莫沙必利聯(lián)合α-硫辛酸對2型糖尿病胃輕癱患者血清中胃泌素胃動素水平的影響

張慶梅, 吳 炎

(廣東省深圳市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科， 廣東 深圳 518020)

莫沙必利聯(lián)合α-硫辛酸對2型糖尿病胃輕癱患者血清中胃泌素胃動素水平的影響

張慶梅, 吳 炎

(廣東省深圳市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科， 廣東 深圳 518020)

目的：探討莫沙必利聯(lián)合α-硫辛酸對2型糖尿病胃輕癱(DiabeticGastroparesis，DGP)患者血清中胃泌素、胃動素水平的影響。方法：以我院內(nèi)分泌科收治的86例DGP患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表分為對照組與觀察組，兩組患者均予以常規(guī)飲食、運動、降糖治療，在常規(guī)治療基礎上，對照組予以α-硫辛酸治療，觀察組聯(lián)合莫沙必利，兩組均治療2周，治療后比較兩組治療療效，并檢測兩組治療前后胃泌素(gastrin)及胃動素(motilin)水平，記錄胃排空時間，同時觀察氧化應激反應及血糖變化，統(tǒng)計不良反應。結(jié)果：對照組總有效率76.74%，明顯低于觀察組93.02%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后對照組胃泌素(112.4±28.5)ng/L，胃動素(325.7±62.3)ng/L，生長抑素(12.8±3.5)ng/L，觀察組依次為(90.5±24.6)ng/L、(224.5±53.6)ng/、(13.5±3.2)ng/L，兩組胃泌素、胃動素、生長抑素較治療前均顯著下降，且觀察組下降幅度明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組胃排空時間較、血糖較治療前均明顯下降，但觀察組較對照組下降顯著(P<0.05)；兩組MDA、AOPPs及VCAM-1較治療前顯著下降，SOD顯著上升，且組間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；對照組不良反應發(fā)生率6.97%，與觀察組9.30%比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論：莫沙必利聯(lián)合α-硫辛酸對2型糖尿病胃輕癱療效確切，顯著改善臨床癥狀，糾正胃腸激素，促進胃排空，且具有較高安全性，臨床可予以考慮。

莫沙必利； α-硫辛酸； 2型糖尿病； 胃輕癱

糖尿病性胃輕癱是內(nèi)分泌科糖尿病患者并發(fā)癥，其發(fā)病率約1.0%～5%，臨床典型表現(xiàn)是以胃自主神經(jīng)功能紊亂引起胃運動低下，胃排空延遲等癥狀[1]。不僅影響食物消化、吸收，同時干擾機體對治療藥物吸收，不利于糖尿病治療，增加患者低血糖及水電電解質(zhì)平衡紊亂，降低患者生活質(zhì)量[2]。有研究[3]表明胃輕癱可能是機體長期高血糖及氧化應激反應導致自主神經(jīng)及外周植物神經(jīng)功能受損，從而導致胃腸激素分泌障礙引起，還有可能胃動素、胃泌素在消化間期移行性復合運動(MMC)因其他因素引起代償性增高，導致胃排空延遲，不論是哪種發(fā)病機制，胃動素及胃泌素在胃輕癱病理過程中發(fā)揮重要作用[4]。臨床在治療DGP中使用α-硫辛酸，可平衡機體血糖，保護神經(jīng)組織，莫沙必利則是一種選擇性5-羥色胺4(5-HT4)受體激動藥，通過促進乙酰膽堿釋放收縮胃平滑肌，從而改善消化功能，本研究即采用兩種藥物聯(lián)合治療DGP患者，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2014年7月至2016年8月我院內(nèi)分泌科診斷為DGP患者86例為研究對象，采用簡單隨機法分為對照組與觀察組各34例，本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，所有患者均簽署相關知情同意書。兩組患者一般資料見表1。兩組患者一般資料比較，均差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性(P>0.05)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 病例納入及排除標準：所有患者臨床癥狀及檢查均符合中華醫(yī)學會糖尿病學分會2型糖尿病診斷標準[5]；DGP診斷標準參照美國胃腸病學雜志刊發(fā)的《胃輕癱臨床管理指南》[6]，具體表現(xiàn)如下：①具有胃輕癱癥狀；②確診為胃排空延遲；③無幽門部器質(zhì)性病變，且胃鏡檢查顯示無上消化道器質(zhì)性病變；治療前兩周未服用膽堿能拮抗劑、止吐劑等影響胃動力學藥物；(4)DGP病程≥3個月。排除標準：①合并膽囊炎、膽結(jié)石、胰腺炎等疾?。虎谘俏吹玫接行Э刂?，有引起糖尿病酮癥酸中毒或代謝性紊亂疾病者；③過敏體質(zhì)及孕婦、哺乳期患者，及中途退出研究，臨床資料不完整者。

1.3 方法:兩組患者均予以常規(guī)控制飲食、適宜運動及基礎降糖治療，對照組予以α-硫辛酸(重慶藥友制藥有限責任公司；國藥準字：H20066706；規(guī)格：6mL:0.15g)0.6g+250mL氯化鈉靜脈，避光靜脈滴注，1d/次。觀察組在對照組治療基礎上加用莫沙必利(成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司；國藥準字：H20031110；規(guī)格：5mg),3次/d，5mg/次，飯前口服；兩組均治療兩周。

1.4 觀察指標:①胃腸激素：治療前后采集兩組患者空腹外周靜脈血5mL，經(jīng)離心10min后取上層血清，送入檢驗科，采用化學免疫吸附試驗(ELISA)檢測胃泌素、胃動素、生長抑素，所用試劑由上海超研生物科技有限公司提供；②胃排空及血糖檢查：應用核素標記試餐單光子發(fā)射計算機斷層攝影(SPECT)顯像技術檢測胃排空時間?；颊咔疤焱戆它c后禁食，隔日早上八點檢測空腹血糖后10min內(nèi)進食固體試餐：雞蛋2個(120g)，打散后加入99TCm標記的亞錫噴替酸(DTPA)，混合后煎熟，配2片吐司(20g)，患者平臥于ADAC公司SPECT儀高能分辨準直器的探頭下，每10min記錄核素活性變化，共120min，使用ADAC DPS-3300計算機處理程序，按SCOTT方法計數(shù)，得出液相、固相的胃T1/2；③氧化應激因子及炎性因子：采用硫代巴比妥酸反應法檢測超氧化物岐化酶(SOD)、(丙二醛)MOD，酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPPs)、血管細胞粘附因子1(VCAM-1)，并檢測餐后2h及空腹血糖；④不良反應：觀察患者治療期間出現(xiàn)的頭痛、惡心嘔吐等不良反應。

1.5 療效評價顯效：患者嘔吐、早飽、惡心嘔吐等臨床癥狀顯著減輕，液相和固相GET1/2減少≥50%，X線檢查顯示胃蠕動基本恢復正常；有效：患者臨床癥狀有所減輕，液相和固相GET1/2減少≥20%，X線顯示胃蠕動較治療前有所改善；無效：患者臨床癥狀及體征無明顯改善，液相和固相GET1/2減少<20%，胃蠕動無明顯改善，有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較經(jīng)治療，對照組總有效率76.74%(33/43)，明顯低于觀察組93.02%(40/43)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.44，P<0.05)。

表2 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后胃激素比較結(jié)果見表3，治療前，兩組患者胃泌素、胃動素、生長抑素對比，差異無統(tǒng)計學意義；治療后，兩組胃泌素、胃動素、生長抑素較治療前比較均顯著下降，且觀察組下降幅度明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 兩組治療前后胃激素比較

注：組內(nèi)比較，△P<0.05；與對照組比較，*P<0.05

2.3 兩組治療前后胃排空及血糖變化結(jié)果見表4，治療前，兩組胃排空時間及空腹血糖、餐后2h血糖對比，差異無統(tǒng)計學意義；治療后，兩組胃排空時間及空腹血糖、餐后2h血糖較治療前均顯著下降，且觀察組較對照組下降顯著(P<0.05)。

表4 兩組治療前后胃排空及血糖變化±s)

注：組內(nèi)比較，△P<0.05；與對照組比較，*P<0.05

2.4 兩組治療前后氧化應激及血管內(nèi)皮功能比較結(jié)果見表5，治療前，兩組MDA、AOPPs、VCAM-1、SOD對比，差異無統(tǒng)計學意義；治療后，兩組MDA、AOPPs及VCAM-1較治療前均明顯下降，SOD明顯上升，組內(nèi)差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且觀察組變化幅度明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表5 兩組治療前后氧化應激及血管內(nèi)皮功能比較±s)

注：組內(nèi)比較，△P<0.05；與對照組比較，*P<0.05

2.5 兩組不良反應比較對照組2例因低速過快引起頭痛，1例胸悶，經(jīng)暫緩滴注后癥狀有所緩解，不良反應發(fā)生率6.97%(3/43)，觀察組2例口干，2例頭暈、頭痛，經(jīng)對癥治療后癥狀緩解，其不良反應發(fā)生率9.30%(4/43)，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.55，P>0.05)。

3 討 論

近年來隨著糖尿病發(fā)生率逐年上升，且人們生活習性、飲食結(jié)構(gòu)發(fā)改變，越來越多的人患有糖尿病，且隨著病程進展，糖尿病期長者合并自主神經(jīng)障礙引起胃輕癱的風險較普通病人高[7]?；颊叱Ｗ杂X飽腹感，伴有不同程度的惡心嘔吐、腹脹、噯氣等，促使患者飲食不規(guī)律，營養(yǎng)吸收失衡，癥狀嚴重者還可出現(xiàn)營養(yǎng)不良、低血糖，且癥狀反復發(fā)作，不易治愈，嚴重干擾其生活質(zhì)量[8]。目前對DGP發(fā)病機制尚不明確，大多學者[9～11]認為是起病于各種原因?qū)е碌奈⒀懿∽?，微血管病變可破壞毛細血管，引起血管?nèi)皮基底膜增厚，管腔狹窄，導致組織缺血缺氧，隨著疾病的進展，動脈腔面內(nèi)皮表達VCAM-1逐漸降低，促進單核細胞激活分化形成巨噬細胞，逐漸使平滑肌細胞(SMC)從血管中層向內(nèi)膜下移行、增值，促使病損發(fā)展，同時還導致自主神經(jīng)髓鞘樣改變，抑制迷走神經(jīng)—迷走反射減慢對固體、液體的胃排空速度，造成胃潴留，而胃泌素受迷走神經(jīng)抑制性控制，當機體形成胃潴留，在食物中的脂肪、蛋白質(zhì)等物質(zhì)刺激下，促使胃動素分泌，形成惡性循環(huán)，尤其是糖尿病患者，機體長期處于高血糖狀態(tài)在損傷周圍神經(jīng)情況下，還可抑制MMC產(chǎn)生，胃酸分泌逐漸減少，胃動素、胃泌素代償性增加，且高血糖還可引起D細胞分泌功能障礙，加重迷走神經(jīng)損傷[12～13]。但國外學者Camilleri等[14]學者在2008年通過研究顯示，糖尿病患者經(jīng)強化降糖后，其DGP發(fā)生率仍無明顯改善，認為DGP發(fā)生機制可能與胃泌素、胃動素紊亂直接相關，如機體感染幽門螺桿菌(H.pylori)引起患者胃粘膜病變[15]，胃泌素代償性增高，同時抑制生長抑素(SS)，降低胃排空運動，且H.pylori還可直接刺激胃粘膜，并分泌毒素引起機體自身免疫反應，繼而引發(fā)胃粘膜損傷，破壞SS分泌的D細胞結(jié)構(gòu)，加重胃輕癱；同樣還有學者[16]認為是以線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔(MPTP)開放為基礎病變引起糖尿病患者胃平滑肌細胞凋亡，從而影響胃功能，但臨床多傾向于微血管病變之說，故本研究采用糖尿病合并胃輕癱患者為研究對象，分析在臨床治療中，通過血糖控制聯(lián)合增強胃平滑肌運動治療來降低胃動素、胃泌素水平，以期達到疾病治療目的的療效。

α-硫辛酸是一種脂溶性物質(zhì)，在水中溶解性小，但并不影響其水溶性，具有獨特的雙硫鍵抗氧化分子，經(jīng)體內(nèi)吸收后可達到細胞任何結(jié)構(gòu)，尤其是胞內(nèi)線粒體[17]，發(fā)揮強效抗氧化作用，促進機體SOD分泌，從而抑制糖尿病患者機體氧化應激反應，下調(diào)氧化應激產(chǎn)物AOPPs，是臨床治療糖尿病神經(jīng)病變的主要藥物，臨床采用α-硫辛酸治療DGP的作用機制有以下幾點：①糾正血管內(nèi)皮衍生超級化因子及NO(一氧化氮)水平，NO作為一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在小腸靜息期周期性移行復合運動發(fā)生重要作用，其含量減少可對神經(jīng)產(chǎn)生毒害，誘發(fā)DGP產(chǎn)生；②改善神經(jīng)傳導速度；③增加患者神經(jīng)K+、Na+-ATP酶活性，恢復周圍神經(jīng)能量消耗的通路；④通過營養(yǎng)作用糾正患者神經(jīng)肽類等缺陷，促進神經(jīng)纖維再生[18]。莫沙必利是一種選擇性5-羥色胺4(5-HT4)受體激動劑，通過促進乙酰膽堿適當從而刺激胃腸道平滑肌收縮，改善功能性消化不良，但不會影響胃酸分泌，且口服后在胃腸道、肝腎等局部組織含量高，腦組織中幾乎沒有，因此患者較少出現(xiàn)錐體外系綜合征及心血管不良反應。生理劑量的胃泌素是除引起胃酸分泌外，還可刺激胃運動，而高胃泌素則可抑制胃運動[19]；胃動素則是調(diào)節(jié)胃腸運動的主要激素，可選擇性引起消化期間胃收縮，促進胃排空；SS主要分布在機體腦和胃腸道兩個部位，本研究檢測為胃生長抑素，是一種多肽類胃腸激素，可對胃腸管運動及腸管運動進行負反饋調(diào)節(jié)，三種觀察指標均可充分反映為胃腸功能[20]，本研究即采用胃動素、胃泌素及生長抑素觀察聯(lián)合用藥的臨床療效。

本次結(jié)果顯示對照組總有效率76.74%，觀察組93.02%，組間差異有統(tǒng)計學意義，表明聯(lián)合用藥較單獨α-硫辛酸臨床療效較好，此外，研究還顯示患者治療前，其胃泌素、胃動素、生長抑素水平較高，經(jīng)相應治療后，兩組較治療前顯著下降，且觀察下降幅度明顯高于對照組，肯定了α-硫辛酸具有治療糖尿病患者神經(jīng)病變療效，暗示糖尿病與胃腸激素之間具有一定的聯(lián)系，而觀察組胃排空速度及血糖下降水平明顯高于對照組，證實聯(lián)合莫沙必利可有效促進胃腸平滑肌運動，促進胃排空，改善臨床胃輕癱癥狀，提高臨床療效；且觀察組不良反應僅9.30%，與對照組比較無明顯差異，表明聯(lián)合用藥具有一定安全性，未明顯增加副作用。

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廣東省科技計劃項目，(編號：2016A020215027)

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10.3969/j.issn.1006-6233.2017.07.032