AECOPD患者鹽酸氨溴索靜脈滴注與霧化的效果差異

馬振勇 劉克祥 張建軍

·論著·

AECOPD患者鹽酸氨溴索靜脈滴注與霧化的效果差異

馬振勇 劉克祥 張建軍

目的 鹽酸氨溴索注射液是臨床上常用的祛痰藥，通過對鹽酸氨溴索給藥途徑的對比，研究對于慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，鹽酸氨溴索霧化吸入與靜脈給藥患者的療效差異。方法 選擇2014年6月至2016年12月住院的慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)的患者122例，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，將其隨機分為3組，分別為鹽酸氨溴索霧化吸入組，鹽酸氨溴索靜脈滴注組，0.9%氯化鈉溶液霧化吸入組，經(jīng)過1周的治療后，評價3組患者的治療有效率，分析3組患者的臨床癥狀，體征，動脈血氣分析等指標，對比3組患者的治療效果。結(jié)果 鹽酸氨溴索霧化吸入組，鹽酸氨溴索靜脈滴注組，其臨床癥狀、體征、動脈血氣分析(PaCO2)、肺功能(FEV1)等指標均得到明顯改善(P<0.05)。結(jié)論 鹽酸氨溴索霧化吸入及靜脈滴注均可明顯改善AECOPD患者的臨床癥狀及體征，且兩種給藥方式之間無明顯差異。

慢性阻塞性肺疾病急性加重期;鹽酸氨溴索;霧化吸入;靜脈滴注

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種常見的以持續(xù)性氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，氣流受限進行性發(fā)展，與氣道和肺臟對有毒顆?；驓怏w的慢性炎性反應(yīng)增強有關(guān)。據(jù)世界衛(wèi)生組織的估計，到2020年COPD將成為世界疾病經(jīng)濟負擔的第5位[1]，全球第三大死亡原因。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是COPD患者急性起病，呼吸系統(tǒng)癥狀急速惡化，需要藥物治療的疾病，并且是引起CODP患者死亡的重要原因，咳嗽咳痰、胸悶氣短加重是AECOPD患者最常見也是最主要的癥狀，對于AECOPD患者的治療主要包括氧療、祛痰、應(yīng)用擴張支氣管劑、糖皮質(zhì)激素、抗生素等。祛痰是治療AECOPD的重要組成部分，眾所周知鹽酸氨溴索是臨床上最常用的祛痰藥物之一，我們常用的給藥途徑是靜脈滴注，祛痰效果明顯，臨床工作中有時會將其通過霧化吸入的方式，或與其他祛痰、擴張支氣管的霧化藥物一同使用，雖然藥物使用說明書中未說明通過霧化吸入的給藥途徑，但國內(nèi)外已有很多專家學者對鹽酸氨溴索霧化的霧化使用方法和療效進行了相關(guān)研究和探討[2,3]，本研究通過給予AECOPD患者鹽酸氨溴索注射液，對比霧化、靜滴兩種不同給藥途徑對AECOPD患者的臨床癥狀、體征、客觀檢查檢驗等指標的改善情況，觀察鹽酸氨溴輔助治療AECOPD患者的治療效果，以期改善AECOPD患者癥狀，提高COPD患者的治療效果及生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年6月至2016年12月，在我院住院的慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者122例，其中男65例，女57例;年齡45～81歲，平均年齡(61±9)歲。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上(吸氧、解痙平喘、抗感染等)，我們將其隨機分為3組，分別為：鹽酸氨溴索霧化吸入組共41例，其中男22例，女19例;年齡46～81歲，平均(61.12±7.16)歲；鹽酸氨溴索靜脈滴注組：0.9%氯化鈉溶液100 ml+鹽酸氨溴索注射液30 mg，3次/d，共39例，其中男21例，女18例;年齡45～79歲，平均(61.02±7.01)歲；0.9%氯化鈉溶液霧化吸入組共42例，男22例，女20例;年齡47～81歲，平均(60.78±7.56)歲。3組均以7 d為1個療程，通過分析患者臨床癥狀，體征，動脈血氣分析(PaCO2)、肺功能(FEV1)等指標，對比3組患者的治療效果，及用藥過程中不良反應(yīng)等情況。3組患者既往病史、吸煙史、年齡、性別比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

1.2 納入與排除標準 診斷標準參照2014年GOLD慢性阻塞性肺疾病指南：根據(jù)患者的臨床癥狀、體征、既往病史及診療史、危險因素接觸史、輔助檢查等，肺功能檢查：吸入支氣管舒張劑后 FEV1/FVC<70%，表明存在持續(xù)的不可逆性氣流受限，除外其他疾病。所有入組患者均告知并簽署知情同意書，霧化0.9%氯化鈉溶液經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核并通過。

1.2.1 納入標準：①患者既往慢性阻塞性肺疾病病史；②短時間內(nèi)患者呼吸系統(tǒng)出現(xiàn)急速惡化，胸悶氣短、喘憋癥狀加劇，超出日常變異范圍；③患者痰量增加，痰液(或)呈膿痰，痰液粘稠；④可聞及肺部干濕性啰音，部分有哮鳴音，呼吸急促，呼吸音低；⑤肺功能顯示FEV1/VC下降；⑥可伴有發(fā)熱或外周血白細胞、嗜酸性粒細胞增高等炎癥加重的表現(xiàn)；⑦胸部X線片等影像學檢查提示肺紋理増粗等支氣管周圍炎性改變。

表1 3組患者的一般情況分析

1.2.2 排除標準：①合并其他肺部疾病(肺結(jié)核、肺癌、間質(zhì)性肺疾病、支氣管擴張、支氣哮喘等);②合并嚴重過敏變態(tài)反應(yīng)者;③合并嚴重免疫系統(tǒng)疾病及腎、肝、心、腦等系統(tǒng)疾病;④不配合治療及不同意簽暑知情同意書者。

1.2.3 退出標準：①患者個人因素，自行中斷治療者;②因藥物不良反應(yīng)，不能耐受霧化吸入患者;③治療過程中因病情加重患者轉(zhuǎn)入ICU病房行機械通氣治療者。

1.3 治療方法 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上(依據(jù)《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2014年修訂版)》給予支氣管擴張劑、祛痰藥、抗感染、糖皮質(zhì)激素類等藥物)，我們將其隨機分為3組，分別為：鹽酸氨溴索(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司國藥準字J20080083)霧化吸入組：通過霧化吸入法，霧化吸入鹽酸氨溴索注射液30 mg，3次/d，每次約10～15 min；鹽酸氨溴索靜脈滴注組：0.9%氯化鈉溶液100 ml+鹽酸氨溴索注射液30 mg，3次/d；0.9%氯化鈉溶液化吸入組4 ml，3次/d，每次約10～15 min，3組均以7 d為1個療程。

1.4 觀察指標 通過對比分析患者臨床癥狀，體征，動脈血氣分析(PaCO2)、肺功能(FEV1)等指標，對比3組患者的治療效果及用藥過程中不良反應(yīng)等情況。

1.5 療效判定標準 (1)有效：患者治療7 d后發(fā)熱，咳嗽咳痰、肺部啰音、胸悶氣短癥狀明顯好轉(zhuǎn)甚至消失。(2)一般有效：患者治療7 d后，上述臨床癥狀、體征有所緩解，各檢查檢驗指標有不同程度的好轉(zhuǎn)。(3)無效：治療7 d后臨床癥狀、體征仍無明顯改善。

2 結(jié)果

2.1 3組患者療效對比情況 見表1。

表1 治療后3組療效比較 例

2.2 3組患者各臨床觀察指標治療前后變化 3組患者治療前后，臨床癥狀、體征、客觀檢查檢驗等指標，鹽酸氨溴索霧化吸入組、鹽酸氨溴索靜脈滴注組的各項指標改善程度，均優(yōu)于0.9%氯化鈉溶液霧化吸入組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但鹽酸氨溴索霧化吸入組與鹽酸氨溴索靜脈滴注組療效差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

組別鹽酸氨溴索霧化吸入組(n=41)鹽酸氨溴索靜脈滴注組(n=39)0．9%氯化鈉溶液霧化吸入組(n=42)F值P值臨床癥狀消失時間(咳嗽咳痰、胸悶氣短，d)1．12±0．881．10±0．850．43±0．866．05<0．01體征(肺部啰音)1．25±0．821．23±0．850．52±0．677．72<0．01血氣分析(PaCO2，kPa)8．15±2．478．55±2．456．01±2．238．79<0．01肺功能(FEV1)0．23±0．070．23±0．310．09±0．0724．56<0．01

3 討論

COPD是一組氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進行性發(fā)展，主要累及患者肺部，進而影響患者呼吸系統(tǒng)循環(huán)系統(tǒng)等。COPD是呼吸系統(tǒng)常見的疾病，也是嚴重威脅人類健康的重要疾病之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織的估計，到2020年COPD將成為世界疾病經(jīng)濟負擔的第5位[1]，全球第三大死亡原因。COPD最常發(fā)生于老年人，隨著疾病的發(fā)展，COPD患者的心肺功能發(fā)生著一系列的病理生理變化，主要表現(xiàn)為慢性支氣管炎及肺氣腫的病理變化。早期患者肺部病變僅限于小氣道，支氣管黏膜上皮細胞變性、壞死，支氣管炎癥細胞浸潤，隨著疾病的發(fā)展，炎癥導致氣管壁不斷的損傷與修復，大量肺泡周圍的毛細血管受膨脹肺泡的擠壓而退化，致使肺毛細血管大量減少，肺氣腫日益加重，阻塞性通氣功能障礙逐漸出現(xiàn)，支氣管纖毛倒伏、變短、部分脫落，支氣管腺體增生肥大，分泌亢進，這時若不能及時排除，腔內(nèi)大量分泌物儲留，使細菌極易在氣道生長,發(fā)生反復感染,導致支氣管炎癥加重。COPD患者在急性加重期因炎癥加劇而導致氣道阻塞，出現(xiàn)胸悶、氣短、喘憋，咳嗽、咳痰，發(fā)熱等癥狀，如果未能及時改善患者的癥狀和體征，病情極易惡化，出現(xiàn)呼吸衰竭、窒息死亡，故COPD急性發(fā)作者改善患者的癥狀及體征顯的極其重要。

鹽酸氨溴索是臨床上應(yīng)用較為廣泛的祛痰、化痰藥物，其化學名為:反式-4-[(2-氨基3.5-二溴卞基)]環(huán)已醇，鹽酸氨溴索能夠促進Ⅱ型肺泡上皮細胞分泌肺泡表面活性物質(zhì)，減低黏液對肺泡及氣管上皮的粘附力，通過對痰液的濕化等作用稀釋痰液，減低痰液的粘稠度，并能促進纖毛柱狀上皮的運動，促進痰液的排出。其特有的抗炎、抗氧化作用，可以抑制炎癥細胞分泌炎性因子，減輕自由基對肺組織的損害。在同時應(yīng)用抗生素時，可增加抗生素在肺組織抗生素濃度，從而增加抑菌能力，增強藥物作用[4,5]。鹽酸氨溴索的藥理特性無疑是治療COPD患者祛痰的良藥，但臨床中是否能夠?qū)⑵渫ㄟ^霧化途徑給藥的安全性一直存在爭議。因為用0.9%氯化鈉溶解鹽酸氨溴索注射液后，其pH值為5.1左右，而在人體生理狀態(tài)下，支氣管肺泡上皮粘液pH值為中性，如果患者本身具有氣道高反應(yīng)性，受到酸性溶液的霧化刺激后可導致支氣管痙攣，甚至損傷支氣管肺泡上皮細胞，導致患者出現(xiàn)各種過敏反應(yīng)，導致患者咳嗽劇烈，呼吸困難，但人體本身具有酸堿緩沖系統(tǒng)，可以對外界的刺激進行稀釋、緩解，不至于人體內(nèi)的生理環(huán)境受到外界很大的干擾，并處于相對穩(wěn)定的狀態(tài)。

對于AECOPD的治療，除了給予擴張支氣管藥物、適時地應(yīng)用激素、針對性的應(yīng)用抗生素治療外，祛痰也是重要的組成部分，能夠祛痰的藥物很多，但鹽酸氨溴索這一經(jīng)典的藥物我們很多臨床都在使用。本研究通過將AECOPD患者隨機分為3組，鹽酸氨溴索霧化吸入組、鹽酸氨溴索靜脈滴注組、0.9%氯化鈉溶液霧化吸入組，對比3組患者的臨床癥狀及治療效果。結(jié)果顯示：鹽酸氨溴索霧化吸入組與鹽酸氨溴索靜脈滴注組，均比0.9%氯化鈉溶液霧化吸入組治療效果好，能夠更加有效的改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，咳嗽咳痰、胸悶氣短等臨床癥狀及體征，改善AECOPD患者的肺功能、血氣分析等客觀檢查指標，提高患者的治療效果。鹽酸氨溴索霧化吸入組與靜脈滴注組2組之間治療效果差異不大，2組患者的臨床癥狀和體征差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對于鹽酸氨溴索的療效和機制，國內(nèi)外都曾做過大量的研究，既往大部分研究的給藥途徑是通過靜脈滴注的方式，本研究基于鹽酸氨溴索注射液的作用機制，考慮到靜脈滴注的安全級別要遠遠高于霧化吸入藥品，所以嘗試“老藥新用”，探索此藥物的新用法，以期提高COPD患者的治療效果，更好解除患者病痛[6-8]。近年來國內(nèi)也開始了對鹽酸氨溴索霧化吸入效果的研究，譚奇爽[9]將46例AECOPD患者隨機分為：氨溴索霧化吸入組和3%氯化鈉霧化吸入組，比較2組患者的排痰效果，分別觀察2組患者第1、2、3天時的痰量、痰液粘度及痰液干重/濕重。結(jié)果顯示氨溴索霧化吸入組患者痰量高于氨溴索霧化吸入組，痰液粘度及痰液干重/濕重低于氨溴索霧化吸入組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。表明對AECOPD患者治療時,霧化吸入氨溴索可有助于改善患者痰液性狀，促進痰液排出。許敏昭等[10]將60例COPD患者平均分為2組，治療組：氨溴索30 mg+0.9%氯化鈉溶液10 ml霧化吸入,對照組：糜蛋白酶4 000 U+0.9%氯化鈉溶液10 ml+慶大霉素8萬U進行霧化吸入，每組患者在給予常規(guī)治療的基礎(chǔ)上比較2組患者祛痰效果及患者的住院天數(shù)，目的探討COPD患者霧化吸入氨溴索祛痰效果。結(jié)果顯示治療組患者較對照組咳嗽咳痰減少、痰量減少、痰黏稠度降低、肺部干濕啰音減少,患者滿意度高，住院時間縮短，2組間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，COPD患者給予氨溴索霧化吸入能顯著提高祛痰效果，減少住院時間使患者更為滿意。常敏等[11]也應(yīng)用同樣的方法研究了60例AECOPD患者，結(jié)果顯示2組間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，鹽酸氨溴索注射液霧化吸入治療AECOPD患者的治療效果肯定，值得推廣。上述研究同時也說明了，鹽酸氨溴索霧化吸入排痰、祛痰的作用，不單單是濕化氣道的結(jié)果。本研究通過將鹽酸氨溴索通過霧化吸入、靜脈滴入、鹽水霧化吸入這三種給藥途徑進行對比，發(fā)現(xiàn)對于AECOPD患者，這三種給藥途徑中，霧化吸入、靜脈滴入鹽酸氨溴均能夠明顯改善患者的臨床癥狀、體征、客觀檢查檢驗等指標，未見明顯不良反應(yīng)，符合國內(nèi)外大部分專家學者的觀點通過文獻的查閱，鹽酸氨溴索注射液霧化吸入安全性高、不良反應(yīng)少、安全性好,可以給予有適應(yīng)癥的COPD急性加重期的患者治療。

本研究中鹽酸氨溴索注射液用來霧化的劑量是結(jié)合，既往臨床診療經(jīng)驗及鹽酸氨溴索注射液說明書中用法用量來定的，具體的計量及用法需要繼續(xù)研究。此外國內(nèi)也有很多研究進行了靜脈滴注鹽酸氨溴索與霧化吸入鹽酸氨溴索療效的對比，如雷光萍等[12]選取了AECOPD患者67例，隨機分為A、B組，A 組患者在綜合治療的基礎(chǔ)上給予鹽酸氨溴索靜脈滴注，B 組患者在綜合治療基礎(chǔ)上給予鹽酸氨溴索加入0.9%氯化鈉注射溶液霧化吸入，例探討鹽酸氨溴索不同給藥途徑對AECOPD療效的影響。結(jié)果顯示 B 組患者的咳嗽咳痰癥狀改善時間、肺部啰音消失時間及使用抗菌藥物時間短于 A 組患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組患者臨床療效差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論AECOPD患者給予鹽酸氨溴索霧化吸入治療較靜脈滴注起效快，患者癥狀改善明顯。雖然此研究結(jié)果與本研究結(jié)果有所差異，但都肯定了霧化吸入鹽酸氨溴索的效果，需要進一步加大樣本量的研究。既往研究中對照組往往無霧化吸入0.9%氯化鈉溶液這一對照組，因為霧化吸入同樣有濕化氣道，利于排痰的功效，故添加此對照組是非常有必要的。眾所周知鹽酸氨溴索注射液是臨床上必不可少的排痰、祛痰藥物，且早在多年前已有大量的數(shù)據(jù)及樣本明確了鹽酸氨溴索的治療效果[7,8]，雖然本研究并沒有設(shè)立無鹽酸氨溴索注射液治療組這一空白對照，但是加入空白對照組將會更有力的說明本研究結(jié)果的可靠性。

鹽酸氨溴索注射液固然有著獨特的祛痰療效，但其嚴重的不良反應(yīng)也應(yīng)該引起我們的注意，尤其對于兒童的應(yīng)用，我們要慎之又慎，2011年1月1日至2011年12月31日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫共收到有關(guān)鹽酸氨溴索注射劑藥品不良反應(yīng)/事件病例報告2 973例，其中嚴重病例報告169例，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)依次為：過敏樣反應(yīng)、呼吸困難、過敏性休克。分析顯示，鹽酸氨溴索注射劑在臨床上存在不合理使用現(xiàn)象，其中在兒童病例中尤為突出。在169例嚴重病例中，有79例為兒童用藥病例，且用藥劑量超出劑量范圍為51例，占全部嚴重病例的64.56%。在本研究過程中全部患者為中老年患者，極個別患者出現(xiàn)對鹽酸氨溴索霧化吸入的不耐受，已將其排除在外，經(jīng)分析也許是其對霧化吸入這一治療方式不耐受，或是對鹽酸氨溴索這一藥物通過霧化吸入不能耐受，因不耐受者樣本量太少，故無法進行系統(tǒng)的分析。雖然國內(nèi)有很多文獻顯示鹽酸氨溴索通過霧化可提高兒童呼吸系統(tǒng)疾病的療效[13-17]，但畢竟老年患者相對于兒童的呼吸系統(tǒng)，對外界的刺激耐受力較強敏感性較差，兒童氨溴索嚴重不良反應(yīng)多，兒童應(yīng)避免超說明書用藥，故應(yīng)繼續(xù)對鹽酸氨溴索霧化吸入這一方式的安全性，進行進一步的研究，鹽酸氨溴索霧化吸入的使用仍需要進行多中心、大樣本的研究，來獲得更準確的詢證醫(yī)學的證據(jù)。

1 Lopez AD,Murray CC.The global burden of disease,1990-2020.Nat Med,1998,4:1241-1243.

2 陳新謙等主編.新編藥物學.第17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011.126-128.

3 Stafford RS.Regulating off-label drug use--rethinking the role of the FDA.New England Journal of Medicine,2008,358:1427.

4 Kupczyk M,Kuna P.Mucolytics in acute and chronic respiratory tract disorders.I.Pathophysiology and mechanisms of action.Pol Merkuriusz Lek,2002,12:245-247.

5 Kupczyk M,Kuna P.Mucolytics in acute and chronic respiratory tract disorders.II.Uses for treatment and antioxidant properties.Pol Merkuriusz Lek,2002,12:248-252.

6 趙磊,文愛東,吳昌歸,等.注射用鹽酸氨溴索祛痰作用的療效和安全性評價.醫(yī)學爭鳴，2004,25:189-192.

7 方曉惠，鈕善福.沐舒坦針劑治療呼吸系統(tǒng)疾病療效觀察.復旦學報(醫(yī)學版)，2000,27:152-153.

8 殷凱生,張勁松,孫麗華，等.國產(chǎn)氨溴索片祛痰的療效及安全性.中國新藥與臨床雜志，2000,19:99-102.

9 譚奇爽.霧化吸入氨溴索排痰效果的臨床觀察.首都食品與醫(yī)藥,2016,2:39-40.

10 許敏昭，胡潔容，李培珍.氨溴索霧化吸入對慢性阻塞性肺疾病患者的祛痰效果.解放軍護理雜志，2009,26:8-9.

11 常敏,杜會芹,胡榮改.鹽酸氨溴索霧化吸入治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期療效觀察.河北醫(yī)藥,2010,32:1742-1743.

12 雷光萍，陳汝婷.鹽酸氨溴索不同給藥途徑對慢性阻塞性肺疾病急性加重期療效的影響.臨床合理用藥雜志,2016,9:40-41.

13 李劍.氨溴索霧化吸入和針劑給藥治療小兒肺炎的80例臨床療效探討.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2015,9:133-134.

14 楊美春.不同途徑給予氨溴索針劑輔助治療小兒肺炎效果探討.中國社區(qū)醫(yī)師,2015,31:17-18.

15 周萍.探討霧化吸入鹽酸氨溴索治療小兒支氣管炎的臨床療效.吉林醫(yī)學,2014,35:3041-3042.

16 錢嘉莉.小兒肺炎患兒行霧化吸入鹽酸氨溴索輔助治療的可行性探討.醫(yī)學理論與實踐,2015,28:332-333.

17 劉霞.鹽酸氨溴索霧化吸入治療小兒支氣管肺炎160例療效觀察.中國社區(qū)醫(yī)師,2015,31:116-117.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.16.012

050800 河北省正定縣，白求恩國際和平醫(yī)院256臨床部

R 563

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1002-7386(2017)16-2451-04

2017-03-02)