低分子肝素聯(lián)合地屈孕酮對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局的影響

王金英

低分子肝素聯(lián)合地屈孕酮對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局的影響

王金英

目的探討低分子肝素聯(lián)合地屈孕酮對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）患者妊娠結(jié)局的影響。方法選取2015年11月至2016年9月沈陽市第七人民醫(yī)院收治的84例RSA患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組與試驗(yàn)組，每組42例。對照組患者僅給予口服地屈孕酮治療，試驗(yàn)組患者在對照組基礎(chǔ)上皮下注射低分子肝素，治療結(jié)束后比較兩組患者妊娠成功率、妊娠結(jié)局及治療前后凝血功能指標(biāo)變化。結(jié)果經(jīng)治療后，試驗(yàn)組患者妊娠成功率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組流產(chǎn)患者比例明顯低于對照組，足月生產(chǎn)患者比例明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；治療后，試驗(yàn)組患者血小板計(jì)數(shù)、活化部分凝血活酶時間（APTT）均明顯低于對照組，纖維蛋白原水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。結(jié)論低分子肝素聯(lián)合地屈孕酮治療RSA，可有效提高妊娠成功率，降低流產(chǎn)發(fā)生率，且可改善患者凝血功能。

地屈孕酮；低分子肝素；復(fù)發(fā)性流產(chǎn)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion, RSA）是指妊娠期婦女在妊娠28周前發(fā)生的流產(chǎn)，且流產(chǎn)連續(xù)發(fā)生2次或2次以上。調(diào)查表明，60%～70%RSA是因染色體異常、宮頸機(jī)能不全、生殖道感染及血栓形成等引起，臨床上多數(shù)RSA因凝血系統(tǒng)障礙所致，但仍有一部分RSA找不到確切病因[1]。臨床上有多種RSA治療方式，包括口服孕酮類藥物，以及注射抗凝血和溶血栓藥物，常用藥物包括地屈孕酮、黃體酮注射液以及低分子肝素等。其中地屈孕酮是天然孕激素的衍生物，其結(jié)構(gòu)和功能最為接近天然孕酮，與黃體酮相比口服生物利用度高，且不良反應(yīng)小，因此是臨床常用的提高孕酮含量的藥物[2]。低分子肝素能增強(qiáng)凝血酶親和力，抑制血小板黏附凝聚，是目前臨床上有效的抗凝血、溶血栓藥物，且與其他抗凝血、溶血栓藥物相比，不通過胎盤、不分泌于乳汁中，可有效改善子宮血栓狀態(tài)，保護(hù)胚胎預(yù)防流產(chǎn)[3]。本研究就低分子肝素聯(lián)合地屈孕酮對RSA患者妊娠結(jié)局的影響進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年11月至2016年9月我院收治的84例RSA患者作為研究對象，均處于妊娠期，平均年齡（26±6）歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組與試驗(yàn)組，每組42例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)RSA診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用中西結(jié)合婦產(chǎn)科學(xué)》[4]，內(nèi)容為孕期在28周以內(nèi)發(fā)生流產(chǎn)，不明原因流產(chǎn)次數(shù)≥2次（生化妊娠不計(jì)）。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合《實(shí)用中西結(jié)合婦產(chǎn)科學(xué)》[4]中關(guān)于RSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者自愿接受調(diào)查，年齡為20～33歲；③配偶雙方身體健康，無遺傳病史，染色體核型正常；④患者雌激素、黃體功能、甲狀腺功能、雙相體溫及排卵均正常；⑤丈夫精液正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①子宮器質(zhì)性病變；②凝血功能異常；③合并抗磷脂綜合征；④既往靜脈或動脈栓塞史。

1.4 治療方法對照組患者僅口服地屈孕酮片（Abbott Biologicals B.V.，荷蘭，批號：20150712，規(guī)格：10 mg/片），首次劑量為4片，隨后每8小時口服1片；試驗(yàn)組患者在對照組基礎(chǔ)上皮下注射低分子肝素（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，批號20150821），0.4 mg～0.8 mg/d。兩組患者均連續(xù)治療45 d。

1.5 觀察指標(biāo)比較兩組患者妊娠成功率、妊娠結(jié)局及治療前后凝血功能指標(biāo)變化。凝血功能指標(biāo)包括血小板計(jì)數(shù)、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用中西結(jié)合婦產(chǎn)科學(xué)》[3]中關(guān)于RSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，妊娠成功：用藥后妊娠正常，未發(fā)生流產(chǎn)，且B型超聲顯示胚胎發(fā)育正常；妊娠失?。河盟幒笕匀话l(fā)生流產(chǎn)，且流產(chǎn)前癥狀明顯。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 妊娠成功率比較經(jīng)治療后，試驗(yàn)組患者妊娠成功率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 治療后兩組患者妊娠成功率比較

2.2 妊娠結(jié)局比較試驗(yàn)組流產(chǎn)患者比例明顯低于對照組，足月生產(chǎn)患者比例明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者妊娠結(jié)局比較[例(%)]

2.3 治療前后凝血功能指標(biāo)變化比較治療前，兩組患者血小板計(jì)數(shù)、APTT、纖維蛋白原水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，試驗(yàn)組患者血小板計(jì)數(shù)、APTT均明顯低于對照組，纖維蛋白原水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)變化比較(±s)

表3 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)變化比較(±s)

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前治療后血小板計(jì)數(shù)(×109/L) 纖維蛋白原(g/L) APTT(s)對照組 42 214±18 193±12*4.8±1.3 4.3±1.2*27±9 29±7*試驗(yàn)組 42 213±19 181±13*#4.9±1.2 3.9±1.1*#28±8 32±9*#

3 討論

RSA是妊娠期婦女常見疾病之一，發(fā)生率為0.5%～2.0%，主要表現(xiàn)為連續(xù)發(fā)生兩次或以上自然流產(chǎn)，且隨著流產(chǎn)次數(shù)增加，復(fù)發(fā)率越高。近年來研究表明，本病與細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫應(yīng)答密切相關(guān)，而內(nèi)源性孕酮分泌不足，是導(dǎo)致流產(chǎn)的主要病因[5]。地屈孕酮是一種內(nèi)源性孕酮，是從植物中提取的，具有高選擇性，主要與孕酮受體結(jié)合，僅發(fā)揮孕激素作用，無其他激素作用，可作為黃體支持藥物，通過誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞生成孕酮，降低縮宮素受體濃度，抑制子宮收縮，以提高胚胎著床率；另一方面地屈孕酮可增加胎盤血管內(nèi)壁一氧化氮生成與釋放，擴(kuò)張微血管，增加子宮血流量[6]。地屈孕酮安全性較高，無致畸作用，同時對機(jī)體免疫功能有一定調(diào)節(jié)作用，有劑量依賴性，可抑制自然殺傷細(xì)胞活性，減少前列腺素合成，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞花生四烯酸釋放，從而降低應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，降低母體對胚胎的排異反應(yīng)[7]，是預(yù)防流產(chǎn)、提高妊娠率的主要藥物。

除因孕酮不足引發(fā)的流產(chǎn)外，約30%RSA患者是因子宮血供不足、胎盤微血栓形成所致[8]。研究表明，由于多種因素引起的凝血、抗凝、纖溶等系統(tǒng)功能失調(diào)或障礙，是導(dǎo)致子宮胎盤部位血流狀態(tài)改變的主要原因，這種血栓前狀態(tài)（pre-thrombotic state, PTS）可使局部組織形成微血栓，導(dǎo)致胚胎缺血缺氧，同時由于血液處于高凝狀態(tài)，胎盤纖維極易發(fā)生沉著梗死，最終導(dǎo)致胚胎發(fā)育不良或流產(chǎn)[9]。由此可知，臨床治療過程中應(yīng)當(dāng)調(diào)整孕婦的血凝狀態(tài)，預(yù)防血栓形成。低分子肝素具有較強(qiáng)抗凝血作用和較弱抑制凝血酶Ⅱ作用，其抗凝機(jī)制與普通肝素類似。外低分子肝素能增強(qiáng)凝血酶親和力，增加胚泡黏附及侵入子宮內(nèi)膜上皮的能力，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖，并且通過抗氧化作用調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡[10]。其最主要的作用是預(yù)防子宮血栓狀態(tài)，改善胎盤微循環(huán)，建立子宮胎盤循環(huán)，并通過免疫作用保護(hù)胚胎避免遭受母體的免疫攻擊，在達(dá)到有效抗血栓作用的同時可減少出血等不良反應(yīng)，發(fā)揮治療流產(chǎn)的作用[11]。相比其他抗凝血抗血栓藥物其優(yōu)越之處在于，不易引起血小板減少，可與血漿非特異性蛋白結(jié)合，有更穩(wěn)定的量效關(guān)系[12]。

本研究結(jié)果表明，試驗(yàn)組患者妊娠成功率明顯高于對照組，流產(chǎn)患者比例明顯低于對照組，足月生產(chǎn)患者比例明顯高于對照組；治療后，試驗(yàn)組患者血小板計(jì)數(shù)、APTT均明顯低于對照組，纖維蛋白原水平明顯高于對照組。提示低分子肝素聯(lián)合地屈孕酮治療RSA，可有效提高妊娠成功率，降低流產(chǎn)發(fā)生率，且可改善患者凝血功能。

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10.12010/j.issn.1673-5846.2017.07.016

沈陽市第七人民醫(yī)院，遼寧沈陽 110003

王金英（1973-），本科學(xué)歷，主治醫(yī)師。研究方向：婦科疾病的診治