心肌病的發(fā)病機(jī)制中起主導(dǎo)作用，成為治療的靶點(diǎn)。冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙主要分為五種類型［1］：（1）原發(fā)性暨無(wú)結(jié)構(gòu)性心臟病存在；（2） 存在心肌病變（ 左心室肥厚、肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病及心肌淀粉樣變）；（3）合并有阻塞性冠心??；（4）冠狀動(dòng)脈介入治療后；（5）心臟移植術(shù)后。

1 冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙的臨床表現(xiàn)

1.1 阻塞性冠心病

穩(wěn)定性心絞痛：最近的一項(xiàng)研究指出約一半急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者以冠狀動(dòng)脈疾病為病理基礎(chǔ)，行冠狀動(dòng)脈造影時(shí)發(fā)現(xiàn)多支血管病變［2］。這一研究結(jié)果表明，阻塞性冠心病患者無(wú)明顯癥狀是由于微血管功能正常，更為重要的是即使存在阻塞性冠心病，但足夠的側(cè)支循環(huán)可防止心絞痛的發(fā)作和缺血的發(fā)生。薈萃分析顯示在相同的醫(yī)療背景下血運(yùn)重建可改善相應(yīng)的癥狀，但2～3年后許多患者心絞痛的癥狀再次出現(xiàn)，無(wú)法阻止其進(jìn)展為心肌梗死甚至死亡［3］。然而，這些研究不能否認(rèn)血運(yùn)重建對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的治療效果，它可阻止不良心血管事件的發(fā)生，但能否視為阻塞性冠心病患者的最終治療方案還有待證實(shí)。因此，當(dāng)穩(wěn)定性心絞痛患者沒(méi)有大面積心肌缺血的證據(jù)時(shí)，應(yīng)針對(duì)心外膜冠狀動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈微循環(huán)實(shí)施抗心絞痛治療措施和危險(xiǎn)因素的控制。

急性冠狀動(dòng)脈綜合征：目前，我們僅僅關(guān)注心外膜冠狀動(dòng)脈，然而許多研究證實(shí)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)在調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈血流量及心肌灌注中發(fā)揮重要作用［4］。不良心血管事件的發(fā)生（斑塊糜爛或裂隙與血栓形成有關(guān)）與微循環(huán)（異常收縮）之間具有時(shí)間關(guān)聯(lián)性，尚不能證實(shí)這兩個(gè)事件具有因果關(guān)系。多數(shù)急性心肌梗死患者行冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)后心外膜冠狀動(dòng)脈血流可恢復(fù)正常，但微血管阻塞及心肌壞死發(fā)生率仍很高。選擇冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)患者圍手術(shù)期心肌梗死發(fā)生率高達(dá)20%，這可能與遠(yuǎn)端斑塊和血栓所致的微栓塞有關(guān)。冠狀動(dòng)脈造影正常的患者，一部分表現(xiàn)出穩(wěn)定性心絞痛的癥狀。這些患者中大部分微血管功能異常，特別是微血管最大舒張容量降低、收縮功能異常導(dǎo)致心肌缺血。WISE研究納入了152例冠狀動(dòng)脈造影正常而冠狀動(dòng)脈血流諸備減低的女性患者，發(fā)現(xiàn)5年后心原性死亡、卒中及新發(fā)生的心力衰竭發(fā)生率增加了24%［5］。Spoladore等［6］研究發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)血流量變化，特別是冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙（包括阻力血管和容量血管）是導(dǎo)致心功能受損的主要原因。冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能異常作為心臟功能障礙的危險(xiǎn)因素其發(fā)生的確切機(jī)制尚未明確。

冠狀動(dòng)脈慢血流（CSF）是冠狀動(dòng)脈微血管病變的一種特殊現(xiàn)象，血漿內(nèi)皮素-1（ET-1）水平升高、一氧化氮（NO）水平降低可能參與CSF的發(fā)病機(jī)制［7］。此外，F(xiàn)reed等［8］揭示了人類冠狀動(dòng)脈微循環(huán)中血流介導(dǎo)舒張功能生化介質(zhì)的可塑性機(jī)制，他們經(jīng)過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺及鞘脂在冠狀動(dòng)脈疾病患者中發(fā)揮重要作用，它起初主要通過(guò)NO隨后過(guò)渡為過(guò)氧化氫（H2O2）調(diào)節(jié)血流介導(dǎo)的舒張功能。Ohanian等［9］發(fā)現(xiàn)羊微動(dòng)脈中，與年齡相關(guān)的血管壁增厚與重構(gòu)和鞘磷脂酶活性增加、長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺的積累密切相關(guān)。冠狀動(dòng)脈疾病患者短期內(nèi)抑制神經(jīng)酰胺酶、中性鞘磷脂酶，恢復(fù)冠狀動(dòng)脈微血管中NO調(diào)節(jié)血流介導(dǎo)的舒張功能，這為改善患者血管內(nèi)皮功能指明了新的方向［10］。貧血與不良預(yù)后密切相關(guān)，如冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙、死亡率增加、慢性心力衰竭及急性心肌梗死［11］。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：（1）ST段抬高型心肌梗死患者行冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)（PCI），發(fā)生貧血后可導(dǎo)致ST段未能回落至基線水平；（2）ST段抬高型心肌梗死的貧血患者預(yù)后較差［12］。由于心電圖中ST段回落是心肌灌注重要指征，因此ST段抬高型心肌梗死的貧血患者，行PCI術(shù)后不僅應(yīng)定期復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影評(píng)估心外膜冠狀動(dòng)脈血流量，也應(yīng)觀察心電圖中ST段是否回落。冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙是心臟不良事件發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，因此我們應(yīng)該使用藥物和技術(shù)治療患者的貧血。

1.2 心肌病

肥厚型心肌病：肥厚型心肌病患者，血管內(nèi)膜增生而致的微血管功能障礙可引起左心室擴(kuò)張、心功能障礙甚至猝死。冠狀動(dòng)脈壁內(nèi)小血管結(jié)構(gòu)異常，包括內(nèi)側(cè)肥厚、內(nèi)膜增生及管腔面積減小與冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙及肥厚型心肌病導(dǎo)致的心肌缺血密切相關(guān)。心臟磁共振成像（CMR）可顯示晚期釓增強(qiáng)是肥厚型心肌病心肌纖維化的特征性表現(xiàn)。最近一項(xiàng)薈萃分析納入1 000余例肥厚型心肌病患者，平均隨訪3年，結(jié)果證實(shí)晚期釓增強(qiáng)與心力衰竭的進(jìn)展、全因死亡率及心原性死亡密切相關(guān)，同時(shí)它也是猝死的重要預(yù)測(cè)因素［13］。

擴(kuò)張型心肌?。汗跔顒?dòng)脈微循環(huán)功能障礙是擴(kuò)張型心肌病患者發(fā)生不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，它可導(dǎo)致心肌缺血、心臟收縮功能障礙、心室擴(kuò)張及心力衰竭。有研究發(fā)現(xiàn)晚期釓增強(qiáng)可反映心肌纖維化區(qū)域，它繼發(fā)于冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙而存在，與擴(kuò)張型心肌病的預(yù)后相關(guān)，但這一結(jié)果有待進(jìn)一步證實(shí)。

心肌炎：細(xì)小病毒B19和人類皰疹病毒6是病毒性心肌炎最常見(jiàn)的病原體。當(dāng)心肌感染細(xì)小病毒B19時(shí)主要表現(xiàn)為胸痛，但感染皰疹病毒6或二者同時(shí)感染時(shí)主要表現(xiàn)為心力衰竭癥狀。細(xì)小病毒B19相關(guān)的心肌炎癥與血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥或冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙相關(guān)。病毒感染誘發(fā)的心肌炎與人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)和黏附分子在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)增加相關(guān)，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。無(wú)冠狀動(dòng)脈疾病患者，細(xì)小病毒B19感染引發(fā)的心肌炎有明顯的胸痛癥狀是由于冠狀動(dòng)脈痙攣所致（心肌炎可引起冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙、內(nèi)皮細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞感染）。強(qiáng)烈的微血管收縮或痙攣致使部分患者ST段抬高，最終導(dǎo)致心外膜下心肌缺血或透壁性心肌缺血。

主動(dòng)脈瓣狹窄：主動(dòng)脈瓣狹窄患者冠狀動(dòng)脈血流諸備降低的機(jī)制包括：（1）舒張期縮短使冠狀動(dòng)脈充盈受損；（2）左心室充盈壓及舒張期心肌內(nèi)壓增大導(dǎo)致心內(nèi)膜下心肌灌注損傷；（3）毛細(xì)血管密度降低；（4）冠狀動(dòng)脈灌注壓較腔內(nèi)壓降低；（5）收縮期心肌內(nèi)壓力增加及收縮末期心肌舒張延遲，進(jìn)一步降低冠狀動(dòng)脈充盈和灌注時(shí)間［4］。當(dāng)心內(nèi)膜下心肌灌注嚴(yán)重減少時(shí)，主動(dòng)脈瓣區(qū)冠狀動(dòng)脈血流貯備降低，舒張期灌注時(shí)間減少，左心室質(zhì)量指數(shù)下降。

2 冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙的檢測(cè)方法

血管造影可作為常規(guī)檢查，但其無(wú)法充分暴露微血管解剖結(jié)構(gòu)。心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)（TIMI）血流分級(jí)是應(yīng)用冠狀動(dòng)脈造影方法評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈再灌注的標(biāo)準(zhǔn)，但其評(píng)估不精確，因?yàn)樗捎冒攵糠治鲈u(píng)估心肌血流，主要是鑒別“正?！保═IMI 3級(jí)）和“異常” （TIMI 2級(jí)或更少）血流灌注，對(duì)臨床預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)意義。然而，一部分患者TIMI血流3級(jí)但微循環(huán)功能層次不齊，無(wú)法通過(guò)此分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)充分體現(xiàn)。心肌灌注顯像和TIMI血流幀數(shù)完善了對(duì)患者微循環(huán)功能的評(píng)價(jià)，但心肌灌注顯像是一項(xiàng)復(fù)雜的技術(shù)，需要冠狀動(dòng)脈造影特性視圖和采集時(shí)間。TIMI血流幀采用全定量分析且具有重現(xiàn)性，但仍依賴于精確的圖像采集和一幀一幀分析。冠狀動(dòng)脈血流諸備評(píng)估微循環(huán)缺乏特異性，心外膜動(dòng)脈和微血管都可引起血流變化，因此很難辨別血流障礙發(fā)生是哪個(gè)血管異常所致。此外，冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備還受到基線血流動(dòng)力學(xué)變化的影響。Miller 等［14］研究證實(shí)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）灌注成像可觀察微循環(huán)血流的動(dòng)態(tài)性變化，尤其是心肌病患者，其心肌血流量及心肌灌注的空間異質(zhì)性發(fā)生明顯改變。

微血管阻力指數(shù)（IMR）作為一種簡(jiǎn)單、強(qiáng)大及可重現(xiàn)的方法可準(zhǔn)確評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)狀態(tài)。它可預(yù)測(cè)前壁心肌梗死患者再灌注時(shí)的左心室重構(gòu)。急性心肌梗死后冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能的狀態(tài)不是靜態(tài)的，而是動(dòng)態(tài)的，它與心肌損傷后恢復(fù)及心臟功能改善密切相關(guān)。隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn)，急診PCI術(shù)后微循環(huán)阻力指數(shù)下降、冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備增加，24小時(shí)后左心室射血分?jǐn)?shù)升高［15］。Fearon等［16］研究納入了253例患者，隨訪12個(gè)月發(fā)現(xiàn)急診PCI術(shù)后IMR增加了40%后，死亡率和心力衰竭再住院率顯著增加（17.1 vs 6.6，P=0.027）。事實(shí)上，隨訪期間微循環(huán)阻力指數(shù)增加40%僅僅是死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（HR=4.3，P=0.02）。一項(xiàng)納入139例穩(wěn)定性心絞痛患者的研究，行冠狀動(dòng)脈造影時(shí)發(fā)現(xiàn)心外膜冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈無(wú)明顯狹窄，但約21%的患者IMR增高（IMR≥25 U），提示微血管病變導(dǎo)致心絞痛癥狀的發(fā)生［17］。同樣，冠狀動(dòng)脈造影正常而踏車運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性或勞累型心絞痛患者，與對(duì)照組相比IMR值增加（33.1 U vs 18.8 U； P＜0.001）［18］。ST段抬高型心肌梗死患者行冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后可改善患者微循環(huán)功能，降低IMR。然而，三分之一患者在冠狀動(dòng)脈支架置入后血運(yùn)重建過(guò)程中IMR＞40 U，微循環(huán)功能發(fā)生障礙。然而，在另一個(gè)亞組分析中顯示IMR＞40 U或冠狀動(dòng)脈支架置入后IMR值增加，與血栓體積增大密切相關(guān)［19］，再灌注時(shí)間與心肌出血發(fā)生的關(guān)系是微血管功能障礙嚴(yán)重程度的重要標(biāo)志［20］。

因此，ST段抬高型心肌梗死患者，測(cè)量IMR可預(yù)測(cè)心肌梗死面積、心肌存活率及長(zhǎng)期死亡率。穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者，其可預(yù)測(cè)圍術(shù)期心肌梗死發(fā)生率。但I(xiàn)MR在其他冠狀動(dòng)脈疾病中的作用缺乏大量的研究證據(jù)，如在非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征中的潛在效用。盡管如此，IMR在保護(hù)或挽救冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的治療中仍有巨大潛能。

3 冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙的的治療措施

3.1 阻塞性冠心病

Niccoli等［21］已經(jīng)提出幾種治療方案包括硝普鈉、腺苷、維拉帕米及其他血管擴(kuò)張劑治療冠狀動(dòng)脈血流量不足。Niccoli等研究發(fā)現(xiàn)血管成形術(shù)前已經(jīng)應(yīng)用阿昔單抗的患者在血栓抽吸后靜脈注射高劑量的腺苷（不是硝普鈉）時(shí)，與安慰劑組相比其可顯著降低微血管閉塞（MVO）的發(fā)生率，但該試驗(yàn)未進(jìn)一步觀察臨床遠(yuǎn)期效果。而另一項(xiàng)研究指出隨訪30天后，血栓抽吸未能降低死亡率［22］。隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn)，急診PCI術(shù)前進(jìn)行血栓抽吸可顯著降低PCI術(shù)后IMR值，（23.5 U vs 34.2 U， P = 0.018），提高左心室射血分?jǐn)?shù)及室壁運(yùn)動(dòng)指數(shù)［23］。廣泛血栓形成的患者可從輔助治療策略中受益，如進(jìn)一步的血栓抽吸或應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）拮抗劑。Kostic 等［24］研究證實(shí)急診PCI術(shù)后1天應(yīng)用尼可地爾可改善微循環(huán)功能，降低IMR，增加冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備，3個(gè)月后通過(guò)計(jì)算室壁運(yùn)動(dòng)指數(shù)（WMSI）發(fā)現(xiàn)心功能得到顯著改善，但該研究樣本量較小，缺乏與可改善微循環(huán)功能的對(duì)照組或其他藥物進(jìn)行比較且3個(gè)月的隨訪時(shí)間較短。傳統(tǒng)的硝酸酯類藥物主要擴(kuò)張大血管（心外膜血管），而尼可地爾也可影響小的阻力血管（小動(dòng)脈），因此具有心臟保護(hù)作用。Ito等［25］納入60例行急診PCI的ST段抬高型心肌梗死患者，采用交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法評(píng)價(jià)硝酸甘油及尼可地爾對(duì)微循環(huán)功能（通過(guò)IMR測(cè)量）的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)急診PCI術(shù)后應(yīng)用尼可地爾更有效的降低了患者微循環(huán)功能障礙的發(fā)生率。

3.2 心肌病

肥厚型心肌病患者，無(wú)水酒精室間隔消融術(shù)可增加冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備及心內(nèi)膜向心外膜心肌血流量，而維拉帕米、丙吡胺及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）未能改善心肌灌注。擴(kuò)張型心肌病患者，β受體阻滯劑對(duì)冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙患者有益，可改善其血流動(dòng)力學(xué)障礙，而別嘌呤醇對(duì)冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙有顯著作用。急性心肌炎患者冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙更為嚴(yán)重，然而，迄今為止沒(méi)有更好的措施可改善這些患者微血管功能障礙，因此其治療效果及臨床意義仍不確定。主動(dòng)脈瓣狹窄患者心室舒張期縮短導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備降低、心絞痛發(fā)作。因此，延長(zhǎng)心室舒張期的藥物如β受體阻滯劑可延遲這些患者心肌缺血及心絞痛的發(fā)作。如果有禁忌或不能耐受β受體阻滯劑，可選用依法布雷定，它可選擇性減慢心率但對(duì)血壓無(wú)影響。然而，這些藥物改善冠狀動(dòng)脈微血管灌注、心絞痛發(fā)作的臨床效果缺乏大規(guī)模試驗(yàn)，因此應(yīng)進(jìn)行前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)研究。

綜上所述，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能在阻塞性冠心病及心肌病演變過(guò)程中具有重要意義。鑒于此，臨床上對(duì)胸痛患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能的評(píng)估勢(shì)在必行，尤其行冠狀動(dòng)脈造影顯示正?；蚪咏r(shí)，這將有助于明確癥狀產(chǎn)生機(jī)制，指導(dǎo)治療、提高患者生活質(zhì)量和改善預(yù)后。

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（編輯：曹洪紅）

收稿日期：（2015-11-11）

作者單位：050017 河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué) 研究生學(xué)院（馬玉龍、李樹仁）；河北省人民醫(yī)院 心臟一科（李樹仁）

作者簡(jiǎn)介：馬玉龍 碩士研究生 主要從事心血管病臨床與科研工作 Email：15630450953@163.com 通訊作者：李樹仁 Email：lsr64@126.com

中圖分類號(hào)：R541

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1000-3614（2016）06-0619-03

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016. 06.024