鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲潑尼龍對格林-巴利綜合征炎癥反應(yīng)的影響

梁文娜，李立芳

（山東省聊城市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，聊城 252000）

鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲潑尼龍對格林-巴利綜合征炎癥反應(yīng)的影響

梁文娜，李立芳

（山東省聊城市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，聊城 252000）

目的：探討鼠神經(jīng)生長因子（mNGF）聯(lián)合甲潑尼龍對格林-巴利綜合征（GBS）炎癥反應(yīng)的影響。方法：將2014年5月～2016年5月于我院治療的58例GBS患者分為兩組：對照組29例，單獨應(yīng)用甲潑尼龍進行治療；觀察組29例，在此基礎(chǔ)上再聯(lián)合使用mNGF；對比兩組患者的血清、腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）炎癥因子［白介素12（IL-12）、白介素21（IL-21）、白介素23（IL-23）］、CSF細胞學(xué)檢查結(jié)果（蛋白細胞分離情況、細胞計數(shù)及細胞學(xué)異常情況）與臨床療效。結(jié)果：觀察組的臨床療效優(yōu)于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組治療后血清、CSF的IL-12、IL-21、IL-23水平與治療前相比均明顯下降，除CSF IL-21以外觀察組下降更顯著；CSF細胞學(xué)檢查結(jié)果與治療前相比也明顯好轉(zhuǎn)。結(jié)論：mNGF聯(lián)合甲潑尼龍治療GBS能明顯改善炎癥反應(yīng)情況。

格林-巴利綜合征；鼠神經(jīng)生長因子；甲潑尼龍；聯(lián)合用藥

格林-巴利綜合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）又稱急性感染性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎，是一種神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾?。?］。GBS的主要病理改變?yōu)檠仔约毎?，周圍神?jīng)水腫、脫髓鞘損傷，從而導(dǎo)致四肢無力、呼吸肌受累［2］。目前認(rèn)為GBS的發(fā)生機制為，感染后機體免疫反應(yīng)（包括細胞免疫和體液免疫）發(fā)生錯誤識別，致使神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)過度，從而使周圍神經(jīng)受損［2］。近年來，鼠神經(jīng)生長因子（mouse nerve growth factor，mNGF）被廣泛地應(yīng)用于周圍神經(jīng)損傷性疾病的治療，被證實有確切的修復(fù)損傷神經(jīng)的作用。本文報道了糖皮質(zhì)激素類藥物甲潑尼龍與mNGF聯(lián)合給藥用于治療GBS，主要對接受該治療方案患者的炎癥反應(yīng)變化情況進行探討，旨在為該病提供一種可靠的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2014年5月～2016年5月我院收治的58例確診為GBS的患者作為研究對象，入組的患者經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)檢查、肌電圖檢查及CSF檢查，其表現(xiàn)均符合中華醫(yī)學(xué)會關(guān)于GBS的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3，4］：四肢呈現(xiàn)對稱性的無力、腱反射減弱甚至消失、電生理檢查表現(xiàn)為典型的周圍神經(jīng)脫髓鞘損害；排除其他炎性疾病和腫瘤、外傷。入組的58例患者采用序列號法隨機分為觀察組和對照組，兩組患者基本情況組成為：觀察組：29例，男性15例，女性14例，年齡5～60歲，平均（37.97±10.14）歲，病程4 d～6 周，平均（20.24±3.85）d；對照組：29例，男性16例，女性13例，年齡9個月～56歲，平均（35.38±9.28）歲，病程7 d～7周，平均（22.10± 4.52）d。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05），具有可比性。所有患者及家屬均被告知用藥方案并簽署知情同意書。

1.2 治療方法兩組患者入院之后都需要接受相應(yīng)的對癥治療，包括及時補液進行營養(yǎng)支持、應(yīng)用抗菌藥物、神經(jīng)營養(yǎng)藥物等，對呼吸肌麻痹的患者使用呼吸肌輔助通氣。對照組單獨使用激素治療，具體方法為：治療前5 d給予甲潑尼龍（輝瑞產(chǎn)，粉針40 mg/支）15～30 mg/kg，溶于150～250 mL 5%的葡萄糖注射液滴注；之后改為甲潑尼龍片（輝瑞產(chǎn)，4 mg/片）2.0 mg口服，根據(jù)病情變化逐漸減量和停用，持續(xù)治療30 d。在此基礎(chǔ)上，觀察組每天加用鼠神經(jīng)生長因子（北京舒泰神藥業(yè)產(chǎn)，30 μg/支）30 μg肌肉注射，持續(xù)治療30 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)①測定、比較兩組患者治療前后的血清IL-12、IL-21、IL-23水平：入院時留取血清標(biāo)本用于治療前測定，并于治療7 d于患兒空腹?fàn)顟B(tài)下采集其外周靜脈血3.0 mL，離心，分別采用IL-12、IL-21、IL-23ELISA試劑盒（購自Sigma-Aldrich）按說明書要求測定IL-12、IL-21、IL-23水平并進行比較。②測定、比較兩組患者治療前后的CSFIL-12、IL-21、IL-23水平：入院時留取CSF標(biāo)本用于治療前測定，并于治療7 d行無菌腰穿分別取CSF3.0 mL與1.0 mL進行炎癥因子測定與細胞學(xué)常規(guī)檢查［1，4］。炎癥因子測定的方法同血液；細胞學(xué)常規(guī)檢查包括細胞計數(shù)、觀察蛋白細胞分離情況與細胞學(xué)異常情況：蛋白細胞分離定義為CSF蛋白明顯升高（＞ 1.0 g/L）而白細胞數(shù)正?；騼H有輕度升高；細胞學(xué)異常表現(xiàn)為炎性細胞增多，或單核細胞與淋巴細胞的比例異常。③比較兩組患者的療效：分別于確診入組當(dāng)日與治療7 d對患者進行肌力評分［5］，按照肌力評分情況評價臨床療效［6］，分為：治愈：患者四肢肌力恢復(fù)至Ⅳ級以上，呼吸肌癱瘓恢復(fù)；顯效：四肢肌力恢復(fù)達Ⅳ級，呼吸肌癱瘓顯著恢復(fù)；進步：四肢肌力有所好轉(zhuǎn)，呼吸肌肌力提高；無效：四肢及呼吸肌肌力無變化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理研究所獲得數(shù)據(jù)均采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件對其施行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以均數(shù)（x± s）表示，組間比較采用兩獨立樣本的t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料行秩和檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較兩組患者在治療前血清炎癥因子IL-12、IL-21、IL-23水平無明顯差異（P ＞ 0.05）。治療后觀察組與對照組三種炎癥因子均明顯降低（與治療前相比P＜ 0.05）。觀察組與對照組相比，降低更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t= 2.943、5.530、6.819，P＜ 0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前后CSF炎癥因子比較兩組患者在治療前CSF炎癥因子IL-12、IL-21、IL-23水平無明顯差異（P ＞ 0.05）。治療后觀察組與對照組三種炎癥因子均明顯降低（與治療前相比P＜ 0.05）。觀察組與對照組相比，IL-12、IL-23降低更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t= 2.879、5.071，P＜ 0.05）；IL-21差異不明顯（P ＞ 0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療前后CSF炎性細胞情況比較。見表3。兩組患者在治療前CSF蛋白細胞分離陽性率、白細胞計數(shù)及陽性率、細胞學(xué)陽性率方面均無明顯差異（P ＞ 0.05）。治療后觀察組與對照組的細胞分離情況、白細胞計數(shù)、細胞學(xué)檢查方面均明顯降低（與治療前相比P＜ 0.05）；白細胞升高陽性率好轉(zhuǎn)，但與治療前無明顯差異（P ＞ 0.05）。觀察組與對照組相比，白細胞計數(shù)降低更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t = 4.501，P＜ 0.05）；其他指標(biāo)差異不明顯（P ＞ 0.05），見表3。

2.4 兩組患者療效比較觀察組29例患者，其中治愈21例，顯效6例，進步2例，無效0，總有效率100.00%；對照組29例患者，其中治愈15例，明顯好轉(zhuǎn)8例，進步5例，無效1，總有效率96.55%。兩組臨床療效無顯著差異（Z = 1.756，P ＞ 0.05）。

3 討論

表1

表2

表3

GBS又稱急性感染性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎，是一種起病急驟的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，由于周圍神經(jīng)受損而造成四肢肌無力或出現(xiàn)呼吸肌麻痹。GBS常常為單向病程，期間病情可能出現(xiàn)暫時性的波動，絕大多數(shù)患者預(yù)后較好，最終可以達到完全恢復(fù)；但少數(shù)重癥患者預(yù)后不良，因出現(xiàn)呼吸衰竭、嚴(yán)重心律失常等并發(fā)癥而死亡或留下嚴(yán)重后遺癥［7］。因而，在病程各階段分析其主要指標(biāo)，對于估測病情的嚴(yán)重程度，從而采取積極治療，對提高治愈率、改善疾病預(yù)后有積極指導(dǎo)意義。本文將監(jiān)測血清、CSF炎性反應(yīng)的水平作為該治療方案的有效性評價的主要指征，其依據(jù)主要是，炎性反應(yīng)水平是GBS病情的主要表現(xiàn)，也是其引起周圍神經(jīng)損害的主要途徑；GBS嚴(yán)重的炎性細胞反應(yīng)在血液及與神經(jīng)根鄰近的CSF中均有所表現(xiàn)［8-10］。本文選取的IL-12被證實在與GBS密切相關(guān)的Th1細胞的活化中有顯著的作用［11］，IL-21與IL-23則分別來源于活化的T細胞或單核巨噬細胞，雖然未有直接的證據(jù)表明其與GBS之間有明確的關(guān)聯(lián)，但二者在細胞免疫和體液免疫的促進中均有重要作用［12］，與其他許多自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展都有明確關(guān)系。由于GBS是神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性反應(yīng)，除了關(guān)注全身性的炎癥反應(yīng)（血清炎癥因子指標(biāo)）以外，CSF的炎癥反應(yīng)狀態(tài)也不可忽視。另外，CSF的常規(guī)細胞計數(shù)、細胞學(xué)檢查等也是重要指標(biāo)，其中，蛋白細胞分離狀態(tài)是除臨床表現(xiàn)、神經(jīng)電生理表現(xiàn)以外的GBS重要診斷標(biāo)準(zhǔn)。

GBS的治療主要分為免疫治療與對癥治療兩個方面：免疫療法最初使用血漿置換的方式，盡管較為有效，但由于其價格昂貴并且有較高的致敏、感染的風(fēng)險，目前已逐漸被丙球蛋白取代［13］；對癥治療包括應(yīng)用抗生素治療感染、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對抗炎癥反應(yīng)以及應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)藥物減少或修復(fù)神經(jīng)損傷等［14］。目前，關(guān)于GBS患者是否使用糖皮質(zhì)激素的問題學(xué)界尚有爭論［15］，就本文的結(jié)果來看，對照組單獨使用甲潑尼龍治療7 d后取得了96.55%的總有效率，患者血清、CSF的IL-12、IL-21、IL-23均在治療后有明顯降低，CSF常規(guī)檢查結(jié)果也有明顯好轉(zhuǎn)。使用高劑量沖擊治療、低劑量維持治療的給藥方式短時間給藥與長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素相比不良反應(yīng)較少，因而，局限于本研究的結(jié)果我們認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素對于減輕炎癥反應(yīng)的效果理想，可作為常規(guī)治療GBS的手段。mNGF是一類可促進中樞及外周神經(jīng)分化生長的活性蛋白，在神經(jīng)發(fā)生損傷時的自我保護及修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用，被廣泛地應(yīng)用于多種周圍神經(jīng)損傷性疾病的治療，但在GBS的治療中報道相對較少。本研究將mNGF與甲潑尼龍聯(lián)合應(yīng)用，有效率為100.00%，治療7 d內(nèi)所有觀察指標(biāo)均有明顯改善，且多數(shù)指標(biāo)的改善情況好于甲潑尼龍單獨用藥，說明了該用藥方案在GBS的治療中能夠起到較好的作用。本研究一定程度上說明了mNGF聯(lián)合甲潑尼龍對于GBS的炎癥反應(yīng)有明顯的治療效果，但由于納入的病例較少，且缺乏近期及遠期的不良反應(yīng)的觀察，因而可能存在一定的偏頗，具體能否作為更好的治療方案廣泛應(yīng)用，還需要更進一步的論證。

［1］ J M Spalding. Guillain-Barré syndrome［J］. Current Treatment Options in Neurology, 2013, 76(3): 56-7.

［2］ Kuwabara S, Yuki N. Axonal Guillain-Barré syndrome: concepts and controversies ［J］. Lancet Neurology, 2013, 12(12): 1180.

［3］ 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)肌肉病學(xué)組. 中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南［J］. 中華神經(jīng)科雜志, 2010, 43(8): 583-586.

［4］ Halls J, Bredkjaer C, Friis M L. Guillain-Barré syndrome: diagnostic criteria, epidemiology, clinical course and prognosis［J］. Acta Neurologica Scandinavica, 2015, 131(1): 118-22.

［5］ 王維治. 神經(jīng)病學(xué)［M］. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2004: 95-113.

［6］ 張家堂, 郎森陽, 匡培根, 等. 靜脈滴注大劑量丙種球蛋白治療Guillain-Barre綜合征和多發(fā)性硬化的療效觀察［J］. 臨床神經(jīng)病學(xué)雜志, 2001, 14(6): 348-350.

［7］ Van d B B, Walgaard C, Drenthen J, et al. Guillain-Barré syndrome: pathogenesis, diagnosis, treatment and prognosis［J］. Nature Reviews Neurology, 2014, 10(8): 469-82.

［8］ 關(guān)鴻志, 陳琳, 崔麗英, 等. 吉蘭-巴雷綜合征的腦脊液細胞學(xué)特點及診斷意義［J］. 協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志, 2015(1): 14-17.

［9］ 李淑敏, 王梓涵, 彭道勇, 等. Guillain-Barré綜合征患者臨床及腦脊液細胞學(xué)特點［J］. 臨床神經(jīng)病學(xué)雜志, 2015, 28(1): 58-60.

［10］ Illes Z, Blaabjerg M. CSF Findings in Guillain-Barré Syndrome: Demyelinating and Axonal Acute Inflammatory Polyneuropathies［M］. Cerebrospinal Fluid in Clinical Neurology. Springer International Publishing, 2015: 293-310.

［11］ 何紅月. 鼠神經(jīng)生長因子改善缺氧缺血性腦病新生兒行為神經(jīng)功能的作用分析［J］. 湖南師范大學(xué)學(xué)報 (醫(yī)學(xué)版), 2016, 13(4): 42-43, 44.

［12］ Piccolo G, Borutti G, Franciotta D, et al. Minimally symptomatic posterior reversible encephalopathy in Guillain-Barré syndrome ［J］. Functional Neurology, 2015, 30(1): 75-77.

［13］ Lee. A Randomized Trial Comparing Intravenous Immune Globulin and Plasma Exchange in Guillain-Barré Syndrome — NEJM［J］. Brain, 2014.

［14］ Lancet. Randomized Trial of Plasma Exchange, Intravenous Immunoglobulin, and Combined Treatments in Guillain–Barré Syndrome［J］. Lancet, 1997, 349(9047): 225-30.

［15］ Hughes RA, Swan AV, van Doorn PA. Corticosteroids for Guillain-Barré syndrome ［J］. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2012, 8(2): 643-651.

The Influence of M ethylprednisolone Combined w ith M ouse Nerve Grow th Factor Therapy on Inflammatory Factors in Treating Guillain-Barré Syndrome

Liang Wen-na, Li Li-fang
(Liaocheng Third People’s Hospital of Shandong Province, Internal Medicine-Neurology, Liaocheng 252000, China)

Objective To investigate the influence of methylprednisolone combined with mouse nerve growth factor (mNGF) in treating of Guillain-Barré syndrome (GBS). M ethods 58 Cases of patients with GBS were divided into two groups, control group were treated with methylprednisolone, while observation group were treated with methylprednisolone combined with mNGF; factors including inflammatory cytokines (IL-12, IL-21, IL-23) in both plasma and CSF, CSF detection results (protein-cell separation, cell count, abnormal CSFcytological detection conditions) and clinical efficacy were evaluated. Results The clinical efficacy in the observation group was better than that in the control group but not obviously. Inflammatory cytokines (IL-12, IL-21, IL-23) in both plasma and CSF decreased obviously after treatment, and the improvement in the observation group were obviously better than those in the control group except for IL-21 in CSF; and protein-cell separation, cell count, abnormal CSFcytological detection conditions improved obviously after treatment. Conclusion In the treatment of GBS, using methylprednisolone combined with mNGF could significantly regulate the inflammatory reactions.

guillain-Barré syndrome; methylprednisolone; mouse nerve growth factor; drugcombination

R745.43

A

1673-016X（2017）04-0064-04

2017-03-12

梁文娜，E-mail：m tookka@163.com