非甲狀腺疾病綜合征機械通氣患者血漿基線促甲狀腺激素水平對預后的預測價值

劉平++++++臧學峰++++++甄潔++++++朱曦++++++陳煒

[摘要] 目的 分析住院期間非甲狀腺疾病綜合征（NTIS）機械通氣患者血漿基線促甲狀腺激素（TSH）水平對預后的預測價值。 方法 連續(xù)入選2015年1月～2016年8月在北京世紀壇醫(yī)院ICU住院期間行氣管插管機械通氣且既往無甲狀腺疾病患者共188例，根據(jù)甲狀腺功能分為合并NTIS組156例和不合并NTIS組32例，總結(jié)NTIS的發(fā)病率及臨床特點。其中又將合并NTIS的156例患者，根據(jù)T3、T4水平分為低T3綜合征和低T4綜合征兩個亞組，根據(jù)TSH水平分為<0.27 mIU/L、0.27～<2.50 mIU/L、2.50～<4.50 mIU/L三個亞組，對比各組臨床資料及預后。 結(jié)果 NTIS的發(fā)病率為83%。合并NTIS組的PCT、CRP高于不合并NTIS組，ALB及Ca2+低于不合并NTIS組（P < 0.05）。低T4綜合征組ALB、Ca2+及Hb均較低T3綜合征組低（P < 0.05）。TSH 2.50～<4.50 mIU/L組T3水平最低，TSH 0.27～<2.50 mIU/L組患者機械通氣時間最短（P < 0.05）。COX生存分析提示，TSH 2.50～<4.50 mIU/L是14 d預后良好的獨立預測因素（P < 0.05），不同水平TSH組30 d預后比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。 結(jié)論 對于合并NTIS的機械通氣患者，TSH 2.50～<4.50 mIU/L是14 d預后良好的獨立預測因素。

[關(guān)鍵詞] 機械通氣；非甲狀腺疾病綜合征；促甲狀腺激素；預后

[中圖分類號] R581 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）06（c）-0068-05

[Abstract] Objective To analyze predictive value of plasma baseline thyrotropin levels in nonthyroid illness syndrome （NTIS） patients with mechanical ventilation during hospitalization. Methods From January 2015 to August 2016， 188 patients received incubation and had no history of thyroid illness in ICU of Beijing Shijitan Hospital were continuously enrolled. All patients were divided into NTIS group of 156 cases and without NTIS group of 32 cases according to thyroid function. The morbidity and clinical characters of NTIS patients were summarized. 156 patients with NTIS were divided into two subgroups of low T3 syndrome and low T4 syndrome according to T3 and T4 levels. 156 patients with NTIS were divided into three subgroups of <0.27 mIU/L， 0.27-<2.50 mIU/L， 2.50-<4.50 mIU/L according to TSH level. Clinical data and prognosis of each group were compared. Results The morbidity of NTIS was 83%. The levels of PCT and CRP in NTIS group were higher than those in without NTIS group， while the levels of ALB and Ca2+ were lower than those in without NTIS group （P < 0.05）. The levels of ALB， Ca2+ and Hb in low T4 syndrome group were lower than those in low T3 syndrome group （P < 0.05）. TSH 2.50-<4.50 mIU/L group had the lowest T3 level， TSH 0.27-<2.50 mIU/L group had the shortest mechanical ventilation time （P < 0.05）. COX survival analysis showed that TSH 2.50-<4.50 mIU/L was an independent predictor of good prognosis for 14 days （P < 0.05）. There was no significant difference in prognosis between different levels of TSH group （P > 0.05）. Conclusion For patients with mechanical ventilation with NTIS， TSH 2.50-<4.50 mIU/L is an independent predictor of good prognosis for 14 days.

[Key words] Mechanical ventilation； Nonthyroid illness syndrome； Thyroid stimulating hormone； Prognosis

甲狀腺激素是人體重要的應激激素。機體在嚴重疾病狀態(tài)下，常常出現(xiàn)甲狀腺激素水平異常，表現(xiàn)為三碘甲狀腺原氨酸（T3）降低，伴或不伴甲狀腺素（T4）、促甲狀腺激素（TSH）降低，而甲狀腺無病理病變，被稱為非甲狀腺疾病綜合征（NTIS）[1]。NTIS分為低T3和低T4綜合征?；颊咄ǔo甲狀腺功能減退的表現(xiàn)。有學者認為它可能反映了疾病的嚴重程度。既往研究提示，低T3綜合征是社區(qū)獲得性肺炎30 d預后不佳的獨立預測因子，提示死亡或入ICU風險增加[2]。低T3綜合征提示老年患者短期預后不佳[3-4]。對于機械通氣的患者，合并NTIS的患者與非NTIS患者相比，機械通氣時間延長，預后不良[5]。本研究回顧性總結(jié)北京世紀壇醫(yī)院ICU合并NTIS的機械通氣患者的臨床資料，分析影響其預后的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月～2016年8月在首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院ICU住院期間行氣管插管機械通氣的患者共188例，其中男122例，占64.9%，女66例，占35.1%；年齡43～99歲，中位年齡83歲。本次研究均經(jīng)家屬知情同意，且通過醫(yī)院倫理委員會批準。

納入標準：行氣管插管后立即轉(zhuǎn)入ICU或入院時立即行氣管插管、機械通氣的患者，且呼吸機通氣時間>1 d。

排除標準：已知患有甲狀腺疾病患者、近期服用甲狀腺素或雌激素替代患者。

1.2 臨床指標

基線甲狀腺激素水平（入院時的T3、T4、TSH水平，正常值：T3 80～200 ng/dL，T4 5.1～14.1 μg/dL，TSH 0.27～4.2 μIU/mL，羅氏電化學發(fā)光分析儀）；入院24 h內(nèi)指標，包括腦鈉肽前體（pro-BNP，正常值：0～300 pg/mL，羅氏電化學發(fā)光分析儀）、降鈣素原（PCT，正常值：0～0.5 ng/mL，羅氏電化學發(fā)光分析儀）、C反應蛋白（CRP，正常值：0～5 mg/L，Beckman AU5800分析儀）、白蛋白（ALB，正常值：40.0～55.0 g/L）及鈣離子（Ca2+，正常值：2.10～2.75 mmol/L，西門子全自動生化分析儀）、血紅蛋白（Hb，正常值：120～160 g/L，mindary BC5390分析儀）；機械通氣時間；14 d預后及30 d預后（預后不佳定義為患者死亡）。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析和處理，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以M（P25，P75）表示，采用非參數(shù)檢驗（兩樣本采用Mann-Whitney U檢驗，多樣本采用中位數(shù)檢驗）；計數(shù)資料采用χ2檢驗；采用COX比例風險回歸模型對預后的影響因素進行單因素和多因素分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 合并NTI組與不合并NTIS組患者臨床資料比較

將入組的188例患者根據(jù)甲狀腺功能分為合并NTIS組（T3<80 ng/dL且TSH<4.50 mIU/L）及不合并NTIS組[1]。合并NTIS組患者156例，占83%；不合并NTIS組患者32例，占17%。與不合并NTIS組比較，合并NTIS組PCT、CRP更高，ALB及Ca2+更低（P < 0.05）；兩組14 d及30 d預后比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 低T3綜合征組和低T4綜合征組患者臨床資料比較

將合并NTIS的156例患者進行亞組分析。根據(jù)T3、T4水平分為低T3綜合征（T3<80 ng/dL而T4為5.1～ <14.1 μg/dL）及低T4綜合征（T4<5.1 μg/dL）兩個亞組[1]。低T3綜合征患者97例，占62.2%，低T4綜合征患者59例，占37.8%。與低T3綜合征患者相比，低T4綜合征患者ALB、Ca2+及Hb更低（P < 0.05），兩組患者14 d及30 d預后差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 不同水平TSH組患者臨床資料比較

將合并NTIS的156例患者根據(jù)TSH水平分為 <0.27 mIU/L、0.27～<2.50 mIU/L、2.50～<4.50 mIU/L三組，三組患者例數(shù)分別為25例（16.0%）、110例（70.5%）、21例（13.5%）。三組T3水平及機械通氣時間比較差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），2.50～<4.50 mIU/L組T3水平最低，0.27～<2.50 mIU/L組患者機械通氣時間最短。見表3。

2.4 14 d及30 d預后的單因素及多因素COX回歸分析

在合并NTIS的156例患者中，對14 d預后的影響因素進行單因素COX回歸分析，提示TSH不同分組對預后的影響差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.328，P=0.026），單因素及多因素COX回歸分析提示， TSH 2.50～<4.50 mIU/L組風險比（HR）<1，是預后良好的獨立危險因素（表4）。生存曲線（圖1）提示，TSH 2.50～<4.50 mIU/L組患者14 d生存率最高。對30 d預后的影響因素進行單因素COX回歸分析顯示，TSH不同分組之間差異無統(tǒng)計學意義（χ2=5.213，P=0.074）。

3 討論

NTIS是機體在嚴重疾病狀態(tài)下出現(xiàn)的甲狀腺激素水平的異常，根據(jù)甲狀腺激素水平的特點分為低T3綜合征和低T4綜合征。NTIS發(fā)生的機制目前尚不明確，可能的假說如下[6-7]：缺氧、應激狀態(tài)下，兒茶酚胺及糖皮質(zhì)激素釋放，對下丘腦-垂體-甲狀腺軸具有負反饋抑制作用；炎癥介質(zhì)白細胞介素-6（IL-6）等多種因素抑制了甲狀腺的功能；缺氧、應激導致組織利用T3增加。本研究中，ICU住院期間行機械通氣患者，基線甲狀腺功能即表現(xiàn)為NTIS者已達83%，發(fā)生率較高，本研究中，合并NTIS患者的PCT、CRP更高，ALB及Ca2+更低，提示全身炎性反應更重，營養(yǎng)狀態(tài)更差，這與既往的研究結(jié)果一致[8-10]。但是，機械通氣時間、14 d及30 d預后與不合并NTIS的患者差異無統(tǒng)計學意義。有研究提示，在住院期間動態(tài)監(jiān)測甲狀腺功能，合并NTIS患者機械通氣時間延長，預后不佳[11]。這說明，住院早期的甲狀腺激素水平可能是機體調(diào)動應激初始狀態(tài)的反映，而動態(tài)監(jiān)測甲狀腺激素水平對預后也許更有提示意義。Greet的研究亦提示NTIS是機體對疾病狀態(tài)快速且有利的反應，但隨著疾病遷延，NTIS對機體的影響可能展現(xiàn)出不同的面目[12]。

T3是由T4通過5′-脫碘酶的作用轉(zhuǎn)化而成。以往研究提示，低T4綜合征多發(fā)生于相對危重的患者[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)低T4綜合征的患者營養(yǎng)狀態(tài)更差，但炎癥指標與低T3綜合征患者差異無統(tǒng)計學意義，提示營養(yǎng)狀態(tài)不良在低T4綜合征的發(fā)生中可能起到更為重要的作用。

TSH是垂體分泌并對促進甲狀腺激素分泌的激素，目前已證實，除甲狀腺外，TSH在甲狀腺外的多個器官組織如心臟、胸腺、脂肪組織、骨組織等均有表達，TSH參與體內(nèi)的體液免疫及多個器官疾病的病理生理過程。本研究結(jié)果提示，TSH水平受T3水平影響較大，T3水平降低，TSH水平升高，這與Iglesias等[14]的研究一致。Ceresini等[15]亦發(fā)現(xiàn)，老年患者TSH在正常范圍低限提示9年全因死亡率增加，而張璇等[16]的研究提示，TSH升高是慢性心力衰竭患者長期預后不良的獨立預測因子。在本研究中，不同TSH組的年齡組成、炎癥程度及營養(yǎng)狀態(tài)間差異無統(tǒng)計學意義。TSH在0.27～<2.50 mIU/L之間雖然平均機械通氣時間縮短，但是部分患者結(jié)束機械通氣的原因是發(fā)生了患者死亡的不良預后，因此，結(jié)合COX生存分析，TSH在2.50～<4.50 mIU/L之間是14 d預后良好的獨立預測因素。推測可能的原因是在TSH水平較高時，提示下丘腦、垂體功能被充分調(diào)動，同時可以激活皮質(zhì)醇、胰島素等體內(nèi)相關(guān)激素的釋放，連續(xù)激活體內(nèi)炎癥應激和體液免疫[12]。但是，不同TSH組30 d預后并無差異，提示這些反應可能僅在早期對預后產(chǎn)生有利的影響，這與Greet等的研究結(jié)果相似[12]。

NTIS的治療存在爭議。有學者認為，大部分NTIS患者不宜激素替代治療[1，17]。但Liu等[18]的研究提示，激素替代治療可以改善腎病綜合征患者的NTIS。Yang等[19]的研究提示，抗氧化劑有利于改善NTIS。Li等[20]發(fā)現(xiàn)，腸瘺患者開始使用腸內(nèi)營養(yǎng)為NTIS改善的預測因子。提示控制原發(fā)病是改善NTIS的方法。本研究患者均未使用激素替代治療，需要下一步前瞻性研究進一步探討治療的問題。

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