宮內(nèi)生長受限對早產(chǎn)兒腦功能發(fā)育的影響

付 薇劉 穎劉 敬

1.南方醫(yī)科大學(xué)陸軍總醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)院附屬八一兒童醫(yī)院(廣東廣州 510515)；2.北京市朝陽區(qū)婦幼保健院新生兒科（北京 100101）

宮內(nèi)生長受限對早產(chǎn)兒腦功能發(fā)育的影響

付 薇1，2劉 穎2劉 敬1，2

1.南方醫(yī)科大學(xué)陸軍總醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)院附屬八一兒童醫(yī)院(廣東廣州 510515)；2.北京市朝陽區(qū)婦幼保健院新生兒科（北京 100101）

目的探討宮內(nèi)生長受限（IUGR）對早產(chǎn)兒腦功能發(fā)育的影響。方法采用NicoletOne腦功能監(jiān)護儀對2015年1月至2016年2月住院、胎齡32～36周的110例早產(chǎn)兒，其中小于胎齡兒（SGA）50例、適于胎齡兒（AGA）60例，于生后72 小時內(nèi)進行監(jiān)測，每次連續(xù)監(jiān)測4～6 小時，比較兩組早產(chǎn)兒腦電波形的連續(xù)性、睡眠-覺醒周期、爆發(fā)間期、最低和最高電壓等指標(biāo)的差異。結(jié)果SGA組振幅整合腦電圖（aEEG）連續(xù)性腦電圖及睡眠-覺醒周期的出現(xiàn)率及最高、最低電壓值均低于AGA組，爆發(fā)間期則長于AGA組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。在SGA組中，出生體質(zhì)量＜P3組、P3～P5組、P5～P10組之間aEEG的連續(xù)性腦電圖及睡眠-覺醒周期的出現(xiàn)率、爆發(fā)間期、最低和最高電壓差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論SGA早產(chǎn)兒連續(xù)性腦電圖及睡眠-覺醒周期性出現(xiàn)率減少，爆發(fā)間期相對延長，最高及最低電壓降低，提示IUGR一定程度上延遲或抑制了早產(chǎn)兒腦功能的發(fā)育。

胎兒生長受限； 腦功能； 振幅整合腦電圖； 早產(chǎn)兒

據(jù)估計，72%不明原因的胎兒死亡、52%的死產(chǎn)和10%的圍產(chǎn)兒死亡與宮內(nèi)生長受限（intrauterine growth restriction，IUGR）有關(guān)，約30%的IUGR患兒存在宮內(nèi)慢性缺氧，并對遠(yuǎn)期預(yù)后產(chǎn)生明顯的不良影響[1]。作為IUGR的結(jié)果，小于胎齡兒（small for gestational，SGA）在我國部分省市的發(fā)生率高達8.8%，其中女嬰高于男嬰（9.8%對 7.8%），早產(chǎn)兒高于足月兒（16.4% 對7.9%）[2]。且圍生期死亡率，神經(jīng)系統(tǒng)損傷（如顱內(nèi)出血及腦室周圍白質(zhì)損傷），代謝異常（如低血糖），消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等各系統(tǒng)疾病的發(fā)生率均顯著增加[3,4]。近年來，IUGR對胎兒腦發(fā)育的不良影響受到高度關(guān)注，并被認(rèn)為是兒童腦癱的首要獨立高危因素[5]。本項目組前期研究證實，IUGR對足月兒遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育造成一定程度的不良影響[6]。本研究通過應(yīng)用NicoletOne腦功能監(jiān)護儀監(jiān)測生后72 小時內(nèi)早產(chǎn)SGA與同期出生的早產(chǎn)適于胎齡兒（appropriate for gestational age，AGA）振幅整合腦電圖（aEEG）的變化，以了解IUGR對早產(chǎn)兒腦功能發(fā)育的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月至2016年2月在陸軍總醫(yī)院附屬八一兒童醫(yī)院新生兒科住院的早產(chǎn)兒為研究對象。研究對象入選標(biāo)準(zhǔn)：①出生胎齡32～36周；②出生3天內(nèi)進行腦電圖監(jiān)測，且時長達到4～6 小時（在8:00 am到8:00 pm時間內(nèi)監(jiān)測）；③排除家屬拒絕者，aEEG記錄前或過程中使用可能影響腦電活動藥物者，生命體征不穩(wěn)定者，有顱內(nèi)出血、腦軟化、膽紅素腦病、低血糖腦病、胎兒窘迫、窒息缺氧史、顱內(nèi)感染等可能導(dǎo)致腦損害疾病者，凝血功能障礙需要呼吸支持者，有明顯或危及生命的先天性畸形者，雙胎及多胎新生兒。

IUGR是指各種病理性因素導(dǎo)致胎兒在宮內(nèi)生長受到限制，生長速度低于其應(yīng)有的速度，未能達其遺傳的生長潛能，出生后多表現(xiàn)為小于胎齡兒，后者是指出生體質(zhì)量低于同性別、同胎齡兒平均體質(zhì)量第10百分位數(shù)的新生兒。入選研究對象根據(jù)胎齡和出生體質(zhì)量的關(guān)系，分為SGA組和AGA組；SGA組又根據(jù)其出生體質(zhì)量進一步分為＜P3、P3～P5、P5～P103組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 制作aEEG監(jiān)測表格，記錄所有入選早產(chǎn)兒的住院號、姓名、出生體質(zhì)量、出生日期、性別、胎齡、血糖值、膽紅素值、監(jiān)測時間、aEEG異常情況、記錄日期等資料。

1.2.2 aEEG記錄 對早產(chǎn)兒進行剃發(fā)、定位、戴彈力網(wǎng)帽、清潔局部頭皮，并對盤狀電極消毒、清潔，用專用導(dǎo)電膏充滿盤狀電極。校正儀器后，在NicoletOne儀器中輸入早產(chǎn)兒基本信息，參考國際10～20標(biāo)準(zhǔn)電極安放標(biāo)準(zhǔn)，將電極安放在大腦雙側(cè)，2個電極點距離75 mm，參考電極放置距頭頂中央25 mm的額中線上，如前額：Fp1、Fp2，顳區(qū)：T3及T4、REF、CZ與PZ中點。使用NicoletOne腦功能監(jiān)護儀的6個電極采集信號，對生后3天內(nèi)的兩組早產(chǎn)兒進行aEEG監(jiān)測，監(jiān)測時間為4～6 小時。在整個記錄過程中持續(xù)進行電阻監(jiān)測，保證盤狀電極與頭皮之間的電阻＜20 kΩ，帶通濾波范圍為0.5～30 Hz。記錄的圖形是以振幅形式出現(xiàn)的波譜帶（aEEG），同時記錄原始腦電圖（rawEEG）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)范圍）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SGA和AGA早產(chǎn)兒基本資料及aEEG比較

共入選110例早產(chǎn)兒，其中SGA組50例，AGA組60例。SGA和AGA兩組間性別比和出生胎齡的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），出生體質(zhì)量差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患兒的基礎(chǔ)疾病為單純性低血糖、黃疸、肺炎等。SGA組連續(xù)性腦電圖及睡眠-覺醒周期的出現(xiàn)率，最高、最低電壓值均低于AGA組；SGA組的爆發(fā)間期則長于AGA組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。見表1，圖1、2。

圖1 小于胎齡早產(chǎn)兒aEEG表現(xiàn)

2.2 SGA中低出生體質(zhì)量程度對aEEG的影響

在SGA組中，出生體質(zhì)量＜P3患兒28例，P3～P59例，P5～P1013例。出生體質(zhì)量＜P3組、P3～P5組、P5～P10組之間連續(xù)性腦電圖及睡眠-覺醒周期的出現(xiàn)率、爆發(fā)間期、最低和最高電壓差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

圖2 適于胎齡早產(chǎn)兒aEEG表現(xiàn)

3 討論

IUGR不僅可增加圍產(chǎn)期不良事件，還可對發(fā)育中的腦組織結(jié)構(gòu)、代謝、近遠(yuǎn)期的功能造成不同程度的損害，導(dǎo)致患兒遠(yuǎn)期神經(jīng)行為異常、學(xué)齡期學(xué)習(xí)能力降低以及成年后多種神經(jīng)功能障礙[6,7]。IUGR患兒腦損傷始于宮內(nèi)，延續(xù)到生命的全過程。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，SGA患兒不同區(qū)腦細(xì)胞總數(shù)的增長速度明顯慢于AGA患兒，頭圍也相應(yīng)減小，在缺氧的情況下，SGA患兒腦細(xì)胞凋亡增加，腦組織超微結(jié)構(gòu)也會受到一定程度的影響。IUGR可引起大腦神經(jīng)元異常遷移，髓鞘形成延遲，皮質(zhì)、海馬和小腦神經(jīng)元細(xì)胞減少[8-10]。胎兒腦質(zhì)量降低，腦細(xì)胞體積偏小，腦細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，腦細(xì)胞能量代謝障礙，腦細(xì)胞凋亡增加以及有關(guān)神經(jīng)因子、腦細(xì)胞酶、蛋白的表達障礙，從而影響胎兒的腦發(fā)育，且此種影響持續(xù)時間長，不容易恢復(fù)[11-13]。以CFM6000型振幅整合腦電圖儀監(jiān)測生后3天內(nèi)足月兒的腦功能發(fā)現(xiàn)，SGA患兒腦電波連續(xù)性差、缺乏睡眠-覺醒周期、爆發(fā)間期延長、最高電壓和最低電壓均低[14]，表明 IUGR可在一定程度上抑制新生兒腦功能發(fā)育。IUGR不僅影響宮內(nèi)胎兒腦發(fā)育，而且造成生后腦功能成熟障礙，使遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育落后，運動、情感、行為、認(rèn)知及語言功能障礙，注意力不集中，焦慮，心理壓力，精神問題，學(xué)習(xí)、記憶功能及專業(yè)表現(xiàn)差，智商及成年期學(xué)術(shù)成就低等神經(jīng)系統(tǒng)的一系列后遺癥[15-18]。

表1 SGA和AGA早產(chǎn)兒基本資料及aEEG比較

表2 低出生體質(zhì)量程度對早產(chǎn)兒腦功能發(fā)育影響

在臨床上，可以依據(jù)臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查評估新生兒腦損害，但是影像學(xué)檢查并不能反映腦功能狀態(tài)，目前廣泛使用的aEEG對腦功能評估具有高度的敏感性和特異性，能夠評價多種病理因素對腦功能造成的不良影響[19-21]，并能給高危新生兒提供早期診斷及治療。采用aEEG對新生兒重癥監(jiān)護病房危重患兒進行檢測發(fā)現(xiàn)，aEEG背景活動、睡眠-覺醒周期分類以及腦功能監(jiān)測的綜合評分與患兒臨床預(yù)后存在相關(guān)性[22]，提示aEEG可以作為高風(fēng)險患兒腦功能監(jiān)測工具，并可用于評估危重患兒的腦功能損傷嚴(yán)重程度及近期預(yù)后。目前aEEG多應(yīng)用于足月兒的監(jiān)測，很少用于評估早產(chǎn)兒，尤其早產(chǎn)SGA的腦功能狀況。但現(xiàn)有的研究結(jié)果表明，aEEG在早產(chǎn)兒腦功能監(jiān)護中應(yīng)用價值極高。使用aEEG檢測胎齡＜32周早產(chǎn)兒，發(fā)現(xiàn)72小時內(nèi)aEEG異常的早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育預(yù)后較差，并且可能出現(xiàn)腦白質(zhì)損傷[23]；男性早產(chǎn)兒aEEG可能存在較低的Burdjalov評分和較高的爆發(fā)數(shù)量[24]，可能出現(xiàn)腦發(fā)育成熟延遲；使用腦功能監(jiān)護儀監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，胎齡≤33周早產(chǎn)兒aEEG波形連續(xù)性顯著低于胎齡＞33周早產(chǎn)兒，胎齡＞33周早產(chǎn)兒連續(xù)性電壓出現(xiàn)率呈顯著上升趨勢，且睡眠-覺醒周期出現(xiàn)率也明顯增加，胎齡＞36周早產(chǎn)兒均有睡眠-覺醒周期[20]。

早產(chǎn)兒腦發(fā)育過程中aEEG有其自身的變化規(guī)律。本研究結(jié)果表明，在一定程度上，IUGR對早產(chǎn)兒腦功能發(fā)育產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦功能發(fā)育成熟延遲或受損，aEEG的連續(xù)性及睡眠-覺醒周期減少，爆發(fā)間期相對延長，最高電壓及最低電壓降低。因此，為減輕或避免IUGR對早產(chǎn)兒造成遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)損害，應(yīng)盡早采取積極措施，重視對SGA早產(chǎn)兒腦發(fā)育及腦功能的早期監(jiān)測。

本研究對SGA早產(chǎn)兒中不同出生體質(zhì)量百分位數(shù)組的aEEG的變化進行比較，結(jié)果表明不同低出生體質(zhì)量的SGA早產(chǎn)兒aEEG變化無明顯差異，提示低出生體質(zhì)量程度不會對早產(chǎn)SGA腦功能發(fā)育造成明顯損害。

總之，本研究使用NicoletOne腦功能監(jiān)護儀監(jiān)測生后72小時內(nèi)SGA和AGA早產(chǎn)兒的aEEG變化，結(jié)果表明IUGR使早產(chǎn)兒腦電波連續(xù)性及睡眠-覺醒周期出現(xiàn)率明顯減少、爆發(fā)間期相對延長、最高電壓和最低電壓降低。IUGR對早產(chǎn)兒及足月兒腦功能發(fā)育均能造成一定程度不利影響，神經(jīng)系統(tǒng)受損后一般很難恢復(fù)，發(fā)生遠(yuǎn)期后遺癥的可能性大，治療效果及預(yù)后較差，所以應(yīng)盡早采取措施，正確地認(rèn)識和評價早產(chǎn)兒腦發(fā)育成熟度及腦功能狀況，抓住最佳治療時機。但本研究樣本量較少，研究開展時間短，未能對該人群行長期隨訪以明確其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育預(yù)后，有待進一步研究。

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The effect of intrauterine growth restriction on the development of brain function in premature infants

FU Wei1,2,LIU Ying2, LIU Jing1，2(1. Bayi Children's Hospital Af fi liated to The Clinical Medical College of Southern Medical University,Guangzhou 510515, Guangdong, China; 2. Department of Pediatrics, Beijing Chaoyang Maternal and Child-Care Centre,Beijing 100101, China)

ObjectiveTo explore the effect of intrauterine growth restriction (IUGR) on the development of brain function in premature infants.MethodsA total of 110 premature infants of gestation age of 32-36 weeks were monitored by NicoletOne neonatal cerebral function monitor within 72 hours after birth during January 2015 to February 2016. There were 50 small for gestational age infants (SGA) and 60 appropriate for gestational age infants (AGA). They were continuously monitored for 4-6 hours every time, and the indices of aEEG continuity, sleep wake cycle (SWC), inter-burst interval (IBI), minimum and maximum voltage were compared between two groups.ResultsThe frequency of aEEG continuity, the rate of SWC, and the maximum and minimum voltage in SGA group were all lower than those in AGA group, while the IBI was longer than that in AGA group, and there were signifcant differences (P＜0.05). The frequency of aEEG continuity, the rate of SWC, IBI, and the minimum and maximum voltage were similar (allP＞ 0.05) among birth weight ＜P3group,P3～P5group andP5～P10group in SGA children.ConclusionSGA premature infants have a decreased rate of aEEG continuity and SWC, longer IBI, and lower maximum and minimum voltage. It is suggested that IUGR inhibits or delays the brain function development of premature infants to a certain extent .

intrauterine growth restriction; cerebral function; aEEG; premature infant

2016-11-16)

(本文編輯：蔡虹蔚)

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.07.013

國家自然科學(xué)基金資助項目（No.81471087）

劉敬 電子信箱：liujingbj@sina.com