低分子肝素治療缺血性煙霧病的臨床分析

劉斌 張凱 霍艷 任洪波 霍燕飛 馬美芳 陳巍巍 馮文芳 范麗敏

·論著·

低分子肝素治療缺血性煙霧病的臨床分析

劉斌 張凱 霍艷 任洪波 霍燕飛 馬美芳 陳巍巍 馮文芳 范麗敏

目的 研究低分子肝素治療缺血性煙霧病的臨床療效及腦血流狀況變化情況。方法 采用隨機(jī)原則，將61例成年缺血性煙霧病患者，分為試驗(yàn)組(n=31)和對照組(n=30)。對照組給予抗血小板聚集、改善微循環(huán)治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用低分子肝素3 000 U皮下注射，每隔12 h 1次，15 d為1個治療周期，評價2組的臨床療效、腦血流狀況變化情況。結(jié)果 2組NIHSS評分較治療前均顯著降低(P<0.05)，試驗(yàn)組評分顯著低于對照組(P<0.05)。試驗(yàn)組腦血流狀況顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。結(jié)論 低分子肝素能明顯的改善腦血流量和臨床癥狀，對于缺血性煙霧病患者是一種安全有效的治療方法。

低分子肝素；煙霧??；腦血流；神經(jīng)功能評分

煙霧病是一種病因尚不明確的慢性腦血管閉塞性疾病，常以大腦Willis環(huán)進(jìn)行性狹窄或閉塞，顱底異常血管網(wǎng)形成為特征[1,2]。由于病因不明，也無根治方法，所以其治療目標(biāo)是主要是緩解患者的臨床癥狀和延緩認(rèn)知功能的下降和預(yù)防卒中的發(fā)生。目前治療以腦血管重建術(shù)為主，然而，關(guān)于煙霧病患者手術(shù)方式的選擇、手術(shù)療效的評價仍存在許多爭議。很多患者因?yàn)楦鞣N不同原因，拒絕手術(shù)，要求使用藥物治療。臨床實(shí)踐中，抗血小板聚集藥物、激素、抗炎藥被用來改善微循環(huán)、阻止微小血栓的形成，從而達(dá)到緩解患者臨床癥狀的目的。低分子肝素，是一種新型的抗凝血酶Ⅲ依賴性抗血栓形成藥，近年來廣泛應(yīng)用臨床抗凝治療。它是一種氨基葡聚糖(肝素)的片段，由腸粘膜獲取，具有抗血小板聚集的作用，而且對釋放內(nèi)源性氨基多糖的也有促進(jìn)作用，因此，在不改變活化部分凝血酶時間前提下，能顯著降低血栓的發(fā)生率[3]；其次，它還能刺激內(nèi)皮細(xì)胞，使其釋放組織因子、凝血途徑抑制物和纖溶酶原活化物，并且其不被血小板Ⅳ因子中和，因此在不影響血小板功能前提下，和血栓溶解具有協(xié)同作用。其機(jī)制在于降低血液粘度，減低凝血因子活性，達(dá)到改善血液的高凝狀態(tài)的目的，因此低分子肝素具有顯著的抗血栓形成以及改變血流動力學(xué)的雙重作用。研究發(fā)現(xiàn)，皮下注射使用此藥物時生物利用度極高，將近百分之百，并且具有持久的抗血栓形成的作用，其機(jī)制是抗因子Ⅹa活性強(qiáng) (半衰期長)，對凝血酶的具有滅活作用[4]。本研究對61例成年缺血性煙霧病患者，通過臨床表現(xiàn)及腦血流動力學(xué)數(shù)據(jù)，來探討低分子肝素治療缺血性煙霧病的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月至2014年12月邯鄲市中心醫(yī)院煙霧病患者61例，所有患者診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合1997年日本福利社和國立衛(wèi)生署煙霧病研究委員會修訂的煙霧病診斷指南以及1995年第4屆全國腦血管病學(xué)會議通過的《各類腦血管病診斷要點(diǎn)》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。其中其中男27例，女34例;年齡18～67歲，平均年齡(42.5±5.3)歲，≤40歲23例>40歲38例。首發(fā)癥狀為一過性意識障礙18例，運(yùn)動功能障礙13例，發(fā)作性頭痛、頭暈20例，語言功能障礙10例。研究前，告知患者及家屬治療的風(fēng)險，取得其同意，簽署同意書，并報批醫(yī)院倫理委員會。將61例成年缺血性煙霧病患者，按隨原則機(jī)分為試驗(yàn)組(n=31)和對照組(n=30)，試驗(yàn)組中男16例，女15例；年齡18～65歲，平均(41.07±2.3)歲。對照組中男14例，女16例;年齡29～67歲，平均(43.9±2.7)歲。2組患者一般性資料通過比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 2組患者均常規(guī)給予腸溶阿司匹林片，100 mg，1次/d，并給予控制血壓、血糖、血脂，改善腦部血液循環(huán)等治療，根據(jù)患者病情需要給予脫水降顱壓等治療。試驗(yàn)組患者在對照組基礎(chǔ)治療上加低分子肝素治療，選用低分子肝素鈣注射液3 000 U，皮下注射，每12小時1次。2組患者1個治療周期均為15 d。在治療周期內(nèi)，具有合并疾病的患者進(jìn)行常規(guī)治療。在治療期間，注意避免使用其他溶栓藥物及抗血小板藥物。

1.3 觀測指標(biāo)及療效評定標(biāo)準(zhǔn) 觀測指標(biāo)：在治療前，治療后7 d、15 d，使用經(jīng)顱多普勒超聲儀(德國DWL公司)，通過2 MHz脈沖多普勒探頭經(jīng)顳窗檢測頸內(nèi)動脈末段峰值流速(Vp)、舒張期流速(Vd)、平均流速(Vm)、阻力指數(shù)(RI)及搏動指數(shù)(PI)。觀察2組患者在治療后的臨床療效，對其進(jìn)行美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損(NIHSS)評分。將總的臨床預(yù)后分為五級：(1)痊愈：NIHSS評分減少91%～100%；(2)顯著進(jìn)步：NIHSS評分減少46%～90%；(3)進(jìn)步：NIHSS評分減少18%～45%；(4)無變化：NIHSS評分減少<18%；(5)惡化：NIHSS評分增加17%以上或患者死亡。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后 NIHSS 比較 2組患者治療前、治療周期中(治療第7天)，NIHSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。1個治療周期后，2組患者NIHSS評分均出現(xiàn)顯著降低，較治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；1個治療周期后NIHSS 評分，試驗(yàn)組患者顯著低于對照組患者，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

組別治療前治療第7天治療第15天t值試驗(yàn)組(n=31)21．12±6．9816．12±7．086．12±6．378．2441?對照組(n=30)21．87±5．3218．01±6．1710．03±4．375．9752t值0．03670．08213．3927#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.2 臨床療效比較 1個治療周期后，試驗(yàn)組痊愈8例，顯著進(jìn)步12例，進(jìn)步6例，總有效率為83.87%(26/31)；對照組痊愈6例，進(jìn)步9例，進(jìn)步3例，總有效率60%，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后臨床療效比較 例

注:與對照組比較，*P<0.05

2.3 2組患者治療前后觀察指標(biāo)比較 治療前發(fā)現(xiàn)，頸內(nèi)動脈終末段狹窄處血流速度升高，并出現(xiàn) PI值增高，頻窗充填現(xiàn)象；頸內(nèi)動脈狹窄的后段血流速度下降，低頻明顯增強(qiáng)，伴有頻譜紊亂，常為渦流或湍流頻譜，對稱分布于基線上下方。TCD可發(fā)現(xiàn)雙側(cè)的大腦中動脈頻譜出現(xiàn)波浪樣改變，血流方向呈現(xiàn)雙向甚至反向，并且同一深度出現(xiàn)不同的血流頻譜。治療周期中(治療第7天)、1個治療周期后(治療第15天)，2組患者TCD檢測頸內(nèi)動脈末段PI、RI值較治療前降低，Vm值較治療前增加；并且試驗(yàn)組PI、RI、Vm等觀測指標(biāo)的改善程度優(yōu)于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

組別PIRIVm(cm/s)試驗(yàn)組(n=31) 治療前0．87±0．210．49±0．0691．46±20．38 治療第15天0．67±0．17?#0．45±0．07?120．89±13．61?#對照組(n=30) 治療前0．85±0．260．48±0．1194．26±15．27 治療第15天0．79±0．320．47±0．27100．48±11．71

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3 討論

煙霧病是一種雙側(cè)頸內(nèi)動脈末端、大腦前、中動脈嚴(yán)重狹窄而臨近的側(cè)支動脈形成代償?shù)穆赃M(jìn)展性、閉塞性腦血管病[5]。常見臨床表現(xiàn)有：短暫性腦缺血發(fā)作、智能減退、腦卒中、腦出血等，根據(jù)臨床表現(xiàn)可以分為：缺血性和出血性煙霧病，但其病理學(xué)改變均為顱內(nèi)血管平滑肌細(xì)胞增生，內(nèi)膜增厚，中層變薄，附壁血栓形成，血管狹窄，腦供血不足，隨著血管壁的壓力增加，有可能形成微小動脈瘤，進(jìn)而破裂引起腦出血。

目前煙霧病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，仍未發(fā)現(xiàn)能阻止或逆轉(zhuǎn)煙霧病顱內(nèi)血管病變的治療措施，也無新的靶向藥物的研制成功[6]。治療方面，直接或間接的血管搭橋手術(shù)能降低腦卒中及出血發(fā)生的風(fēng)險，但是手術(shù)同時也可能因腦灌注增加而導(dǎo)致腦功能的紊亂。關(guān)于煙霧病患者手術(shù)仍存在許多問題，無癥狀患者的手術(shù)時機(jī)未形成共識，手術(shù)方式的選擇、怎樣使患者得到更好的治療均存在爭議[7]。這也導(dǎo)致部分臨床癥狀輕微和老年患者更愿意選擇非手術(shù)治療。非手術(shù)治療主要目的是緩解患者的癥狀和預(yù)防卒中的再發(fā)和延緩認(rèn)知功能的下降。

低分子肝素是由普通肝素分離或降解而形成的多糖鏈構(gòu)成的化合物[8]。抗凝作用明顯，兼具抗凝血以及輔助溶解血栓的作用，并且具有分子量低、化學(xué)結(jié)構(gòu)簡單、生物利用率高、半衰期長、作用持久等特點(diǎn)，機(jī)制為通過抑制血小板聚集降低血液的黏滯度，改善血液高凝狀態(tài)，增強(qiáng)抗聚集作用和預(yù)防血栓形成[9]。

低分子肝素應(yīng)用于缺血性腦血管疾病，它可以深入血管內(nèi)膜釋放纖維蛋白溶解酶激活物，激活可溶性血漿纖維蛋白原，從而降解纖維蛋白，促進(jìn)血栓溶解、改善側(cè)支循環(huán)，防止缺血半暗區(qū)不可逆的細(xì)胞損傷[10]。具有極強(qiáng)的抗凝血因子a活性，但對凝血酶和其他凝血因子活性較??；相對于普通肝素1.0左右的選擇性抗凝血性比值，其比值一般為1.5～4.0，這一特性既能保證抗血栓作用，又可顯著降低使用后的出血風(fēng)險[11]。

研究發(fā)現(xiàn)，煙霧病患者發(fā)生缺血梗死的范圍和程度，會隨著頸內(nèi)動脈狹窄閉塞的加重而擴(kuò)大和增加[12]。甚至有研究表明，缺血性煙霧病患者腦血流動力學(xué)受損的范圍要大于實(shí)際發(fā)生腦梗死的范圍[13]。煙霧病患者腦梗死的發(fā)生是在嚴(yán)重的腦灌注不足、腦側(cè)支循環(huán)不能建立以及腦血流儲備耗竭的基礎(chǔ)上[14]。

本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組治療的總有效率明顯提高，患者的癥狀得到明顯改善，治療后NIHSS評分明顯降低(P<0.05)。提示低分子肝素治療具有抑制血栓形成、血小板聚集作用。其治療機(jī)制可能為改善腦灌注不足，遏制腦血流動力學(xué)儲備耗竭，有效促進(jìn)大腦皮層、皮層下白質(zhì)以及基底節(jié)區(qū)腔隙性梗死血流改善及血管重建[15]，從而能改善微循環(huán)、減少微小血栓形成、維持新生血管血流，能有效地控制缺血性煙霧病的發(fā)生及發(fā)展，短期內(nèi)可明顯改善腦血流量，顯著緩解患者的臨床癥狀，改善神經(jīng)功能，從而提高患者的生活質(zhì)量，且治療期間無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

因此，低分子肝素治療缺血性煙霧病，既能明顯改善腦血流量，恢復(fù)組織再灌注，又可改善神經(jīng)功能，從而提高患者的生活質(zhì)量，值得臨床推廣。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.16.028

056008 河北省邯鄲市中心醫(yī)院神經(jīng)外三科(劉斌、任洪波),心內(nèi)科(張凱、霍燕飛、馬美芳、陳巍巍、馮文芳、范麗敏)；河北省邯鄲市第一醫(yī)院婦產(chǎn)科(霍艷)

任洪波，056008 河北省邯鄲市中心醫(yī)院神經(jīng)外三科；

E-mail:liubin017@163.com

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1002-7386(2017)16-2502-03

2017-01-16)