化療藥在腦膜瘤治療中的進展研究

匡健+荊國杰

【摘要】目的：隨著對腦膜瘤發(fā)生的相關(guān)分子機制進一步的研究，激素及生長因子在腦膜瘤發(fā)生和發(fā)展中扮演者一定的角色，已有溴隱亭、枸櫞酸他莫昔芬、米非司酮、曲匹地爾、羥基脲和干擾素α等藥物用來治療腦膜瘤。激素水平也從一定方面能夠預(yù)測腦膜瘤的預(yù)后。由于新的放療設(shè)備及藥物的出現(xiàn)，為腦膜瘤治療提供了更安全有效的治療方法，靶向藥物治療是近些年腦膜瘤藥物治療的新方向，包括：組蛋白去乙酰化酶/血小板源性生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、表皮生長因子受體等。將來，藥物治療可能作為復(fù)發(fā)性，侵襲性，無法手術(shù)的腦膜瘤的一種替代治療方案。

【關(guān)鍵詞】腦膜瘤；化療；研究進展

【中圖分類號】R739.41 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】2095-6851（2017）06-0-01

腦膜瘤為起源于腦蛛網(wǎng)膜粒細(xì)胞的中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見腫瘤，占顱腦腫瘤的13%～26%，發(fā)病率僅次于腦膠質(zhì)瘤，為13/10萬，其中以女性多見。目前關(guān)于clinical trials數(shù)據(jù)庫中登記的正在進行的關(guān)于腦膜瘤的II期和III期藥物試驗接近80項。據(jù)相關(guān)文獻報道，對腦膜瘤有效的藥物主要包括：溴隱亭、枸櫞酸他莫昔芬、米非司酮、曲匹地爾、羥基脲和干擾素α等。新的聯(lián)合化療方案和新型生物制劑對抑制腦膜瘤進展也有一定療效。靶向藥物治療是近些年腦膜瘤藥物治療的新進展，包括：組蛋白去乙?；?血小板源性生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、表皮生長因子受體等。將來，藥物治療可能作為復(fù)發(fā)性，侵襲性，無法手術(shù)的腦膜瘤的一種替代治療方案。

激素水平被認(rèn)為是腦膜瘤危險因素之一，接受激素替代治療的病例以及關(guān)于激素受體在腫瘤中的研究進一步表明了激素可能在腦膜瘤的發(fā)展中起重要作用。流行病學(xué)（女性優(yōu)勢）和生化證據(jù)（腦膜瘤的70%是孕酮受體陽性；30%是雌激素受體陽性）表明腦膜瘤生長可能是激素依賴性的，并且在腦膜瘤中鑒定的受體有性激素、生長因子、生長激素、干擾素等。本文就目前腦膜瘤的化療展開論述：

1.雌激素受體（ER）拮抗劑

雌激素受體在腦膜瘤中的作用和利用價值在此前被廣泛研究。一項給予難治性腦膜瘤患者以雌激素受體拮抗劑他莫昔芬治療的研究顯示，該藥物僅對少數(shù)患者起作用，且療效不明顯。因此，雌激素受體可能不是腦膜瘤的理想治療靶點，因為在腫瘤細(xì)胞表面，其表達量非常少，而且雌激素拮抗藥物的應(yīng)用并沒有使腦膜瘤患者明顯受益。相似研究表明，在相對短的暴露期（<10年），他莫昔芬的促腫瘤效應(yīng)與任何雌激素模擬效應(yīng)無關(guān)。在此研究中，藥物對腫瘤的作用時間相對短暫，在他莫昔芬中斷后有6年的時間，患者沒有任何神經(jīng)癥狀，但這也可能是由于腦膜瘤的緩慢發(fā)展的原因。隨著越來越多的腦膜瘤的被診斷，他莫昔芬目前仍被應(yīng)用于腦膜瘤的臨床治療中。對于長期服用他莫昔芬的患者，該藥的長期臨床療效仍有待進一步證實。

2.孕激素受體（PR）拮抗劑

早年有研究顯示孕激素受體（ PR）雖僅存在于少部分腦膜瘤細(xì)胞中，但其陽性是提示預(yù)

后良好的可靠因素。PR的表達水平與腦膜瘤級別、復(fù)發(fā)率、細(xì)胞有絲分裂指數(shù)呈明顯負(fù)相關(guān)。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，PR陽性與腦膜瘤高發(fā)生率有關(guān)，尤其是男性患者。該發(fā)現(xiàn)提示PR拮抗劑可作為惡性腦膜瘤的治療藥物進行開發(fā)。然而，PR拮抗劑米非司酮（ RU-486）的臨床應(yīng)用并未帶來更好的治療效果。這可能是因為隨著腦膜瘤惡性程度和增殖指數(shù)的提高，其PR表達量減少所致?；谀X膜瘤中黃體酮受體高表達，據(jù)此有學(xué)者指出少量表達的孕激素受體也可能提示患者存在較好的預(yù)后。

米非司酮作為抗孕激素藥在臨床研究中證明對腫瘤細(xì)胞有適度的活性。在一項前瞻性的多中心隨機安慰劑對照的III期試驗中，合格患者被隨機分配并接受米非司酮或安慰劑2年。通過連續(xù)隨訪來評估藥物的療效和毒性，對所有患者評估治療失敗時間和總體生存率。研究發(fā)現(xiàn)，164名符合條件的患者中的24名患者（30%）能夠完成了2年的米非司酮治療，無疾病進展，不良反應(yīng)或其他停藥原因。而安慰劑組中28名患者（33%）完成了2年的研究。在無病生存或總生存方面，兩者之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異。該研究表明米非司酮的長期給藥效果良好，但對不可切除的腦膜瘤患者可能并無影響。

3.生長激素（GH）受體拮抗劑

研究表明，在眾多的腫瘤當(dāng)中，如：乳腺癌、星型細(xì)胞瘤、神經(jīng)纖維瘤中都存在著GH受體的表達，且與腫瘤的發(fā)展有關(guān)。國外有研究提示：在所有腦膜瘤當(dāng)中都可檢驗出 GHRmRNA。從垂體前葉分泌的生長激素刺激肝臟和許多其他組織中的促生長因子（IGF-1）的合成。GH的直接作用和IGF-1的間接作用組合產(chǎn)生與正常生長相關(guān)的變化。在至少20年的基礎(chǔ)和臨床研究中，GH / IGF-I軸也被證明在調(diào)節(jié)腦膜瘤生長中是非常重要的。聚乙二醇化GH類似物培維索孟，作為GH受體的競爭性抑制劑，已被證明能夠抑制裸鼠腦膜瘤移植瘤的生長。通過使用GH受體拮抗劑培維索孟阻斷GH受體，顯著降低許多原發(fā)性腦膜瘤培養(yǎng)物的生長速率，而且在體外培養(yǎng)給予IGF-1時，顯著增加原代培養(yǎng)物生長速率。在體內(nèi)腫瘤模型中，GH / IGF-1軸的下調(diào)顯著降低腦膜瘤生長，并且在一些情況下引起腫瘤的消退。而腫瘤中IGF-II的濃度沒有因培維索孟治療而改變，并且腫瘤沒有產(chǎn)生自分泌IGF-I，故抗腫瘤效應(yīng)的機制很可能是宿主組織循環(huán)和/或周圍的IGF-I的減少。所以腫瘤上的GH受體的直接阻斷也可能有助于抑制作用。但也有學(xué)者認(rèn)為GHR在腦膜瘤中的表達是很低的，且在腦膜瘤的增殖中并無重要的作用。通過體內(nèi)腦膜瘤模型來評估GH受體阻斷的治療功效仍需要被進一步研究。

4.血小板源性生長因子

目前已知的關(guān)于腦膜瘤的分子發(fā)病機理和促進腦膜瘤生長的關(guān)鍵分子包括血小板源性生長因子（PDGF），表皮生長因子（EGF）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（即Ras /絲裂原活化蛋白激酶，磷脂酰肌醇-3-激酶-Akt和磷脂酶C-g1-蛋白激酶C途徑），但是它們的相對意義很大程度上都仍然是未知的，對于腦膜瘤靶向治療的最重要的分子靶點仍然在探索之中。

血小板源性生長因子（ platelet-derived growth factor receptors，PDGF）是一種堿性蛋白質(zhì)，是正常發(fā)育和癌癥細(xì)胞中增殖的規(guī)范驅(qū)動因子。研究發(fā)現(xiàn)，PDGF在所有組織學(xué)等級的大多數(shù)腦膜瘤表達PDGF配體AA和BB以及PDGF-β受體，在非典型和惡性腦膜瘤中的表達水平高于在良性腦膜瘤中的表達水平，體外試驗表明自分泌PDGF環(huán)支持腦膜瘤細(xì)胞的生長和維持，這也是支持在腦膜瘤患者中使用PDGF抑制劑的證據(jù)。

5.血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）

腫瘤獲得足夠的血供是其生長的必要條件，當(dāng)瘤細(xì)胞數(shù)超過106個，而瘤體直徑超過 2～3 mm時，供瘤血管的生成就成為腫瘤進一步生長發(fā)展的必要條件。VEGF為血小板生長因子家族成員之一，EGF和其受體Flt1（VEGFR1）和Flk1（VEGFR2）的表達能夠影響腫瘤進展，通過促進內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和血管的生成，增加腫瘤供血血管通透性和腦水腫。VEGF 受體在不同級別的腦膜瘤中其表達水平有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異，而同一級別不同亞型中表達水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，VEGF表達隨著腫瘤等級的增加而增加。Puchner等發(fā)現(xiàn)腦膜瘤患者應(yīng)用貝伐單抗15個月后，其平均腫瘤體積減小約22%，而 VEGF /VEGFR抑制劑亦能減輕瘤周水腫，進而降低病死率。

6.表皮生長因子（TGF）

表皮生長因子受體（EGFR）在超過60%的腦膜瘤中過表達。EGF和TGF-α活化這些受體并能夠在體外刺激腦膜瘤生長，通過自分泌/旁分泌刺激激活人腦膜瘤中的EGFR可能有助于其增殖。腦膜瘤中增加的TGF-α免疫反應(yīng)性與腦膜瘤的侵襲性生長相關(guān)。北美腦腫瘤協(xié)會（NABTC）使用吉非替尼或厄洛替尼對復(fù)發(fā)性腦膜瘤中進行研究，EGFR抑制劑似乎對復(fù)發(fā)性腦膜瘤沒有顯著活性。目前關(guān)于EGFR-指導(dǎo)的單克隆抗體如西妥昔單抗或帕尼單抗在腦膜瘤的治療中的數(shù)據(jù)還知之甚少。

7.多巴胺（DA）能激動劑

多巴胺受體普遍存在于在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，共有五種亞型（DA1至DA5）。DA1和DA5受體的激活刺激酶腺苷酸環(huán)化酶并增加cAMP的細(xì)胞內(nèi)水平，而D2，D3和D4受體的激活能夠抑制該酶并降低細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度。多巴胺D2受體激活后通過調(diào)節(jié)有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和/或細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）途徑參與細(xì)胞的生長代謝，分化和凋亡。該受體的激活與抗增殖效應(yīng)直接相關(guān)。在大鼠腦垂體腫瘤細(xì)胞的研究中，多巴胺激動劑已顯示出抗增殖作用，通過激活D2受體誘導(dǎo)細(xì)胞死亡和細(xì)胞凋亡。多巴胺及其激動劑溴隱亭（對D2受體的主要作用），阿樸嗎啡（D1和D2）和SKF-38393（D1激動劑）在體外培養(yǎng)中對顯著降低腦膜瘤細(xì)胞增殖速率。腦膜瘤細(xì)胞與溴隱亭誘導(dǎo)細(xì)胞增殖的劑量存在依賴性抑制。最近，Castelo-Branco等人報道了患有復(fù)發(fā)性腦膜瘤的患者對用卡麥角林（主要通過D2受體起作用的多巴胺激動劑）的治療反應(yīng)良好，在治療后11年沒有壓迫癥狀或腫瘤大小增加，表明腦膜瘤細(xì)胞增殖可能在一定程度上受多巴胺控制。

總結(jié)與展望

腦膜瘤自身所具有的侵襲性，使得目前對腦膜瘤的治療效果欠佳。腦膜瘤的復(fù)發(fā)機制顯然是多因素共同作用的結(jié)果。隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展和腦膜瘤特異性標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，越來越多的腦膜瘤被診斷，雖然關(guān)于腦膜瘤侵襲與復(fù)發(fā)的相關(guān)分子作用機制漸趨明朗，但仍有許多的相關(guān)分子相關(guān)機制作用不明。尋找特異性的分子靶標(biāo)進行特異性治療均需要進一步深入研究下去?；谧钚卵芯刻崾镜念A(yù)后因素，如染色體變異， 基因突變、缺失或擴增以及細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常調(diào)節(jié)等，尋找新的靶向治療方法迫在眉睫。針對多種相關(guān)生長因子受體的分子靶向治療在腦膜瘤現(xiàn)代治療領(lǐng)域有著廣闊的前景， 也應(yīng)引起足夠的重視。

隨著對腦膜瘤發(fā)生和發(fā)展分子機制認(rèn)識的不斷深入，有可能發(fā)現(xiàn)其演進過程中起關(guān)鍵調(diào)控作用的新靶點 ， 從而為特異性治療帶來新希望。

作者簡介：匡?。?994年3月）男，漢族，湖北，碩士研究生，研究方向，腦血管病，腦腫瘤。

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