多巴胺和去甲腎上腺素在膿毒性休克中應用的研究進展

黃順偉，金 慧（綜述），管向東（審校）

（中山大學附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科，外科重癥監(jiān)護中心，廣州 510080）

膿毒性休克是由炎性因子或炎性因子介導的產(chǎn)物所致的血流動力學的異常，它指有以下1項或2項者:①充分擴容后仍難以糾正的低血壓（收縮壓＜90 mMHg或收縮壓下降 ＞40 mMHg）;②雖然血管活性藥物或正性肌力藥物能夠維持正常血壓，但仍伴有組織灌注異常。它包括了病理性血管舒張、相對或絕對容量不足、心功能障礙、感染所致血流動力學異常等復雜的病理生理過程，甚至可以引起多器官功能衰竭，是目前病死率較高的一種綜合征［1，2］。2008年，膿毒癥及膿毒性休克的治療指南如下［3］:早期復蘇（盡量在6 h內(nèi)）;在使用抗生素前進行血培養(yǎng);診斷膿毒癥1 h內(nèi)使用廣譜抗生素，待血培養(yǎng)結(jié)果出來后，根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整使用相對窄譜抗生素，抗生素使用需7～10 d;使用膠體液及晶體液進行液體沖擊治療恢復組織灌注;使用去甲腎上腺素或多巴胺使平均動脈壓≥65 mMHg。

長期以來多巴胺在膿毒性休克的治療中占據(jù)重要地位［4］，除了心血管作用外，人們還相信其對腎功能和內(nèi)臟血供具有保護作用。然而越來越多的證據(jù)顯示，小劑量多巴胺不能預防或治療腎衰竭，其在內(nèi)分泌、免疫和呼吸系統(tǒng)方面有很多不良反應。相反，人們以往一直認為去甲腎上腺素強烈的血管收縮作用會導致腎臟和其他內(nèi)臟器官缺血［2］，從而限制了它在臨床的應用。近年來通過深入的基礎和臨床研究，人們對多巴胺和去甲腎上腺素的藥理特點有了新的認識。

1 多巴胺

多巴胺是腎上腺素和去甲腎上腺素的自然前體，它在不同的藥物劑量下產(chǎn)生不同的藥理學作用［5］。當多巴胺的藥物劑量 ＜5μg/（kg·min）時，多巴胺的受體激活會使腎臟及胃腸道血管床的血管擴張。當多巴胺的藥物劑量在5～10μg/（kg·min）時，腎上腺素β1受體作用占優(yōu)勢，將使心臟收縮力及心率增加。當多巴胺的藥物劑量＞10μg/（kg·min）時，腎上腺素α1受體作用占優(yōu)勢，將使血管收縮，血壓增高。

多巴胺主要通過增加平均動脈壓及心排血量來增加平均動脈壓。多巴胺被證實可增加氧輸送，但并不一定能增加組織氧供，也許提示多巴胺不一定能增加微循環(huán)的血流。

2 去甲腎上腺素

去甲腎上腺素對于α腎上腺素受體的激動作用強于β腎上腺素作用，去甲腎上腺素通過血管收縮作用及輕度增加心排血量（10%～15%）及休克容量來增加平均動脈壓，而對于組織灌注壓變化的影響不大（僅可以升高組織灌注壓1～3 mMHg）［6］。

去甲腎上腺素與多巴胺相比能更有效地逆轉(zhuǎn)有膿毒性休克引起的低血壓。實驗證明［6］，去甲腎上腺素在0．01～3．30 μg/（kg·min）的濃度范圍內(nèi)，可以使擴容及使用多巴胺后仍不能升高的患者平均動脈壓升高。

3 多巴胺和去甲腎上腺素治療感染性休克患者有效性的比較

臨床研究證實［7］，通過使用多巴胺或去甲腎上腺素改善膿毒性休克的患者的灌注及氧合指數(shù)，多巴胺的有效率為31%，去甲腎上腺素的有效率為93%，兩者間差異具有統(tǒng)計學意義。在試驗中，約91%對多巴胺治療無效的患者對去甲腎上腺素的治療有效，同時血乳酸濃度下降，提示去甲腎上腺素可提高組織氧供。

4 多巴胺和去甲腎上腺素對腸系膜和腎臟血流灌注影響的比較

低劑量多巴胺用于腎功能保護已有20多年的歷史。Goldberg［8］的研究顯示，給健康志愿者注射低劑量多巴胺可引起腎臟血管舒張，產(chǎn)生劑量依賴性的腎血流增加和尿量增加。同時對于健康志愿者，低劑量多巴胺還可拮抗去甲腎上腺素所致的腎血管收縮，因此人們相信低劑量可保護腎功能。然而，Goldberg的數(shù)據(jù)來源于健康志愿者，當時并無臨床試驗支持這種觀點，且從健康志愿者獲得的數(shù)據(jù)并不能應用于重癥患者。

盡管低劑量多巴胺被廣泛用于增加尿量，但其利尿作用仍有爭議，而且尿量增加本身并不等同于改善腎功能，對于休克患者過度利尿有可能加重腎灌注不足。此外研究還顯示，低劑量多巴胺可能導致腎血流重分布，增加腎皮質(zhì)和內(nèi)髓血流，而減少外髓血流。這對急性腎衰竭患者可能有害，因為外髓層是代謝活躍區(qū)，血流減少容易引起腎灌注不足［9］。2000年澳洲重癥醫(yī)學會進行首次前瞻性、隨機、雙盲、對照的大樣本臨床研究顯示，低劑量多巴胺不能防止或逆轉(zhuǎn)急性腎衰竭，也不能改善患者預后［10］。且實驗證明，多巴胺不能降低病死率及避免急性腎衰竭的透析需求。

1956年Hecher首先使用去甲腎上腺素治療膿毒性休克，近來越來越多的研究表明，去甲腎上腺素不會損害腎功能，甚至可以改善腎功能。大劑量去甲腎上腺素雖然可誘發(fā)急性腎衰竭，但去甲腎上腺素只有直接注入腎動脈才會導致急性腎衰竭，且誘導急性腎衰竭劑量是普通用量的2～3倍，而臨床劑量的去甲腎上腺素靜脈注射并無此作用。理論上，去甲腎上腺素作為強效血管收縮藥，在升高血壓的同時可增加血管阻力，減少組織灌注，然而，與正常循環(huán)狀態(tài)下不同，在膿毒性休克等血管擴張情況下，去甲腎上腺素可通過增加外周循環(huán)阻力升高血壓，從而增加臟器血流。動物實驗顯示，去甲腎上腺素可增加腎小球灌注壓，提高腎小球濾過率，同時增加腎臟血流［11］。一項研究對比了20例膿毒性休克的患者在使用多巴胺、去甲腎上腺素及腎上腺素后的病理生理改變。其中，10例中度休克的患者中，使用這三種藥物患者的胃腸道血流及胃動脈PO2都沒有明顯差異。10例重度休克的患者中，去甲腎上腺素和多巴胺的作用相似，腎上腺素可以更好地增加心臟指數(shù)，但會減少胃腸道血流［12］。

近來，一項研究證實，用去甲腎上腺素維持血管擴張型休克患者平均動脈壓于60～90 mMHg時，腸黏膜的血流灌注被優(yōu)先得到保障，故使用去甲腎上腺素在一定范圍內(nèi)維持患者平均動脈壓并不會降低胃腸黏膜的血流灌注，也不會改變胃、腸的氧供/氧耗比值［13］。

5 多巴胺和去甲腎上腺素對心功能影響的比較

2010年，一項臨床多中心、隨機對照研究對休克一線使用多巴胺或去甲腎上腺素維持休克患者血壓進行比較。在試驗入組的1679例休克患者中，有858例接受多巴胺的治療，有821例患者接受去甲腎上腺素的治療。兩組患者之間28 d病死率沒有明顯差異（多巴胺組患者的病死率為52．5%，去甲腎上腺素組患者的病死率為48．5%）。但多巴胺組患者具有更高的心律失常等不良反應的發(fā)生率（多巴胺組為24．1%，去甲腎上腺素組為12．4%），對兩組患者進行亞組分析提示，多巴胺可以增加心源性休克的病死率［14］。

6 多巴胺和去甲腎上腺素對呼吸系統(tǒng)影響的比較

低劑量多巴胺對呼吸系統(tǒng)的影響往往被忽視。首先多巴胺可以抑制頸動脈體，降低機體對低氧和高二氧化碳的反應。其次，多巴胺降低通氣/血流比值，影響動脈氧合。其機制為應用多巴胺后心排血量增加，肺血流量增加，使通氣不足區(qū)域的肺血管開放，增加肺內(nèi)分流。對于危重脫機患者，多巴胺可能會增加呼吸衰竭發(fā)生的可能性［12］。

去甲腎上腺素能增加肺泡上皮細胞鈉通道以及鈉泵的數(shù)量和活性，增加肺泡液體的主動清除，減少滲出并改善氧合。此外，去甲腎上腺素還可以收縮肺小血管，降低通透性，減少滲出［15］。

最近一項研究同樣證實，使用去甲腎上腺素維持休克患者的平均動脈壓在60～90 mMHg時，可以增加患者心排指數(shù)、組織氧供指數(shù)、中心靜脈壓及肺動脈楔壓，但不會影響肺內(nèi)分流［16］。

7 多巴胺和去甲腎上腺素對免疫系統(tǒng)影響的比較

重癥患者的免疫紊亂主要表現(xiàn)為免疫功能缺陷，以中性粒細胞趨化作用和T淋巴細胞功能障礙為特征。多巴胺可抑制黏附因子、炎性因子和趨化因子的產(chǎn)生，通過抑制中性粒細胞的趨化和T淋巴細胞的增殖而抑制免疫反應［17］。

去甲腎上腺素能短暫地影響健康志愿者血液淋巴細胞的分布，增加血中自然殺傷細胞數(shù)量。給健康志愿者持續(xù)靜脈滴注去甲腎上腺素后，隨著血中去甲腎上腺素濃度增高，白細胞計數(shù)升高。注射去甲腎上腺素后1～2 h，脾臟和淋巴結(jié)中的淋巴細胞增多。去甲腎上腺素還可以抑制炎性因子的釋放［18］。體外研究發(fā)現(xiàn)［19］，去甲腎上腺素抑制淋巴細胞增殖和分化，增加細胞凋亡發(fā)生率，抑制B淋巴細胞功能和減少IgG產(chǎn)生。

8 總結(jié)

休克患者治療的基本原則是維持組織有效灌注及使細胞代謝正?；?。在炎性介質(zhì)的作用下，患者的組織氧供及營養(yǎng)狀態(tài)發(fā)生紊亂，可影響多個臟器的功能，從而產(chǎn)生復雜的病理生理過程［20］。在2008年治療膿毒血癥及感染性休克的指南中將恢復患者全身及局部的血流灌注放到了重要的位置，包括在擴容治療后仍不能糾正的休克患者推薦使用血管活性藥物。目前，臨床上使用較多的血管活性藥物包括多巴胺和去甲腎上腺素。

長期以來人們都將多巴胺作為治療膿毒性休克所使用的一線藥物，而由于傳統(tǒng)觀點認為去甲腎上腺素具有減少腎臟及胃腸道黏膜的血流灌注等不良作用，認為去甲腎上腺素的應用是感染性休克預后不良的標志。多巴胺在治療膿毒性休克的有效率比去甲腎上腺素低，且具有以下局限性:①會使腎的代謝活躍區(qū)——外髓層的血流降低，從而降低腎的血流灌注;②增加心率失常等不良事件的發(fā)生率;③增加呼吸衰竭發(fā)生的可能性;④通過抑制中性粒細胞的趨化和T淋巴細胞的增殖而抑制免疫反應。相反，使用去甲腎上腺素可以提高膿毒性休克患者治療的有效率，并提高組織氧供，且具有如下優(yōu)點:①在膿毒性休克中，通過增加外周循化阻力升高血壓，從而增加臟器血流;②不改變胃、腸的氧供/氧耗比值;③較多巴胺有較低的心率失常等不良事件的發(fā)生率;④能增加肺泡上皮細胞鈉通道以及鈉泵的數(shù)量和活性，增加肺泡液體的主動清除，減少滲出并改善氧合;⑤抑制炎性因子釋放。

由此可以看出，近年來血管活性藥物應用于膿毒性休克的研究，對于將多巴胺作為治療膿毒性休克血管活性藥物的首選的傳統(tǒng)觀點提出了挑戰(zhàn)，大量實驗證實，去甲腎上腺素首選于膿毒性休克的治療可能更有優(yōu)勢。

［1］Hollenberg SM．Vasopressor support in septic shock［J］．Chest，2007，11（132）:1678-1687．

［2］高言國，張彧．不同血管活性藥對膿毒性休克患者血流動力學和乳酸清除率的作用［J］．醫(yī)學綜述，2009，6（15）:1759-1760．

［3］Dellinger RP，Levy MM，Carlet JM，etal．Surviving sepsis campaign:internationalguidelines formanagementof severe sepsis and septic shock:2008［J］．Crit Care Med，2008，36（1）:296-327．

［4］Guérin JP，Levraut J，Samat-Long C，etal．Effects of dopamine and norepinephrine on systemic and hepatosplanchnic hemodynamics，oxygen exchange and energy balance in vasoplegic septic patients［J］．Shock，2005，23（1）:18-24．

［5］Sakr Y，Reinhart K，Vincent JL，etal．Does dopamine administration in shock influence outcome?Results of the Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients（SOAP）Study．［J］．Crit Care Med，2006，34（3）:589-597．

［6］Martin C，Viviand X，Leone M，etal．Effect of norepinephrine on the outcome of septic shock［J］．Crit Care Med，2000，28（8）:2758-2765．

［7］Patel GP，Grahe JS，Sperry M，etal．Efficacy and safety of dopamine versus norepinephrine in the management of septic shock［J］．Shock，2010，33（4）:375-380．

［8］Goldberg LI．Dopamine-clinical uses of an endogenous catecholamine［J］．N Engl JMed，1974，291（14）:707-710．

［9］Debaveye YA，Van den Berghe GH．Is there still a place for dopamine in themodern intensive care unit?［J］．Anesth Analg，2004，98（2）:461-468．

［10］KelluMJA，Decker J．Use of dopamine in acute renal failure:a meta-analysis［J］．Crit Care Med，2001，29（8）:1526-16531．

［11］Giantomasso D，Morimatsu H，May CN，etal．Increasing renal blood flow:low-dose dopamine or medium-dose norepinephrine［J］．Chest，2004，125（6）:2260-2267．

［12］Backer D，Creteur J，Silva E，etal．Effects of dopamine，norepinephrine，and epinephrine on the splanchnic circulation in septic shock:which is best?［J］．Crit Care Med，2003，31（6）:1866-1867．

［13］Nygren A，Thorén A，Ricksten SE．Norepinephrine and intestinal mucosal perfusion in vasodilatory shock after cardiac surgery［J］．Shock，2007，28（5）:536-543．

［14］Backer D，Biston P，Devriendt J，etal．Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock ［J］．N Engl J Med，2010，362（9）:779-789．

［15］Zhou SX，Qiu HB，Huang YZ，etal．Effects of norepineph-rine，epinephrine，and norepinephrine dobutamine on systemic and gastric mucosal oxygenation in septic shock［J］．Acta Pharmacol Sin，2002，23（7）:654-658．

［16］Nygren A，Redfors B，Thorén A，etal．Norepinephrine causes a pressure-dependent plasma volume decrease in clinical vasodilatory shock［J］．Acta Anaesthesiol Scand，2010，54（7）:814-820．

［17］Beck GC，Brinkkoetter P，Hanusch C，etal．Clinical review:immunomodulatory effects of dopamine in general inflammation［J］．Crit Care，2004，8（6）:485-491．

［18］Oberbeck R．Catecholamines:physiological immunomodulators during health and illness［J］．Curr Med Chem，2006，13（17）:1979-1989．

［19］Krejci V，Hiltebrand LB，Sigurdsson GH．Effects of epinephrine，norepinephrine，and phenylephrine on microcirculatory blood flow in the gastrointestinal tract in sepsis［J］．Crit Care Med，2006，34（5）:1565-1566．

［20］Rokyta R Jr，Tesarová J，Pechman V，etal．The effectsof short-terMnorepinephrine up-titration on hemodynamics in cardiogenic shock［J］．Physiol Res，2010，59（3）:373-378．