支氣管鏡局部注射聯(lián)合免疫治療對(duì)耐藥肺結(jié)核的臨床療效及機(jī)體免疫改善作用

劉玉松，劉月紅

（1.遼寧省沈陽(yáng)市胸科醫(yī)院內(nèi)科，沈陽(yáng) 110044；2.遼東學(xué)院醫(yī)學(xué)院內(nèi)科，丹東 118000）

支氣管鏡局部注射聯(lián)合免疫治療對(duì)耐藥肺結(jié)核的臨床療效及機(jī)體免疫改善作用

劉玉松1，劉月紅2

（1.遼寧省沈陽(yáng)市胸科醫(yī)院內(nèi)科，沈陽(yáng) 110044；2.遼東學(xué)院醫(yī)學(xué)院內(nèi)科，丹東 118000）

目的：探究支氣管鏡局部注射聯(lián)合免疫治療對(duì)耐藥肺結(jié)核的臨床療效及機(jī)體免疫改善作用。方法：2012年10月～2014年10月收治的86例肺結(jié)核患者，根據(jù)個(gè)人意愿，經(jīng)濟(jì)狀況，身體條件平均分為觀察組及對(duì)照組，每組43例。比較兩組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率、臨床癥狀改善情況、炎癥因子水平、細(xì)胞免疫以及體液免疫水平。結(jié)果：治療后，觀察組患者的痰菌轉(zhuǎn)陰率為89.5%，顯著高于對(duì)照組的65.63%；兩組患者的臨床癥狀均得到有效緩解，觀察組患者的臨床癥狀改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組；兩組患者的CRP、IL-4水平顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組；兩組患者IFN-γ水平均明顯增加，觀察組顯著高于對(duì)照組；觀察組患者T淋巴細(xì)胞群CD4+、CD4+/CD8+水平顯著升高，CD8+水平顯著下降，對(duì)照組與治療前相比無(wú)顯著改善；觀察組患者IgA、IgG均有輕微上升，但與治療前相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；對(duì)照組患者IgA、IgG水平也無(wú)顯著改善。結(jié)論：與常規(guī)多藥物聯(lián)合方案相比，支氣管鏡下注射聯(lián)合免疫治療可顯著提高耐藥肺結(jié)核患者的臨床療效，積極改善患者機(jī)體免疫機(jī)能，增強(qiáng)抗結(jié)核能力，值得臨床推廣。

耐藥肺結(jié)核；支氣管鏡下注射；痰菌轉(zhuǎn)陰率；炎癥因子；免疫球蛋白；T淋巴細(xì)胞群

肺結(jié)核（PTB）是由結(jié)核分枝桿菌引發(fā)的，以呼吸道主要傳播的肺部感染性疾病。世界衛(wèi)生組織（WTO）的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示全世界每年有800-1000萬(wàn)人次發(fā)生結(jié)核病，約300萬(wàn)人死于肺結(jié)核［1］。一直以來(lái)國(guó)內(nèi)外均采用抗菌化學(xué)藥物治療肺結(jié)核，然而抗生素的不規(guī)范使用使得結(jié)核桿菌發(fā)生變異，至少對(duì)一種或一種以上的抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥性，極大降低藥物治療效果。政府部門(mén)的大力投入使得我國(guó)的公共衛(wèi)生問(wèn)題在近年來(lái)已有較大改善，但我國(guó)仍是結(jié)核病負(fù)擔(dān)較重的國(guó)家之一，結(jié)核病患者總?cè)藬?shù)位居世界第二，其中耐藥結(jié)核病患者占6.8%［2］。因此，探究有效提高耐藥結(jié)核病患者的臨床療效的方法對(duì)于控制我國(guó)結(jié)核疫情意義深遠(yuǎn)，也是我國(guó)從醫(yī)人員面臨的巨大挑戰(zhàn)。免疫力低下是結(jié)核病發(fā)病的重要原因。此外結(jié)核病人長(zhǎng)期以來(lái)飽受疾病困擾，容易產(chǎn)生抑郁、焦慮、驚恐和絕望等不良情緒，當(dāng)受到這些不良情緒的刺激，機(jī)體會(huì)通過(guò)神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫軸的作用使免疫力下降，T淋巴細(xì)胞減少，促使結(jié)核菌的發(fā)展、反復(fù)發(fā)生，進(jìn)而加重病情。因此增強(qiáng)免疫力是防治結(jié)核病的有效途徑。本研究旨在研究支氣管鏡局部注射聯(lián)合免疫治療對(duì)耐藥肺結(jié)核的臨床療效及對(duì)機(jī)體免疫的改善作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我院2013年10月～2014年10月收治的86例肺結(jié)核患者，根據(jù)個(gè)人意愿，經(jīng)濟(jì)狀況，身體條件平均分為觀察組及對(duì)照組，每組43例。觀察組：男/女=（30/13），年齡22～65歲，平均年齡（40.32± 6.4）歲，平均病程（6.8±2.1）年；對(duì)照組：男/女=（28/15），年齡20～64歲，平均年齡（41.03±5.3）歲，平均病程（6.5±2.7）年；所有患者均有盜汗、咳嗽、咳血、咳痰、胸悶等典型臨床癥狀。對(duì)照組和觀察組患者在基本資料、臨床癥狀、耐藥情況上均無(wú)顯著差異（P ＞ 0.05），具有可比性。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①痰結(jié)核菌涂片呈陽(yáng)性；②經(jīng)胸片檢查證實(shí)存在活動(dòng)性肺結(jié)核；③經(jīng)結(jié)核菌羅氏培養(yǎng)證實(shí)為耐多藥結(jié)核菌；④病歷資料完整；所有患者均知情同意，且該研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重心、肺、腎功能不全；②近半年來(lái)服用免疫調(diào)節(jié)類(lèi)藥物；③嚴(yán)重過(guò)敏體質(zhì)患者；④依從性差；

1.3 治療方法對(duì)照組給予耐多藥結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)化療方案［3］：強(qiáng)化期/丁胺卡那霉素（AK）、吡嗪酰胺（PZA）、丙硫異煙胺（PTO）、對(duì)氨基水楊酸鈉（PAS）、左氧氟沙星（LFX）+鞏固期/PAS、PZA、LFX、PTO化療方案（丁胺卡那霉素；齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37020562，0.4g/d；吡嗪酰胺：沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21022354，1.5g/d；丙硫異煙胺：沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21022339，0.6g/d；對(duì)氨基水楊酸鈉：哈藥集團(tuán)制藥總廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H23021719，10g/d；左氧氟沙星：?？谄媪χ扑幱邢薰?，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055533，0.4g/d）；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用支氣管鏡下注射輔助治療并在治療前3個(gè)月給予胸腺五肽（海南中和藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970237，1 mg/d）靜脈滴注治療。支氣管鏡下注射的具體操作如下：將支氣管鏡置入到鏡檢確定的病灶處，清理分泌物，壞死組織，置入導(dǎo)管至超出鏡頭5～8 mm，局部注入吡嗪酰胺、左氧氟沙星等化療藥物，反復(fù)抽吸使藥物均勻分布在病灶處，隨后拔管退鏡，囑咐患者于患處側(cè)臥位至少保持30 min。兩組患者療程均為18個(gè)月。

1.4 療效判斷

1.4.1 痰菌轉(zhuǎn)陰率兩組患者在接受治療2，6，10，18個(gè)月后，均行痰結(jié)核菌培養(yǎng)，比較痰菌轉(zhuǎn)陰情況。轉(zhuǎn)陰率=轉(zhuǎn)陰例數(shù)/總例數(shù)。

1.4.2 兩組臨床癥狀改善情況對(duì)比分別比較兩組患者治療前后臨床癥狀如：發(fā)熱，盜汗、咳嗽、咳痰、咳血的改善情況。

1.4.3 機(jī)體炎癥因子水平所有患者均在入院24 h內(nèi)及治療后采集空腹靜脈血5.0 m l，經(jīng)靜置、離心后分離得到血清，于-80℃儲(chǔ)存?zhèn)溆?。有酶?lián)免疫試劑盒（ELISA）檢測(cè)患者血清中C反應(yīng)蛋白（CRP），干擾素（IFN-γ），白介素4（IL-4）水平。所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)，試劑盒購(gòu)于上海酶聯(lián)生物有限公司。

1.4.4 細(xì)胞免疫水平用流式細(xì)胞儀分析兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+。

1.4.5 體液免疫水平用試劑盒檢測(cè)兩組患者治療前后血清免疫球蛋白（IgG、IgA）水平，試劑盒購(gòu)于上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司。所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)。

1.4.6 不良事件發(fā)生情況記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS17.0軟件，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)對(duì)比分析，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)對(duì)比分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率對(duì)比治療18個(gè)月后，觀察組患者的痰菌轉(zhuǎn)陰率為89.5%，顯著高于對(duì)照組的65.63%（P＜0.05）。不同治療階段觀察組的痰菌轉(zhuǎn)陰率均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者不同時(shí)間治療后痰菌轉(zhuǎn)陰率比較 ［n（%）］

2.2 兩組患者治療后臨床癥狀緩解情況對(duì)比治療前兩組患者臨床癥狀發(fā)生情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性（P＞0.05）。治療后，兩組患者的臨床癥狀均得到有效緩解，觀察組患者的臨床癥狀改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者機(jī)體炎癥因子水平治療前兩組患者機(jī)體炎癥因子水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性（P＞0.05）。治療后，兩組患者的CRP、IL-4水平顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組患者IFN-γ水平均明顯增加，觀察組顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。上述數(shù)據(jù)表明治療后觀察組的炎癥狀態(tài)控制情況優(yōu)于對(duì)照組，見(jiàn)表3。

表2 兩組患者治療后臨床癥狀緩解情況比較 ［n］

2.4 兩組患者細(xì)胞免疫水平治療前兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的CD4+、CD4+/CD8+水平顯著升高，CD8+水平顯著下降（P＜0.05）；對(duì)照組的上述指標(biāo)與治療前相比無(wú)顯著改善（P＞0.05），見(jiàn)表4。

2.5 兩組患者體液免疫水平治療前兩組患者IgA、IgG水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性（P＞0.05）。治療后，觀察組患者IgA、IgG均有輕微上升，但與治療前相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；對(duì)照組患者IgA、IgG水平也無(wú)顯著改善（P＞0.05），見(jiàn)表5。

2.6 兩組患者不良反應(yīng)事件發(fā)生情況 治療期間兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

我國(guó)是結(jié)核疫情較為嚴(yán)重的國(guó)家之一，流行病學(xué)研究顯示我國(guó)結(jié)核病流行特點(diǎn)主要有“三高一低”，高患病率、高耐藥率、高死亡率、低遞減率。長(zhǎng)期以來(lái)抗生素濫用等問(wèn)題的凸顯造成結(jié)核桿菌產(chǎn)生耐藥性，且朝著耐多藥方向轉(zhuǎn)歸。目前，針對(duì)耐藥肺結(jié)核的治療依然集中在多種藥物聯(lián)合，然而隨著肺結(jié)核病人病程延長(zhǎng)，肺部纖維化增生加重，病灶處血運(yùn)不良使得藥物滲透困難，無(wú)法達(dá)到藥物有效作用濃度，加之治療周期延長(zhǎng)使得結(jié)核菌的耐藥性不斷增強(qiáng)，進(jìn)入惡性循環(huán)。另外，免疫力低下與肺結(jié)核發(fā)病密切相關(guān)，人體感染結(jié)核菌后不一定立馬發(fā)病，當(dāng)?shù)挚沽档突蚣?xì)胞介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)增高時(shí)才引起發(fā)?。?］。因此，結(jié)核病的治療主要在控制耐藥，加強(qiáng)免疫兩個(gè)方面。本研究采用免疫治療聯(lián)合支氣管局部注射治療耐藥肺結(jié)核，結(jié)果顯示：治療后，觀察組患者的痰菌轉(zhuǎn)陰率及臨床癥狀改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組；觀察組患者CRP、IL-4水平顯著降低，IFN-γ水平明顯增加，且改善狀況明顯優(yōu)于對(duì)照組；T淋巴細(xì)胞亞群水平分析顯示，觀察組患者的CD4+、CD4+/CD8+水平顯著升高，CD8+水平顯著下降，對(duì)照組的細(xì)胞免疫水平則無(wú)明顯改善作用。纖維支氣管鏡是一種無(wú)體表創(chuàng)傷的內(nèi)窺鏡技術(shù)，其能夠清晰暴露病灶處視野，清除局部分泌物，有效提高病灶處藥物濃度［5］，有效避免了常規(guī)全身用藥，病灶處藥物濃度低，增加耐藥性的問(wèn)題。雖然纖維支氣管鏡技術(shù)在肺結(jié)核的治療上還并不普及，但最新報(bào)道的相關(guān)實(shí)踐研究也表明該技術(shù)可最終發(fā)揮對(duì)耐藥結(jié)核菌的最大殺傷力可取得優(yōu)于常規(guī)用藥的臨床效果［6-8］。胸腺五肽是胸腺分泌的胸腺生成素Ⅱ的有效成分，其分子量小克服了免疫原性，是一種廣泛使用的免疫調(diào)節(jié)劑［9］。其調(diào)節(jié)免疫的主要機(jī)制主要在于誘導(dǎo)T細(xì)胞分化，成熟；對(duì)于免疫抑制或過(guò)免疫反應(yīng)可雙向調(diào)節(jié)使CD4+/CD8+趨于正常；增強(qiáng)NK細(xì)胞及吞噬細(xì)胞的能力；提高白介素2及其受體表達(dá)水平［10］。

表3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

表4 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

表5 兩組患者治療前后IgA、IgG水平比較

綜上所述，與常規(guī)多藥物聯(lián)合方案相比，支氣管鏡下注射聯(lián)合免疫治療可顯著提高耐藥肺結(jié)核患者的臨床療效，積極改善患者機(jī)體免疫機(jī)能，增強(qiáng)抗結(jié)核能力。

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The clinical effect of bronchoscope injection combined w ith immunotherapy on patients w ith drug resistance pulmonary tuberculosis and its role in immunological regulation

Liu Yu-song1, Liu Yue-hong2
(1. Internal Medicine Department of Shenyang Chest Hospital Shenyang, Shengyang 110044, China; 2. Internal Medicine Department of Eastern Liaoning University of Medicine, Dandong118000, China)

Objective To explore the clinical effect of bronchoscope injection combined with immunotherapy on patients with drug resistance pulmonary tuberculosis and its role in immunological regulation. M ethods According to personal willing-ness, financial condition and physical condition, the 86 cases treated in our hospital from October, 2012 to October, 2014 were divided into the observation group and control group, with each group of 43 cases. The sputum negative conversion rate, clinical symptoms improved conditions, the level of inflammatory factors、cellular immunity, humoral immunity were compared in the two groups. Results After therapy, the sputum negative conversion rate of the observation group was 89.5%, and was significantly higher than that of control group; the clinical symptoms in both groups were relieved, and the clinical symptoms improved conditions in observation group were significantly better than the control group; the level of CRP, IL-4 of the both groups were significantly decreased, and those of the observation group were significantly lower than the control group; the level of IFN-γ of the both groups were significantly increased, and that of the observation group were significantly higher than the control group; compared with the level of CD4+ and CD4+/CD8+ of the observation group significantly increased, and CD8+decreased apparently, whereas the level of t lymphocyte subpopulation in control group did not show marked improvement; the level of immune globulin in the observation group increased lightly, but in both groups the level of immune globulin showed no statistical difference. Conclusion Compared with conventional chemotherapy, Bronchoscope injection combined with immunotherapy could effectively improve clinical effect of drug resistance pulmonary tuberculosis, and positively regulate immune function, which deserves clinical expansion.

drug resistance pulmonary; bronchoscope injection; sputum negative conversion rate; inflammatory factors; immune globulin; t lymphocyte subpopulation

R521

A

1673-016X（2017）04-0151-04

2017-01-03

劉玉松，E-mail：jiangsheng0722@163.com