紅花黃色素在骨科臨床應(yīng)用中的安全性

刁 麗 李 宏 王淑梅

紅花黃色素在骨科臨床應(yīng)用中的安全性

刁 麗 李 宏 王淑梅

目的觀察紅花黃色素在骨科臨床應(yīng)用中的安全性。方法選取2014年12月至2015年12月滄州市人民醫(yī)院收治的閉合性骨折手術(shù)患者60例為研究對象，除常規(guī)治療外，術(shù)后第1天給予紅花黃色素氯化鈉注射液100 ml緩慢靜脈滴注，1次/d，療程14 d。觀察紅花黃色素用藥期間的安全性，包括對凝血指標(biāo)、肝腎功能的影響及藥物不良反應(yīng)情況。結(jié)果應(yīng)用紅花黃色素后患者活化部分凝血活酶時間（APTT）和凝血酶原時間（PT）均較治療前均顯著延長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），但仍在正常范圍內(nèi)；治療前后纖維蛋白原（FIB）水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；用藥前后患者肝腎功能無顯著變化；用藥期間僅1例發(fā)生過敏反應(yīng)。結(jié)論紅花黃色素在骨科臨床應(yīng)用中的安全性較高。

紅花黃色素；骨科；安全性

紅花黃色素是從傳統(tǒng)的活血化瘀中藥紅花中提取的一種水溶性成分，是紅花中的主要活性成分[1]。現(xiàn)代藥理研究結(jié)果表明，紅花黃色素具有抗凝、抑制血栓形成、降低血栓干重和濕重等藥理作用[2]，近年來有研究報道其可用于治療肌腱損傷[3]、預(yù)防和治療術(shù)后深靜脈血栓等[4-5]。本研究就我院骨科應(yīng)用紅花黃色素氯化鈉注射液的安全性進行評價，為骨科臨床用藥提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2014年12月至2015年12月于滄州市人民醫(yī)院骨科收治的四肢閉合性骨折并行切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)，同時術(shù)后應(yīng)用紅花黃色素氯化鈉注射液的患者60例為研究對象，其中男25例，女35例，平均年齡（52±17）歲。

1.2 治療方法術(shù)后常規(guī)給予抗感染、補液、消腫治療。同時術(shù)后第1天起給予紅花黃色素氯化鈉注射液100 ml緩慢靜脈滴注，1次/d，療程14 d。

1.3 觀察指標(biāo)比較用藥前后凝血指標(biāo)，包括活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）和纖維蛋白原（FIB）；比較肝腎功能指標(biāo)，包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）；觀察用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后凝血指標(biāo)比較術(shù)后14 d患者APTT和PT較術(shù)前均顯著延長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），但仍在正常值范圍內(nèi)。治療前后FIB無明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表160 例患者治療前后凝血指標(biāo)比較(±s)

表160 例患者治療前后凝血指標(biāo)比較(±s)

時間 APTT(s) PT(s) FIB(g/L)治療前 28±4 10.8±1.2 3.4±1.0治療后 30±3 12.6±0.8 3.5±1.0

2.2 治療前后肝腎功能比較應(yīng)用紅花黃色素后患者ALT、Cr、BUN與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表260 例患者治療前后肝腎功能比較(±s)

表260 例患者治療前后肝腎功能比較(±s)

時間 ALT(U/L) Cr(μmol/L) BUN(mmol/L)治療前 24±19 66±19 5.2±1.6治療后 22±15 59±10 5.1±1.4

2.3 藥物不良反應(yīng)60例患者中，僅1例發(fā)生藥物不良反應(yīng)，表現(xiàn)為靜脈滴注紅花黃色素氯化鈉注射液過程中出現(xiàn)胸悶憋氣，并出現(xiàn)面紅、流涕。立即停用紅花黃色素氯化鈉注射液，給予0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注，并給予地塞米松磷酸鈉注射液5 mg靜脈滴注，鹽酸苯海拉明注射液20 mg肌內(nèi)注射，給予面罩吸氧和心電監(jiān)護。30 min后患者出現(xiàn)腹痛，給予注射用氯諾昔康8 mg肌內(nèi)注射，鹽酸消旋山莨菪堿10 mg肌內(nèi)注射。其他治療方案不變。1 h后患者胸悶憋氣及腹痛均好轉(zhuǎn)，面紅、流涕癥狀消失。利用5項分析法對患者進行藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價，判斷很可能為紅花黃色素所致不良反應(yīng)。

3 討論

中醫(yī)古籍中記載紅花有活血、潤燥、消腫、止痛之功效[6]。現(xiàn)代藥理研究表明，紅花黃色素與紅花的藥理作用相同，其活血消腫功效是利用受體操控性和電壓依賴性Ca2+通道來減少Ca2+內(nèi)流，舒張血管平滑肌[7]；同時紅花黃色素可拮抗血小板活化因子的產(chǎn)生，保護損傷的血管內(nèi)皮細胞。此外，紅花黃色素還可以抑制血小板激活因子介導(dǎo)的血小板聚集，通過清除羥自由基而抑制抗凝血酶Ⅲ分子的解聚作用，從而緩解血凝狀態(tài)，促進血液循環(huán)，緩解肢體腫脹。鄒立津和張友來[8]的研究結(jié)果認為，羥基紅花黃色素A能降低損傷血管的通透性，減少組織含水量，改善組織水腫。因此，紅花黃色素在骨科臨床多用于術(shù)后患者的輔助治療。

3.1 紅花黃色素對凝血指標(biāo)的影響凝血過程由外源性凝血途徑和內(nèi)源性凝血途徑共同參與。內(nèi)源性凝血途徑是指一系列凝血因子不斷激活的過程。血管壁受到損傷后內(nèi)皮細胞組織暴露，內(nèi)皮下膠原纖維和凝血因子Ⅻ接觸并與之結(jié)合，凝血因子Ⅻ活化為Ⅻa。因子Ⅻa不需要Ca2+參與而激活因子Ⅺ?；罨蘑鸻在Ca2+參與下激活因子Ⅸ。Ⅸa在Ca2+和血小板膜磷脂的幫助下與因子Ⅷa按1:1結(jié)合成因子X酶復(fù)合物。外源性凝血途徑是指血液中并不包括所有參加凝血的凝血因子，參與凝血過程的還有血液之外的凝血因子。組織因子是一種特異性跨膜蛋白，存在于多種細胞質(zhì)膜中。血管壁組織受到損傷后，組織因子釋放。一般認為，單獨的組織因子或因子Ⅶ均無促凝作用。組織因子需要在Ca2+參與下與因子Ⅶ按1:1形成復(fù)合物，隨后立即被活化的因子Ⅹ激活成為Ⅶa，繼而成為Ⅶa組織因子復(fù)合物，后者的促凝作用比Ⅶa單獨激活因子Ⅹ強16 000倍。臨床上常用來反映體內(nèi)內(nèi)源性凝血途徑狀況的指標(biāo)為APTT，反映外源性凝血途徑狀況的指標(biāo)為PT。而FIB又稱為凝血因子Ⅰ，是參與凝血最重要的蛋白質(zhì)之一，F(xiàn)IB升高可反映機體的應(yīng)激反應(yīng)、急性感染、糖尿病、動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、燒傷、急性心肌梗死、多發(fā)性骨髓瘤、妊娠晚期、妊娠期高血壓疾病、急性腎炎、尿毒癥等，F(xiàn)IB降低常見于彌漫性血管內(nèi)溶血、溶栓治療、重癥肝炎、原發(fā)性纖溶亢進和肝硬化。目前臨床上主要通過同時檢測PT、APTT、FIB來篩查患者的凝血機制是否正常，尤其在骨科、婦產(chǎn)科、心胸外科等科室，術(shù)前對患者的凝血功能進行常規(guī)檢查能夠很大程度地避免術(shù)中發(fā)生大出血。武振峰等[9]報道紅花黃色素能夠延長PT、凝血酶時間、凝血活酶時間等指標(biāo)。本研究也以這3項凝血指標(biāo)作為觀察對象來分析紅花黃色素對凝血時間是否有影響。

本研究結(jié)果表明，應(yīng)用紅花黃色素氯化鈉注射液14 d后APTT和PT均較治療前升高，說明紅花黃色素氯化鈉注射液對內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng)均有影響，能夠延長凝血時間。但治療14 d后APTT、PT、FIB均在正常范圍內(nèi)，用藥期間未造成出血等不良事件發(fā)生，因此，紅花黃色素用藥較安全。紅花黃色素對凝血指標(biāo)的影響可能是其發(fā)揮抗血栓作用的機制之一。

3.2 藥物不良反應(yīng)既往研究顯示，紅花黃色素注射劑所致藥物不良反應(yīng)以過敏性變態(tài)反應(yīng)為主，約占所有藥物不良反應(yīng)的60%；其次為心悸、胸悶、心律失常等循環(huán)系統(tǒng)損傷，約占所有藥物不良反應(yīng)的20%；其他不良反應(yīng)還包括腹痛、惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、耳鳴、呼吸困難、鼻出血等[10]。紅花黃色素不同劑型所致不良反應(yīng)類型不同，其中紅花黃色素氯化鈉注射液致過敏性休克的發(fā)生率顯著高于注射用紅花黃色素，而致循環(huán)系統(tǒng)損傷的發(fā)生率顯著低于后者。

本研究結(jié)果表明，60例患者應(yīng)用紅花黃色素期間肝腎功能無顯著影響，僅1例發(fā)生過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為胸悶憋氣、面紅流涕等過敏反應(yīng)癥狀，與文獻[11]報道的常見不良反應(yīng)相符。經(jīng)停藥和搶救治療后患者癥狀逐漸恢復(fù)正常。無出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

中藥注射劑是在中藥材中提取的中藥成分，由于目前中藥提取工藝和提取純度不能精確到單一化學(xué)成分，往往是多種有效成分的混合物，同時含有蛋白質(zhì)、淀粉、鞣質(zhì)、色素、黏液質(zhì)、樹脂、揮發(fā)油等多種雜質(zhì)，進入機體后刺激人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細胞，從而引起變態(tài)反應(yīng)[12]。紅花黃色素注射劑是從中藥紅花中提取的多種水溶性混合物，包括紅花黃色素A、羥基紅花黃色素A、槲皮素、山萘酚、山奈酚-3-葡萄糖苷等，其中羥基紅花黃色素A穩(wěn)定性較差，易受溫度、濕度、光照等多種因素的影響[13-14]。因此，紅花黃色素氯化鈉注射液中的有效成分和雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等較為復(fù)雜，易作為抗原或半抗原進入血液后刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生致敏淋巴細胞或抗體，如果機體再次接觸該抗原則會發(fā)生過敏反應(yīng)[15]。

紅花黃色素氯化鈉注射液的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，最為常見的不良反應(yīng)類型以過敏反應(yīng)為主。管玫等[16]報道53.5%的中成藥不良反應(yīng)發(fā)生于用藥60 min以內(nèi)，這與中藥注射劑本身的成分與給藥途徑有關(guān)。同時，注射劑藥物吸收速度較口服和外用制劑快，給藥后血藥濃度即刻達峰值，因此往往給藥后30 min內(nèi)容易發(fā)生過敏反應(yīng)。因此，醫(yī)護人員應(yīng)用紅花黃色素時應(yīng)注意用藥前務(wù)必仔細詢問患者的既往病史，尤其是食物及藥物過敏史；藥物配好后盡量在0.5 h內(nèi)應(yīng)用，勿放置過久[17]，嚴(yán)格控制滴注速度；不得與其他藥品混合滴注；用藥期間尤其是用藥前30 min內(nèi)注意觀察患者有無不適，發(fā)現(xiàn)問題及時停用并采取搶救措施，最大程度地降低用藥期間藥物對患者安全的影響。

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Safety Evaluation of Safflower Yellow In Orthopedic Clinical Applications

Diao Li Li Hong Wang Shumei

ObjectiveTo investigate the safety evaluation of safflower yellow in orthopedic clinical applications.Methods120 patients with limbs closed fracture were chooesed. They were given safflower yellow sodium chloride injection 100 ml, qd, and the treatment course lasted for 14 days except for conventional treatments. We investigated the safety of safflower yellow include coagulation index, liver function,renal function and adverse drug reaction.ResultsAfter safflower yellow treatment, the APTT and PT were extended than before treatment (P＜0.05), but they were all in the nomal range. There were no significant changes of the FIB、liver and kidney function (P＞0.05).Only one case of an allergic reaction occurred during treatment.ConclusionSafflower yellow is safe in orthopedic clinical applications.

Safflower yellow;Orthopedic;Safety

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.07.028

滄州市人民醫(yī)院，河北滄州 061000

刁麗，主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)